ОКСАЛИПЛАТИН АМАКСА концентрат 5 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 5 мг/мл

Концентрат, 5 мг/мл

Упаковка

Флакон 10 мл №1x1
Флакон 20 мл №1x1
Флакон 40 мл №1x1

Флакон 10 мл №1x1

Аналоги

Rp

ЭЛОКСАМЕДА 5 мг/мл

Альмеда Фарма(CH)

Концентрат

Rp

ЭЛОКСАТИН 5 мг/мл

ООО Санофи-Авентис Украина(UA)

Концентрат

Rp

ОКСА 50 5 мг/мл

Эмкюр Фармасьютикалз Лтд.(IN)

Концентрат

Rp

ОКСА 100 5 мг/мл

Эмкюр Фармасьютикалз Лтд.(IN)

Концентрат

Rp

ОКСАЛИПЛАТИН «ЭБЕВЕ» 5 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

B.5

info

Действующее вещество

ОКСАЛИПЛАТИН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14965/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина
  • Торговое наименование: ОКСАЛИПЛАТИН АМАКСА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Другие антинеопластические средства, соединения платины.

Упаковка

Флакон 10 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Оксалиплатин Амакса

Oxaliplatin Amaxa

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Другие антинеопластические средства, соединения платины.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин Амакса-антинеопластическое лекарственное средство, принадлежащее к новому классу соединений на основе платины, которые содержат комплекс атома платины с 1, 2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатную группу.

Оксалиплатин Амакса представляет собой единственный энантиомер (SP-4-2)-[(1R, 2R)-циклогексан-1, 2-диамин-kN, kN¢] [оксалато(2-)-kО, kО2] платины.

Оксалиплатин Амакса проявляет широкий спектр как цитотоксичностиin vitro, так и противоопухолевой активностиin vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин Амакса также демонстрируетin vitro иin vivoактивность на разнообразных моделях резистентных к цисплатину опухолей.

Наблюдается какin vitro, так иinvivoсинергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом.

Исследование механизма действия оксалиплатина, хотя и не до конца еще объясненному, демонстрируют, что водные производные, которые образуются в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК с образованием как между-, так и внутрішньоланцюгових перекрестных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и обусловливает цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ / ФК) в трех клинических исследованиях:

- В исследовании EFC2962 первой линии лечения III фазы с двумя группами сравнения 420 пациентов были произвольно распределены или для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=210).

- В сравнительном исследовании EFC4584 III фазы с участием трех групп пациентов, которые получали лечение раньше, пациенты в количестве 821 лица с резистентностью к комбинированного лечения иринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК были произвольно распределены для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), монотерапии оксалиплатином (N=275) или лечение комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271).

- Неконтролируемое исследование EFC2964 II фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ/ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии и EFC4584 с участием пациентов, которые получали лечение ранее, продемонстрировали значительно более высокий уровень ответа и продолжительную выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП)/время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с пациентами, получавших только 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584, которое проводилось с участием пациентов, которые ранее проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница медианы общей выживаемости (ЗВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК в сравнении с группой лечения только 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 по сравнению с схемой LV5FU2

Частота возникновения терапевтического ответа, % (ДИ=95%) независимый радиологический контроль, анализ среди всех пациентов, вовлеченных в исследование (ITT-анализ)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапии оксалиплатином

Терапия первого выбора EFC2962

Ответ оценивался каждые 8 недель

22 (16-27)

49 (42-56)

NA*

Критерий P=0, 0001

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение EFC4584

(нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ / ФК)

Ответ оценивался каждые 6 недель

0, 7

(0, 0-2, 7)

11, 1

(7, 6-15, 5)

1, 1

(0, 2-3, 2)

Критерий P< 0, 0001

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение EFC2964

(нечувствительны к 5-ФУ/ФК)

Ответ оценивался каждые 12 недель

NA*

23

(13-36)

NA*

NA * - не применяется.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ЧДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВБП / ЧДП месяца (Ди = 95 %)

независимый радиологический контроль

ИВС-анализ

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапии оксалиплатином

Терапия первого выбора

EFC2962 (ВБП)

6, 0 (5, 5-6, 5)

8, 2 (7, 2-8, 8)

NA*

Логранговый критерий

Р=0, 0003

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение EFC4584 (ЧДП) (нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

2, 6 (1, 8-2, 9)

5, 3 (4, 7-6, 1)

2, 1 (1, 6-2, 7)

Логранговый критерий

Р< 0, 0001

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение EFC2964

(нечувствительны к 5-ФУ/ФК)

NA*

5, 1

(3, 1-5, 7)

NA*

NA * - не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости( ЗВ): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ЗВ, месяцы (Ди = 95 %)

ИВС-анализ

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапии оксалиплатином

Терапия первого выбора EFC2962

14, 7

(13, 0-18, 2)

16, 2

(14, 7-18, 2)

NA*

Логранговый критерий Р = 0, 12

Пациенты, которые ранее получали лечение EFC4584

(нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ / ФК)

8, 8

(7, 3-9, 3)

9, 9

(9, 1-10, 5)

8, 1

(7, 2-8, 7)

Логранговый критерий P = 0, 09

Пациенты, которые ранее получали лечение EFC2964

(нечувствительны к 5-ФУ/ФК)

NA*

10, 8

(9, 3-12, 8)

NA*

NA * - не применяется.

Среди пациентов, которые получали лечение ранее (EFC4584) и имели симптомы в начале лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК почувствовали значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, по сравнению с пациентами, которые получали лечение только 5-ФУ/ФК (27, 7 % против 14, 6 %, р=0, 0033).

Среди пациентов, которые не получали лечение ранее (EFC2962), не было выявлено статистически значимой разницы между двумя группами лечения для любого из 5 показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни при измерении показателей общего состояния здоровья и боли были в целом лучше в контрольной группе и хуже по показателям тошноты и рвоты в группе лечения оксалиплатином. В сравнительном исследовании (EFC3313) III фазы MOSAIC 2246 пациентов (899 в стадии II/В2 за Дьюком и 1347 в стадии III/С за Дьюком), которым проводили адъювантную терапию, были произвольно распределены после полной резекции первичной опухоли рака толстого кишечника или для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания( ИВС-анализ) * для всей группы пациентов

Группа лечения

LV5FU2

FOLFOX4

Процент больных с 3-летним выживанием без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)

73, 3

(70, 6-75, 9)

78, 7

(76, 2-81, 1)

Соотношение рисков (Ди = 95 %)

0, 76 (0, 64-0, 89)

Стратифицированный логранговый критерий

P=0, 0008

* Медиана последующего наблюдения составила 44, 2 месяца (все пациенты наблюдались в течение как минимум 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общую значимое преимущество с точки зрения трехлетней выживаемости без признаков заболевания для группы лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с лечением только 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания( ИВС-анализ) * в зависимости от стадии болезни

Стадия болезни

Стадия II

(В2 по классификации Дьюка)

Стадия III

(С по классификации Дьюка)

Лечебная группа

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Процент больных с 3-летним выживанием без признаков заболевания (Ди = 95 %)

84, 3

(80, 9-87, 7)

87, 4

(84, 3-90, 5)

65, 8

(62, 2-69, 5)

72, 8

(69, 4-76, 2)

Соотношение рисков

(Ди = 95 %)

0, 79

(0, 57-1, 09)

0, 75

(0, 62-0, 90)

Логранговый критерий

P=0, 151

P=0, 002

* Медиана последующего наблюдения составила 44, 2 месяца (все пациенты наблюдались в течение как минимум 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ намерения лечения).

На время проведения анализа 3-летнего выживания без признаков заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85, 1 % пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 против 83, 8 % в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0, 90). Количественные показатели составляли 92, 2 % против 92, 4 % в подгруппе с заболеванием II стадии (B2 за Дьюком) (соотношение риска = 1, 01) и 80, 4 % против 78, 1 % в подгруппе с заболеванием III стадии (С по Дьюком) (соотношение риска = 0, 87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапии оксалиплатином оценивалась для педиатрической группы в 2 исследованиях И фазы (69 пациентов) и 2 исследованиях II фазы (166 пациентов). В целом лечение получали 235 педиатрических пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с твердыми опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения установлена не была. Набор в обоих исследованиях II фазы был остановлен из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафільтрованої платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2кожні 3 недели (от 1 до 5 циклов) и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2кожні 2 недели (от 1 до 3 циклов) представлена в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры платины, определенные в ультрафильтрате плазмы после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг / м2кожни 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Доза

Смах

(мкг / мл)

AUC0-48

(мкг * г / мл)

AUC

(мкг * г / мл)

t1/2α

(ч)

t1/2β

(ч)

t1/2γ

(ч)

Vss

(л)

Клиренс (л / г)

85 мг/м2

среднее стандартное отклонение

0, 814

0, 193

4, 19

0, 647

4, 68

1, 40

0, 43

0, 35

16, 8

5, 74

391

406

440

199

17, 4

6, 35

130 мг/м2

среднее стандартное отклонение

1, 21

0, 10

8, 20

2, 40

11, 9

4, 60

0, 28

0, 06

16, 3

2, 90

273

19, 0

582

261

10, 1

3, 07

Средние значения AUC0–48та Cmax были определены во время 3 цикла (85 мг/м2) или 5 цикла (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vssта клиренса (СL) были определены во время 1 цикла.

Значения Cmax, AUC, AUC0–48, Vss и клиренса были определены методом некомпартментного анализа.

Значения t1/2α, t1/2β, t1 / 2убулы определены методом компартментного анализа (объединенные циклы 1 – 3).

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины присутствуют в системном кровообращении, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к периодам полувыведения в этих средах, близких к естественному обращения эритроцитов и альбумина сыворотки. После применения 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельность в целом является низкой.

Считается, что биотрансформацияin vitroявляется результатом неферментного распада, и нет доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

Оксалиплатин в организме пациентов подвергается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы найдено не было. В системном кровообращении было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор - и діаквапохідних DACH-платины, вместе с целым рядом неактивных конъюгатов.

Платина преимущественно выводится с мочой, клиренс происходит в основном в течение первых 48 часов после применения. На 5-й день примерно 54 % общей дозы выводится с мочой и < 3 % с калом.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс значимо уменьшался с 17, 6 ± 2, 18 л/ч до 9, 95 ± 1, 91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40, 9 до 241 ± 36, 1 л. Влияние тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины не оценивался в достаточной степени.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин Амакса применялся в дозе 85 мг/м2пацієнтам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл/мин, N=12) и пациентам с легкой (CLcr= от 50 до 80 мл/мин, N=13) и средней степенью (CLcr= от 30 до 49 мл/мин, N=11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2пацієнтам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr< 30 мл/мин, N=5). Медиана применения препарата составляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, и фармакокинетические данные во время 1 цикла были получены для 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафільтраті плазмы (УФП), AUC/доза и снижения общего и почечного клиренса (CL) и Vssу мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1, 36 (1, 08; 1, 71); 2, 34 (1, 82; 3, 01) и 4, 81 (3, 49; 6, 64) у пациентов с легким, средним и тяжелым степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял соответственно 0, 74 (0, 59; 0, 92), 0, 43 (0, 33; 0, 55) и 0, 21 (0, 15; 0, 29), а для Vss соответственно 0, 52 (0, 41; 0, 65), 0, 73 (0, 59; 0, 91) и 0, 27 (0, 20; 0, 36) для пациентов с легким, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем на 79 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был меньше у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Клинические характеристики.

Показания.

Оксалиплатин Амакса применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК):

- для адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;

- для лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания.

Оксалиплатин противопоказан для пациентов:

  • с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ;
  • в период кормления грудью;
  • при миелосупрессии перед началом первого курса лечения, по показателям исходного уровня нейтрофилов < 2x109/л и/или уровня тромбоцитов < 100x109/л;
  • при периферической сенсорной нейропатии с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения;
  • при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Особые меры безопасности.

Применение оксалиплатина ограничивается медицинскими учреждениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и выполняется только под наблюдением компетентного онколога.

Почечная недостаточность.

Пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности следует тщательно наблюдать относительно побочных реакций и дозы следует корректировать в соответствии с токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Реакции гиперчувствительности.

За пациентами с аллергическими проявлениями в анамнезе при применении других препаратов, содержащих платину, следует обеспечить специальное наблюдение. В случае анафилактических проявлений следует немедленно остановить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Для всех соединений платины сообщалось о перекрестных, иногда летальных реакциях.

В случае экстравазации оксалиплатина следует немедленно остановить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Следует тщательно контролировать неврологическую токсичность оксалиплатина, особенно если препарат применяют вместе с другими лекарственными средствами, которые характеризуются неврологической токсичностью. Перед каждым применением и периодически после применения выполняют неврологическое обследование.

Для пациентов, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия(см. раздел «Побочные реакции»), следующую инфузию оксалиплатина необходимо осуществлять не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избежания холода и глотания свежей / холодной пищи и / или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия.

Если проявляются неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), рекомендуется нижеприведенная корректировка дозировки оксалиплатина в соответствии с длительностью и серьезностью симптомов:

· если симптомы длятся дольше, чем семь дней и являются опасными, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м2(антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

· если до следующего цикла сохраняется парестезия без функционального нарушения, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м2(антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

· если до следующего цикла сохраняется парестезия с функциональным нарушением, применение оксалиплатина прекращают;

· если после прекращения терапии оксалиплатином состояние улучшается, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии.

Пациентов следует сообщить о возможности постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Ограниченные умеренные парестезии или парестезии, которые способны влиять на функциональную деятельность, могут сохраняться в течение более 3 лет после прекращения адъювантного лечения.

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (RPLS).

У пациентов, получавших оксалиплатин в комбинированной химиотерапии, сообщалось о случаях обратимого лейкоенцефалопатичного синдрома (RPLS, также известного как PRES – синдром обратимой задней энцефалопатии). RPLS-редкое, обратимое, быстро эволюционирующее неврологическое состояние, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS основывается на подтверждении методами визуализации мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, нуждается в профилактической и/или терапевтической противорвотной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Острой диареей/рвотой могут быть вызваны дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, особенно при сочетании оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов < 1, 5x109/л или тромбоцитов < 50x109/л) следует отложить применение следующего курса терапии, пока гематологические показатели не вернутся до допустимых уровней. Перед началом терапии и перед каждым последующим курсом следует выполнять полный анализ крови с лейкограммой. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших Оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальными исходами (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентам следует надлежащим образом сообщить о риске развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила, чтобы они могли срочно связаться с врачом для соответствующего лечения.

Если возникает мукозит/стоматит с или без нейтропении, следующее лечение откладывается до выздоровления от мукозиту/стоматита до 1 степени тяжести или менее и/или пока количество нейтрофилов не составит ≥1, 5x109/л.

Для оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее) требуется корректировка дозы в зависимости от токсичности, связанной с 5-фторурацилом.

В случае диареи 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (нейтрофилы < 1, 0x109/л, фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов < 1, 0 x 109/л), отдельного повышение температуры тела > 38, 3 °C или стойкого повышения температуры тела > 38 °C в течение более чем 1 часа) аботромбоцитопенії 3-4 степени (тромбоциты < 50x109/л) дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м2(антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия), дополнительно до необходимого уменьшения дозы 5-фторурацила.

Легочные расстройства.

В случае необъяснимых респираторных симптомов, таких как сухой кашель, одышка, трескучие хрипы или рентгенологические легочные инфильтраты, применение оксалиплатина прекращают, пока дальнейшие исследования не исключат интерстициальную болезнь легких или фиброз легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией с не определенной частотой. Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на мікроангіопатичну гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении, повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требовать проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе с летальными исходами. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и др, необходимо осуществлять особо тщательный надзор.

Удлинение интервала QT.

Удлинение интервала QT может обусловливать повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de Pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после применения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, которые принимают лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует отменить(см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз.

У пациентов, получавших Оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе с летальными исходами. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи лечение оксалиплатином необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиз следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/Кровоточащие язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта.

Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта следует отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные расстройства.

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность.

Для применения беременным женщинам см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Репродуктивная функция.

В доклинических исследованияхоксалиплатина наблюдались генотоксические последствия. Поэтому пациентам мужского пола, которые лечатся оксалиплатином, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до лечения, потому что оксалиплатин может иметь необратимую противозачаточное действие.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует пользоваться эффективными методами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие предостережения. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией для применения препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, получивших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно перед применением 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследованийin vitro не наблюдалось ни одного существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, эфиры салициловой кислоты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особые меры безопасности»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендовано соблюдать осторожность (см. раздел «особые меры безопасности»).


Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. До сих пор нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Итак, Оксалиплатин Амакса не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют противозачаточные средства.

Применение оксалиплатина можно рассматривать только после надлежащей оценки риска для плода и с согласия пациента.

Во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцев для мужчин следует принимать надлежащие противозачаточные меры.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Репродуктивная функция. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. Через потенциальный генотоксичен эффект оксалиплатина следует применять надлежащие противозачаточные меры во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Способность влиять на управление автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, которые влияют на походку и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения (обратимая после прекращения терапии), могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих явлений на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 поверхности тела (ПТ) внутривенно каждые 2 недели в течение 12 циклов терапии (6 месяцев).

Рекомендованная доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м2 поверхности тела (ПТ) внутривенно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или развития признаков непереносимої токсичности.

Дозировка подлежит корректировке с учетом индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила (5-ФУ).

Оксалиплатин Амакса вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2-6 часов разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0, 2 мг/мл до 0, 7 мг/мл; 0, 7 мг/мл соответствует наивысшей концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м2. Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила. Для схемы лечения, повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Особые группы пациентов.

- С нарушенной функцией почек

Оксалиплатин Амакса запрещается применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

- С печеночной недостаточностью

При исследовании и фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с развитием болезни и ухудшенными функциональными печеночными показателями на исходном уровне.

Во время клинических испытаний не проводилось отдельной корректировки дозы для пациентов с патологическими функциональными печеночными показателями.

- Пациенты пожилого возраста

При применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов старше 65 лет рост частоты тяжелой токсичности не наблюдалось. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

- Дети

Не существует соответствующего показания для применения оксалиплатина детьми. Эффективности монотерапии оксалиплатином для педиатрических групп с твердыми опухолями установлено не было (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Способ применения.

Оксалиплатин Амакса применяется в виде внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатина не требует гипергидратации.

Инфузию оксалиплатина, разведенного в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0, 2 мг/мл, выполняют через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2-6 часов. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать применению 5-фторурацила.

В случае экстравазации применение немедленно прекращается.

Инструкция по применению.

Оксалиплатин Амакса перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий используется только 5 % раствор глюкозы.

Как и в случае применения других потенциально токсичных соединений, следует проявлять осторожность при обращении с растворами оксалиплатина и их подготовке.

Инструкции по применению и утилизации.

При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен принимать все меры предосторожности для обеспечения защиты персонала и среды.

Подготовку растворов для инъекций цитотоксических средств выполняет обученный специализированный персонал в условиях, которые гарантируют целостность лекарственного средства, защиту среды и, особенно, защиту персонала, работающего с лекарственным средством, в соответствии с внутренними процедурами больницы. Требуется наличие зоны подготовки препарата, выделенной с данной целью. В отведенной для этого зоне запрещается курить, пить, употреблять пищу и напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами для работы, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов. Следует с осторожностью работать с экскрементами и рвотными массами больных. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими средствами. Любой поврежденный контейнер следует обрабатывать с такими же мерами безопасности, как и зараженные. Зараженные отходы сжигают в специально промаркированных твердых контейнерах, см. ниже раздел «Утилизация».

При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

Особые предостережения по применению.

- НЕ используйте инъекционное оборудование, содержащее алюминий.

- Не применяйте лекарственное средство в неразведенном виде.

- В качестве растворителя используют только 5% раствор глюкозы для инфузий. Не разводите растворами с хлоридом натрия или хлоридосодержащими растворами.

- НЕ смешивайте с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке и не применяйте одновременно в одной инфузионной системе.

- Не смешивайте со щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности, с 5-фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамола других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина.

Инструкция по применению с фолиновой кислотой (в виде фолината кальция или динатрия фолината).

Внутривенную инфузию оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы применяют одновременно с внутривенной инфузией фолінової кислоты в 5 % растворе глюкозы в течение 2-6 часов, используя Y-образную инфузионную систему с развилкой непосредственно перед местом инфузии. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество и должна разводиться только изотоническим 5% раствором глюкозы, ни в коем случае не следует использовать щелочные растворы, хлорид натрия, или хлоридсодержащие растворы.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом.

Оксалиплатин Амакса следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-фторурацилом.

После введения оксалиплатина следует промыть инфузионную систему и только после этого вводить 5-фторурацил.

Дополнительную информацию о лекарственных средствах, которые комбинируются с оксалиплатином, см. в соответствующей краткой характеристике свойств лекарственного средства от производителя.

Концентрат для раствора для инфузий.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования. Неиспользованный концентрат следует утилизировать.

Разведение перед инфузией.

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона (флаконов) и разводят в 250-500 мл 5 % растворе глюкозы, чтобы обеспечить концентрацию оксалиплатина от 0, 2 мг/мл до0, 7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0, 2 мг/мл до 2 мг/мл.

Применяют путем внутривенной инфузии.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С и в течение 6 часов при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения во время использования. Если разведение не происходило в контролируемых и провалідованих асептических условиях, конечно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 °С до 8 °С.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство только для одноразового использования. Любой неиспользованный раствор для инфузии подлежит утилизации.

Никогда не используйте для разведения хлорид натрия или хлоридосодержащие растворы.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ системами применения.

Инфузия.

Применение оксалиплатина не требует прегидратации.

Оксалиплатин Амакса, разведенный в 250-500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0, 2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, в соответствии с действующими нормативными актами.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка.

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки возможно обострение побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ / ФК) были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с применением только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных реакций, приведенная в таблице 7, получена в ходе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии (включавших 416 и 1108 пациентов соответственно в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК) и по опыту постмаркетингового применения.

По частоте побочные реакции распределены в таблице таким образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 7

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Частота неизвестна

Лабораторные исследования

Повышение уровня печеночных ферментов

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Повышение уровня билирубина в крови

Повышение уровня лактатдегидро

генази крови

Увеличение массы тела (адъювантная терапия)

Повышение уровня креатинина в крови

Снижение массы тела (антиметастатическая терапия)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы*

Анемия

Нейтропения

Тромбоцито

пенія

Лейкопения

Лимфопения

Фебрильная нейтропения+

Иммуноаллергические тромбоцито

пенія

Гемолитическая анемия

Расстройства со стороны нервной системы*

Периферическая сенсорная нейропатия

Сенсорные нарушения

Дисгевзия

Головная боль

Головокружение

Неврит двигательного нерва

Менингизм

Дизартрия

Синдром обратимой задней лейкоенцефало

партии (PRES)**

Расстройства со стороны органов зрения

Конъюнктивит

Нарушение зрения

Временное снижение остроты зрения

Нарушение зрительного поля

Оптический неврит

Временная потеря зрения (обратимая после остановки терапии)

Расстройства слуха и лабиринта

Ототоксич

ность

Глухота

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка

Кашель

Носовое кровотечение

Икота

Эмболия легочной артерии

Острая интерстициальная болезнь легких, иногда с летальным исходом

Фиброз легких**

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта*

Тошнота

Диарея

Рвота

Стоматит / мукозит

Боль в животе

Запор

Диспепсия

Гастроэзофагеаль

ный рефлюкс

Желудочно-кишечное кровотечение

Ректальная

кровотечение

Илеус

Кишечная непроходимость

ность

Колит, включая диарею, вызывает

ноюClostridium difficile

Панкреатит

Эзофагит

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Гематурия

Дизурия

Нарушение частоты мочеиспускания

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожные реакции

Алопеция

Эксфолиация кожи (то есть синдром " ладони-стопы»)

Эритематозная сыпь

Высыпания

Гипергидроз

Расстройства со стороны ногтей

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата

Боль в спине

Артралгия

Боль в костях

Расстройства метаболизма и питания

Анорексия

Гипергликемия

Гипокалиемия

Гипернатриемия

Дегидратация

Гипокальциемия

Метаболический ацидоз

Инфекции и

инвазии*

Инфекция

Ринит

Инфекции верхних дыхательных путей

Нейтропенический сепсис+

Сепсис+

Расстройства со стороны сосудистой системы

Кровотечение

Приливы

Тромбофлебит глубоких вен

Артериальная гипертензия

Тромбоэмболия

Расстройства общего характера и реакции в месте введения

Утомляемость

Лихорадка ++ +

Астения

Боль

Реакции в месте инъекции ++++

Расстройства со стороны иммунной системы*

Аллергия / аллергические

реакции++

Психические расстройства

Депрессия

Бессонница

Нервозность

Расстройства со стороны сердечной системы

Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших Оксалиплатин в сочетании с

5-ФУ или бевацизумабом

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Падение

* См. подробную информацию, приведенную ниже в этом же разделе.

** См. раздел "особые меры безопасности".

+ Часто наблюдается нейтропенический сепсис, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергии/аллергические реакции возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Частые анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию с ощущением боли в грудной клетке и анафилактический шок. Сообщалось о реакции гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии оксалиплатина.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно иммунологического происхождения.

++++Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локальная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2кожни2 недели

Антиметастатическая терапия

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Анемия

82, 2

3

< 1

75, 6

0, 7

0, 1

Нейтропения

71, 4

28

14

78, 9

28, 8

12, 3

Тромбоцитопения

71, 6

4

< 1

77, 4

1, 5

0, 2

Фебрильная нейтропения

5, 0

3, 6

1, 4

0, 7

0, 7

0, 0

Нейтропенический сепсис

1, 1

0, 7

0, 4

1, 1

0, 6

0, 4

Редко (≥1/10000, < 1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз, кровотечения, вызванные удлинением протромбинового времени и повышением международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которые получают антикоагулянты, гипонатриемия, вагинальные кровотечения.

Инфекции и инвазии.

Таблица 9

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Оксалиплатин в комбинации с

5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2кожні 2 недели

Антиметастатическая терапия

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Все степени тяжести

Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис)

1, 5

1, 7

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: септический шок, в том числе с летальным исходом, гингивит.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 10

Частота побочных реакций у пациентов ( % ), по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели

Антиметастатическая терапия

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Аллергические реакции / аллергии

9, 1

1

< 1

10, 3

2, 3

0, 6

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она обнаруживается в периферической сенсорной нейропатии, которая характеризуется дизестезией и / или парестезией конечностей с судорогами или без них, которые часто провоцируются холодом. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с количеством циклов лечения.

Возникновение боли и / или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже для прекращения лечения, в зависимости от продолжительности симптомов (см. раздел «особые меры безопасности»).

Данное функциональное расстройство включает трудности в выполнении точных движений и является возможным следствием сенсорного нарушения. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2 (10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (12 курсов) – примерно 20 %.

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и более лет наблюдения после прекращения ад'ювантного лечения у приблизительно 3 % пациентов отмечалась персистентна локализована парестезии умеренной интенсивности (2, 3 %), или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности (0, 5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальної дизестезії возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом или бронхоспазмом (отсутствие стридору или свистящего дыхания). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств и бронходилятаторов данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома (см. раздел «особые меры безопасности»).

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации, расстройства походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие, подавленность, дискомфорт и боль глотки или грудной клетки. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункции краниальных нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз век, диплопия, афония, дисфония, хриплисть, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное чувство языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазии, невралгия тройничного нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля.

Сообщалось о других неврологических симптомах в ходе лечения оксалиплатином, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Есть единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт пост-маркетингового применения с неизвестной частотой: судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные расстройства, падение, паралич черепно-мозговых нервов, периферический отек, сонливость.

Расстройства со стороны сердца.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотоювиникнення: удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de Рointes), иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда или коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших Оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Опыт пост-маркетингового применения с неизвестной частотой: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, в числе с летальным исходом, кровокхарканье.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Таблица 11

Заболеваемость у пациентов (%), по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации и с 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2кожні 2 недели

Антиметастатическая терапия

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Тошнота

69, 9

8

< 1

73, 7

4, 8

0, 3

Диарея

60, 8

9

2

56, 3

8, 3

2, 5

Рвота

49, 0

6

1

47, 2

5, 3

0, 5

Мукозит / стоматит

39, 9

4

< 1

42, 1

2, 8

0, 1

Показаны профилактика и/или лечение мощными противорвотными средствами.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражения почек могут быть вызваны тяжелой диареей/рвотой, особенно при комбинации оксалиплатина с 5-фторурацилом (5-ФУ) (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Опыт пост-маркетингового применения с неизвестной частотой: ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «особые меры безопасности»), эзофагит, метеоризм, сухость во рту, молотая, проктит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко (< 1/10000)

Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как венооклюзионная болезнь печени, или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, в том числе пелиоз печени, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, асцит, геморрой. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко ( < 1/10000)

Острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт пост-маркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см раздел «особые меры безопасности»), миалгия, увеличение живота.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт пост-маркетингового применения с неизвестной частотой образования: лейкоцитокластический васкулит, алопеция, сухость кожи, зуд.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношением польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

Запечатанный флакон хранится4 года.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С и в течение 6 часов при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Если разведение не происходило в контролируемых и провалідованих асептических условиях, конечно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 °С до 8 °С.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость.

Никогда не смешивайте разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции для медицинского применения.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолиновую кислоту и трометамол как вспомогательное вещество).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

По 10 мл, 20 мл или 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВіда ГмбХ/ AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания / 31johnislipstreet, Лондонсв1p 4FE, UnitedKingdom.