ОРУНГАЛ капсулы 100 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ОРУНГАЛ®

(ORUNGAL®)

Состав:

действующее вещество: itraconazole;

1 капсула содержит итраконазола 100 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза и макрогол 20 000;

оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), эритрозин (Е 127), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердижелатиновые капсулы, состоящие из прозрачного корпуса и непрозрачной синей крышечки. Содержимое капсул-гранулы кремового или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическаягруппа. Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Итраконазол. Код АТХЈ02АС02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Итраконазол-производная триазола, имеющая широкий спектр действия. Исследования vitro показали, что Итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Применительно к итраконазолу предельные значения были установлены лишь дляCandidaspp. В случае поверхностных микотических инфекций (CLSIM27-A2, предельные значения не были установлены по методологии). Предельные значения clsi: чувствительные ≤0, 125; чувствительные дозо-зависимые
0, 25-0, 5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения не были установлены для мицелиальных грибов.

Исследованиеinvitroпоказали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. Это, в частности: дерматофиты(Trichophyton spp. , Microsporumspp. , Epidermophyton floccosum); дрожжи(Candida spp. , включаяC. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis иC. krusei, Cryptococcus neoformans, Malasseziaspp. , Trichosporonspp. , Geotrichumspp. ), Aspergillusspp. ; Histoplasmaspp. , включаяH. capsulatum; Paracoccidioidesbrasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaeaspp. ; Cladosporium spp. ; Blastomycesdermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffeiи другие разновидности дрожжей и грибков.

Candidakrusei, CandidaglabrataиCandidatropicalisв целом являются наименее чувствительными видамиCandida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолуinvitro.

Главными типами грибков, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopusspp. , Rhizomucorspp. , Mucorspp. иAbsidiaspp. ), Fusariumspp. , ScedosporiumproliferansиScopulariopsisspp.

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают чрезмерную экспрессию, кодирующую
14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилази к итраконазола и/или избыточной экспрессии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола с его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидностиCandida однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к других азолов. Сообщалось о резистентных к итраконазолу штаммахAspergillusfumigatus.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями Смах 0, 5 мкг/мл, 1, 1 мкг/мл и 2, 0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34-42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не обнаруживается в плазме крови, в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при высших дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизмененного лекарственного средства после применения капсул перорально достигается в течение 2-5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при применении внутрь наблюдается при помощи препарата сразу после употребления высококалорийной пищи.

Абсорбция итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудка, пациентов, которые применяют препараты – супрессоры выделение желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Орунгал® применяют с напитками с повышенной кислотностью (например недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг лекарственного средства Орунгал®натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставимой с такой послезастосуваннякапсул Орунгал®отдельно.

Концентрация итраконазола после применения в лекарственной формикапсул ниже, чем после применения раствора орального в той же дозе (см. раздел «особенности применения»).

Распределение.

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99, 8 %), альбумин является основным связующим компонентом (99, 6% для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0, 2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Кажущийся объем распределения итраконазола довольно значительный (> 700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 раза выше концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератинових тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрация в спинно-мозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиямinvitro, CYP3A4– главный фермент, вовлеченный в процесс метаболизма итраконазола. Главным метаболитом является гидроксиитраконазол, который имеет сравнимое с итраконазолом противогрибковое действиеinvitro. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Вывод.

Примерно 35 % итраконазола экскретируется в виденеактивных метаболитов с мочой и около 54 % – с калом в течение 1 недели после применения дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % дозы. Выводнеизмененного вещества с калом варьируется от 3 до 18%.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Было выявлено статистически важное уменьшение среднего значенняСмах (47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола, по сути, были сопоставимы в обеих группах.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с циррозом.

Почечная недостаточность.

Данные по применению перорального итраконазола пациентами с нарушениями функций почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола
(4 капсулы по 50 мг) было проведено с участием 3 групп пациентов с нарушениями функций почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл / мин × 1, 73 м2концентрация на основании была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Плазменные концентрации во временных профилях показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.

После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50–79 мл/мин), умеренными (CrCl 20–49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl 20 мл/мин) нарушениями функции почек были подобны таковым у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функций почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основіAUCбули снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не имеет влияния на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети.

Данные по применению перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального раствора и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора орального варьировали от 1, 5 до 12, 5 мг/кг/сут, режим дозирования – 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2, 5 мг/кг в виде инфузии или 2, 5 мг/кг в виде инфузии 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости акитраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако была замечена слабая связь между возрастом пациента, объемом распределения, Смахта конечным выведением итраконазола. Мнимый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

- Вульвовагинальный кандидоз;

- отрубевидный лишай;

- дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophytonspp. , Microsporumspp. , Epidermophytonfloccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;

- орофарингеальный кандидоз;

- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;

- гистоплазмоз;

- системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):

- аспергиллез и кандидоз;

- криптококкоз (в т. ч. криптококковый менингит): лечение иммуноослабевающих пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;

- поддерживающая терапия у пациентов со Спидом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Орунгал®также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

Противопоказания.

Капсулы Орунгал®противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение Орунгала®и субстратовсур3а4. Одновременное применение может вызвать повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций и состояний, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, увеличенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала и вентрикулярных тахиаритмий, в частности к трепетанию-мерцанию желудочков, аритмии с потенциальным летальным исходом. Данные лекарственные средства перечислены в разделе " Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Противопоказано применение капсул Орунгал®пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует применять капсулы Орунгал®во время беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни беременной (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами Орунгал®, а также до конца менструального цикла после окончания лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол в свою очередь также может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и
P-гликопротеина. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции доз.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови

Лекарственные средства, которые снижают кислотность желудка (препараты, которые нейтрализуют кислоту, такие как алюминия гидроксид, или супрессоры выделение кислоты, такие как антагоністиН2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует быть осторожными при одновременном применении нижеуказанных лекарственных средств и капсул итраконазола:

- при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы Орунгал®следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недиетическая кола;

- лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например алюминия гидроксид), следует применять минимум за 1 час до или через 2 часа после применения капсул Орунгал®;

- следует контролировать уровень противогрибковой активности и в случае необходимости увеличивать дозу итраконазола.

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента СУРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, следствием чего является значительное уменьшение эффективности лечения. Данные лекарственные средства включают:

- антибактериальные: изониазид, рифабутин (Также см. подразделение "лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает Итраконазол"), рифампицин;

- противосудорожные: карбамазепин (также в подразделении "лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает Итраконазол"), фенобарбитал, фенитоин;

- противовирусные: эфавиренц, невирапин.

Одновременное применение мощных индукторов фермента СУРЗА4 с итраконазолом не рекомендовано. Не следует начинать применение вышеуказанных лекарств за 2 недели до, в течение и в течение 2 недель после лечения итраконазолом за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и увеличить в случае необходимости дозу итраконазола.

Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови

Мощные ингибиторы ферментуСУР3А4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:

- антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;

- противовирусные: дарунавир, потенцированный ритонавиром, фосампренавир, потенцированный ритонавиром, Индинавир, ритонавир (также в подразделении"Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает Итраконазол»).

Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно развития симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает Итраконазол

Итраконазол и его основной метаболит гідроксіітраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP3A4, и транспортировки ліківР-гликопротеином, что может привести к увеличению концентрации этих препаратов и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновения побочных реакций. Противопоказано одновременное назначение итраконазола и лекарств, метаболізуютьсяСУР3А4 и удлиняют интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания-мерцания желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не выявляется в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Пациентам с циррозом печени или пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы фермента CYP3A4, отменять препарата следует постепенно. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет Итраконазол.

Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы в следующие категории:

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или раньше чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.

Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств одновременно в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.

Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендуется в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Таблица 1

Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом и рекомендации по применению