ОКСАЛИПЛАТИНО АККОРД ХЕЛСКЕА 50 порошок 50 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 50 мг

Порошок, 50 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Rp

МЕДАКСА 50 мг

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ(DE)

Порошок

Rp

ОКСАЛИПЛАТИН «ЭБЕВЕ» 50 мг

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Порошок

Rp

ОКСАЛИПЛАТИН АКТАВИС 50 мг

Актавис груп(IS)

Порошок

Rp

ОКСАЛИПЛАТИНО АККОРД ХЕЛСКЕА 100 100 мг

Аккорд Хелскеа(GB)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ОКСАЛИПЛАТИН

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14924/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 17.02.2021
  • Состав: 1 флакон содержит 50 мг оксалиплатина; 1 мл восстановленного раствора содержит оксалиплатина 5 мг/
  • Торговое наименование: ОКСАЛІПЛАТИНО АККОРД ХЕЛСКЕА 50
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Соединения платины.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ОКСАЛІПЛАТИНО АККОРД ХЕЛСКЕА 50

(OXALIPLATINO ACCORD HEALTHCARE 50)

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 флакон содержит 50 мг оксалиплатина; 1 мл восстановленного раствора содержит оксалиплатина

5мг;

вспомогательные вещества: лактозимоногідрат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01А X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. ”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа50”– противоопухолевый препарат, относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с
1, 2-диаминоциклогексан (DACH) и оксалат.

”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа50” – единственный энантиомер (цис-[(1R, 2R)-1, 2-циклогександіамін-N, N' оксалато(2-)-O, O'] платины.

”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа50”проявляет широкий спектр как цитотоксичностиin vitro, так и противоопухолевой активностиin vivoна различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. ”ОксаліплатиноАккорд Хелскеа50” также демонстрирует активностьin vitro иin vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действиеin vitro иin vivo.

Исследования механизма действия (хотя он еще недостаточно изучен) свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри - и межниточных перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что вызывает цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Эффективность оксалиплатина (85 мг / м2кожни 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (ФК) для пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в трех клинических исследованиях:

- в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы в две группы: те, что получали только 5-фторурацил/фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), и те, которым применяли комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

- в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, которые ранее получали противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированы в три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275), комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

- в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, которые ранее получали противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК

и были невосприимчивы к нему

, в котором они получали лечение комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования: EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором принимали участие пациенты, которые проходили предварительное лечение, – продемонстрировали значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания и время до прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимой разницы.

Среди больных, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, которая получала оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, которая получала лечение только 5-ФУ/ФК (27, 7% по сравнению с 14, 6 % р=0, 0033).

У пациентов, которые не получали предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами пациентов, которые исследовались, в отношении одного измерения качества жизни.

Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших Оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов со II стадией заболевания и 1347 пациентов с III стадией заболевания для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675)) или комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313: выживаемость без рецидива заболевания на третьем году( анализ всех вовлеченных пациентов-ITT - (Intention-to-Treat)) * в зависимости от стадии заболевания

Стадия заболевания

пациентов

Терапевтическая

группа

Стадия II

(Duke’s B2)

Стадия III

(Duke’s C)

LV5FU2

FOLFOX 4

LV5FU2

FOLFOX4

Процентное соотношение выживаемости без рецидива заболевания на третьем году терапии (95 %CI)

84, 3

(80, 9–87, 7)

87, 4

(84, 3–90, 5)

65, 8

(62, 2–69, 5)

72, 8

(69, 4–76, 2)

Соотношение риска (95% CI)

0, 79

(0, 57–1, 09)

0, 75

(0, 62–0, 90)

Стратифицированный лог-ранговый тест

(log rank тест)

P = 0, 151

P = 0, 002

* Среднее последующее наблюдение до 44, 2 месяца (все пациенты наблюдались в течение по крайней мере 3 лет после завершения терапии).

Общее выживание (ITT-анализ). На время проведения анализа 3-летнего выживания без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC,
85, 1% пациентов остались в живых в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83, 8% пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0, 90).

Цифровые значения были равны 92, 2% по сравнению с 92, 4% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke'S B2) (соотношение риска = 1, 01) и 80, 4% по сравнению с 78, 1% в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (Duke'S C) (соотношение рисков = 0, 87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафільтрованої платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2кожні 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2кожні 2 недели в течение 1-3 курсов приведена ниже.

Краткая характеристика оценок фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг / м2кожни 2 недели или в дозе 130 мг/м2кожни 3 недели

Доза

Cmax

мкг / мл

AUC0-48

мкг / мл

AUC

мкг / мл

t1/2α

ч

t1/2β

ч

t1/2Y

ч

Vss
л

Кліренсл/г

85 мг/м2 (среднее стандартное отклонение)

0, 814

0, 193

4, 19

0, 647

4, 68

1, 40

0, 43

0, 35

16, 8

5, 74

391

406

440

199

17, 4

6, 35

130 мг/м2 (среднее стандартное отклонение)

1, 21

0, 10

8, 20

2, 40

11, 9

4, 60

0, 28

0, 06

16, 3

2, 90

273

19, 0

582

261

10, 1

3, 07

Средние значения AUC0-48, и Смахбули определены после 3-го курса (85 мг/м2) или 5-го курса (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss, клиренса и клиренса R-48 были определены после 1-го курса.

Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и клиренса определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β, и t1/2Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1-3-й курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумину сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2кожни 3 недели; состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформацияin vitro является результатом неэнзиматической деградации; не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксалиплатин подлежит значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке оказывались отдельные цитотоксические метаболиты, в т. ч. монохлоро-, дихлоро - и діаквопохідніDACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения.

К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 %–в фекалиях.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м2пацієнтам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легкой (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, N= 13 ) и средним (CLcr = от 30 до 49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2пацієнтам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr < 30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 циклы, соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафільтраті плазмы (УФП), AUC/доза и снижения общего и почечного клиренса (CL) и Vssу мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1, 36 (1, 08; 1, 71), 2, 34 (1, 82; 3, 01) и 4, 81 (3, 49; 6, 64) у пациентов с легким, средним и тяжелым степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял 0, 74 (0, 59; 0, 92), 0, 43 (0, 33; 0, 55) и 0, 21 (0, 15; 0, 29), а для Vss0, 52 (0, 41; 0, 65), 0, 73 (0, 59; 0, 91) и 0, 27 (0, 20; 0, 36) для пациентов с легким, средним и тяжелым степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем на 79 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на
30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания. В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой ”Оксалиплатино Аккорд Хелскеа50”рекомендуется для:

* адъювантной терапии колоректального рака III стадии (Стадия C по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;

• лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания. Препарат не рекомендуется применять пациентам:

- с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к вспомогательному веществу в анамнезе;

- в период кормления грудью;

- при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2109/л и/или количество тромбоцитов < 100109/л) до начала первого курса лечения;

- при периферической сенсорной нейропатии с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

- при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследованийin vitroне наблюдалось существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

Особенности применения.

Оксалиплатин следует вводить только в отделениях, специализирующихся на применении цитотоксических лекарственных средств, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Из-за ограниченности информации относительно безопасности и переносимости препарата больным с умеренной почечной недостаточностью препарат следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

В этом случае необходимо регулярно контролировать функцию почек и в случае необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от токсичности.

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе. В случае возникновения реакции на Оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию препарата нужно немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение оксалиплатина таким больным противопоказано.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно в случае применения в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. «побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов.

Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), необходима коррекция дозы оксалиплатина в соответствии с длительностью и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

* если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, что может мешать функциональной активности, возможны в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших Оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратным неврологическим заболеванием, что быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. «Побочные реакции»).

Сильный понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов < 1, 5109/л или количество тромбоцитов < 50109/л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом.

Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозита / стоматита до степени тяжести, которая меньше или равна 1, и/или до количества нейтрофилов > 1, 5109 / л. Если Оксалиплатин комбинируют с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диареи 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов < 1109/л) или тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50109/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия).

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита путем проведения дополнительных обследований легких (см. «Побочные реакции»).

В случае нарушения функции печени, установленного по данным анализов, или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Во время доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимую бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата, применяя надежное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Восстановленный раствор в оригинальном флаконе.

По микробиологическим и химическим причинам восстановленный раствор следует сразу разводить 5% раствором глюкозы (50 мг/мл).

Раствор для инфузии.

После разведения 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) физико-химическая стабильность раствора сохраняется 24 часа при температуре от 2 до8 °C.

Однако с целью соблюдения микробиологической чистоты приготовленный инфузионный раствор следует применить немедленно.

Если препарат не использован сразу, за продолжительность и условия хранения несет ответственность исключительно пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если только раствор не готовился в контролируемых аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. На сегодня нет данных относительно безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность относительно репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной можно рассматривать только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам – в течение 4 месяцев, мужчинам – в течение 6 месяцев.

Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность.

Кормление грудью.

Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг / м2внутришневенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 курсов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина, которую вводят повторно каждые две недели при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м2внутрішньовенно.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациентом (см. «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопіримідини, например, перед введением 5-фторурацила.

”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа50”вводят в виде 2-6 часовой внутривенной инфузии. Препарат разводят в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации от 0, 2 мг/мл до 0, 7 мг/мл; 0, 7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяется в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м2.

”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа50”преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для схемы ввода, который повторяется каждые две недели, рекомендуется применение в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Пациенты группы риска.

Больные с нарушенной функцией почек. Применение оксалиплатина для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось (см. «Противопоказания»).

Лечение пациентов с умеренной почечной недостаточностью можно начинать с рекомендуемой дозы 85 мг/м2. Нет необходимости корректировать дозу больным с незначительным нарушением функции почек.

Больные с нарушенной функцией печени. В фазе I исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и имеющимися отклонениями функции печени.

В ходе клинических исследований не проводили специальную коррекцию доз для больных с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличение токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Способ применения. ”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа50”применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа50”разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы
(50мг/мл) для получения концентрации не менее 0, 2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатина всегда нужно вводить раньше, чем инфузию 5-фторурацила.

При экстравазации введение препарата нужно немедленно прекратить.

Перед применением следует растворить порошок оксалиплатина, а затем развести. Для растворения и разведения порошка для приготовления раствора для инфузии следует использовать только 5% раствор глюкозы (50 мг/мл).

Несовместимость.

Никогда не смешивайте разведенный препарат в одном флаконе или системе для инфузий с другими лекарственными средствами, не указанными в инструкции для медицинского применения препарата.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолиновую кислоту и трометамол как вспомогательное вещество).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Инструкции по применению и утилизации. Во время приготовления растворов оксалиплатина необходимо принимать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех рекомендаций для гарантии защиты работника и его окружения.

Готовить растворы для инъекций цитотоксических веществ должен опытный специалист, осведомленный с правилами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды, и прежде всего персонала, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного места для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого месте запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима в случае контакта с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с учетом этих предостережений и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация» ниже).

В случае попадания порошка оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу, слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть водой пораженный участок.

Особые предостережения относительно введения.

• Никогда не применяйте препарат в неразведенном виде.

* Оксалиплатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции (внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы
(50 мг/мл) назначается одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл) в течение 2-6 часов). Элоксатин и фолиновую кислоту не следует сочетать в одном и том же флаконе для инфузий. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Фолиновую кислоту необходимо разводить изотоническими растворами для инфузий, такими как 5 % раствор глюкозы, но никогда не разводить физиологическим или щелочными растворами.

После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть.

* Оксалиплатин всегда нужно применять перед фторопиримидинами (например 5-фторурацилом). После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть.

* Использовать только рекомендуемые растворители(см. ниже).

Нельзя вводить восстановленный раствор с признаками выпадения осадка-его следует уничтожить в соответствии с регуляторными требованиями по уничтожению токсичных отходов.

Растворение препарата.

Для растворения препарата применяют только воду для инъекций или 5% раствор глюкозы
(50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавляют во флакон для получения раствора оксалиплатинуз концентрацией 5 мг / мл.

С микробиологической и химической точки зрения, приготовленный раствор порошка в оригинальном флаконе необходимо сразу развести 5 % раствором глюкозы (50 мг/мл).

Перед применением проводят визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор, без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед внутривенной инфузией.

Набирают необходимое количество раствора порошка из флакона и разводят 250-500 мл 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы до получения концентрации оксалиплатина от 0, 2 мг/мл до
0, 7 мг / мл. Диапазон концентрации, для которого подтверждена физико-химическая стабильность оксалиплатина, составляет от 0, 2 мг/мл до 2, 0 мл/мг. Вводят путем внутривенной инфузии.

Подтверждена физико-химическая стабильность после разведения 5% раствором глюкозы
(50 мг / мл) в течение 24 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо использовать сразу.

Если препарат не использован сразу, за продолжительность и условия хранения отвечает исключительно пользователь. Если разведенияпроведеноиз соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях, срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8°С.

Перед применением проводят визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор, без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия, для восстановления и разведения.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузии проверяли с помощью стандартных систем для введения из ПВХ.

Инфузия.

Применениеоксалиплатина не требует гипергидратации.

”ОксаліплатиноАккорд Хелскеа50”, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации более 0, 2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать 5-фторурацилу.

Утилизация.

Залишкипрепарату и все предметы, которые использовались для растворения, разведения тавведенняоксаліплатину, необходимо уничтожить согласно стандартной процедуры утилизации цитотоксических отходов.

Дети. Препарат предназначен для применения только взрослым.

Передозировка.

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом / фолиновой кислотой
(5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая периферическая сенсорная нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ / ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в таблице, наблюдались в ходе клинических исследований лечения метастазов и адъювантной терапии (к исследованиям было привлечено 416 и 1108 пациентов соответственно в группе, что получала оксалиплатин + 5-ФУ/ФК), а также в постмаркетинговый период.

Частоту побочных эффектов, указанных в таблице, определяли по таким критериям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (> 1/10000), неизвестно (невозможно определить по доступным данным).

Классы систем органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Лабораторные исследования

Повышение уровня энзимов печени;

повышение уровня щелочной фосфатазы;

повышение уровня билирубина;

повышение уровня ЛДГ;

увеличение массы тела

(при адъювантной терапии)

Повышение уровня креатинина;

потеря массы тела (при метастазах)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы*

Анемия;

нейтропения;

тромбоцито-пенія;

лейкопения;

лимфопения

Фебрильная нейтропения

Иммуно-аллергическая тромбоцитопения;

гемолитическая анемия

Расстройства со стороны нервной системы*

Периферическая сенсорная нейропатия;

сенсорные расстройства;

нарушение вкуса;

головная боль

Головокружение;

неврит двигательного нерва;

менингизм

Дизартрия; синдром обратной задней лейкоэнцефало-патии (PRES) (см. раздел " особенности применения». )

Расстройства со стороны органов зрения

Конъюнктивит;

расстройства зрения

Временное снижение остроты зрения;

расстройства поля зрения;

оптический неврит;

временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии)

Расстройства со стороны других сенсорных органов

Ототоксич-ность

Глухота

Расстройства со стороны дыхательной системы, грудной клетки и медиастиналь-ные расстройства

Диспноэ;

Кашель

Икота

Интерстициальный пневмонит (иногда летальный);

легочный фиброз**

Гастроинтес-тинальные расстройства*

Тошнота;

диарея;

рвота;

стоматит/

мукозит;

боль в животе;

запор

Диспепсия;

гастроэзо-фагеальный рефлекс;

гастроинте-стинальное кровотечение;

ректальное кровотечение

Парез кишечника;

обструкция кишечника

Колит, в т. ч. диарея, вызваннаяClostridium difficil; диарея; панкреатит

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Гематурия;

дизурия;

частые и мучительные позывы к мочеиспусканию

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Расстройства со стороны кожи;

алопеция

Эксфолиация кожи

(например синдром «ладони-стопы»);

эритематозная сыпь;

сыпь;

гипергидроз;

расстройства со стороны придатков кожи

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата

Боль в спине

Артралгия;

боль в костях.

Расстройства метаболизма и питания

Анорексия;

изменение уровня глюкозы крови;

гипокалиемия;

изменение уровня натрия крови

Дегидратация

Метаболический ацидоз.

Инфекции и

инвазии*

Инфекции

Ринит;

острые

респираторные инфекции;

фебрильная нейтропения/

нейтропенический сепсис

Расстройства со стороны сосудов

Носовое кровотечение

Кровотечение;

гиперемия;

тромбофлебит глубоких вен;

эмболия легочных сосудов;

артериальная гипертензия

Общие расстройства и состояние места введения

Утомитель-ность;

лихорадка**;

астения;

боль;

реакция в месте инъекции***

Расстройства со стороны иммунной системы*

Аллергия / Аллер-гическая реакция*

Психические расстройства

Депрессия;

бессонница

Нервозность

* Обычные аллергические реакции, такие как сыпь на коже (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит.

Обычные анафилактические реакции, такие как бронхоспазм, боль в грудной клетке, ангиоэдема, артериальная гипотензия и анафилактический шок.

** Очень часто лихорадка, связанное с инфекцией (с фебрильной нейтропенией или без таковой) или не связано повышение температуры с иммунологическим механизмом развития.

*** Реакции в месте введения включают локальную боль, отек и тромбоз. Также экстравазация может привести к локальной боли и воспаления, что может вызвать в тяжелых случаях некроз, особенно когда Оксалиплатин вводят в периферическую вену.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Частота возникновения по количеству пациентов ( % ) И по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ / ФК 85 мг / м2кожни 2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Анемия

82, 2

3

< 1

75, 6

0, 7

0, 1

Нейтропения

71, 4

28

14

78, 9

28, 8

12, 3

Тромбоцитопения

71, 6

4

< 1

77, 4

1, 5

0, 2

Фебрильная нейтропения

5

3, 6

1, 4

0, 7

0, 7

0

Нейтропенический сепсис

1, 1

0, 7

0, 4

1, 1

0, 6

0, 4

Опыт постмаркетингового применения: гемолитический уремический синдром – частота неизвестна.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Оксалиплатин в комбинации с

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Аллергические реакции / аллергии

9, 1

1

< 1

10, 3

2, 3

0, 6

Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы и главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерна дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как тяжесть выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов после применения кумулятивной дозы около 850 мг/м2(т. е. 10 курсов) составляет примерно 10 %, кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (т. е. 12 курсов) – примерно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и больше у около 3 % пациентов была выявлена или стойка локализована парестезия умеренной степени тяжести (2, 3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности (0, 5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии, диспноэ без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией), ларингоспазма или бронхоспазма (без стридору или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности в груднині.

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома (см. «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжимание глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. К тому же, может возникать повреждения краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезії языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения: судороги – частота неизвестна.

Гастроинтестинальные расстройства.

Частота возникновения по количеству пациентов ( % ) И по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК

85 мг/ми каждые 2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Тошнота

69, 9

8

< 1

73, 7

4, 8

0, 3

Диарея

60, 8

9

2

56, 3

8, 3

2, 5

Рвота

49

6

1

47, 2

5, 3

0, 5

Мукозит/
стоматит

39, 9

4

< 1

42, 1

2, 8

0, 1

Показано лечение или профилактика мощными противорвотными средствами.

Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорки кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко (≤ 1/10 000): синдром обструкции синусоиды печени, известный также как венооклюзійний печеночный синдром, или гистологические отклонения, связанные с ним, которые включают печеночную пурпуру, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоїдальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (≤ 1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 50 мг препарата в стеклянном флаконе, закрытом хлорбутиловими резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками. По 1 стеклянному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Только для обеспечения стационариспециалистамиз онкологии.

Производитель. Аккорд Хелскеа Лимитед / Accord Healthcare Limited.

Месторасположение. Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания/GroundFloor, SageHouse, 319PinnerRoad, Harrow, HA1 4HF, UnitedKingdom.