Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ОКРЕВУС®

(OCREVUS®)

Состав:

действующее вещество: ocrelizumab;

1 флакон (10 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 300 мг (30 мг/мл) окрелизумаба;

вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; α, α-трегалозы дигидрат; полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость от бесцветного до слегка коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты.

КодАТХL04А А36

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Окрелизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, действие которого направлено против В-клеток, экспрессирующих CD20. Окрелизумаб является гликозилированным иммуноглобулином G1 (IgG1) с молекулярной массой примерно 145 кДА.

Точный механизм, путем которого диокрелизумаб оказывает терапевтические эффекты при рассеянном склерозе, неизвестен, однако предполагается, что механизм действия заключается в связывании с CD20, рецептором, присутствующим на поверхности пре-B-и зрелых B-лимфоцитов.

После связывания с этим рецептором на клеточной поверхности-лимфоцитов окрелизумаб приводит к антителозависимому клеточному цитолизу и комплемент-опосредованному лизису.

Для определения числа В-клеток используется анализ CD19+ В-клеток, поскольку присутствие препарата Окревус®влияет на результаты определения CD20. Лечение препаратом Окревус®приводит к уменьшению числа CD19+ B-клеток в крови через 14 дней после инфузии. В клинических исследованиях число B-клеток повысилось выше нижнего предела нормы (НТМ) или выше начального числа в период между инфузиями препарата Окревус®минимум один раз в 0, 3– 4, 1% пациентов. В клиническом исследовании с участием 51 пациента средняя продолжительность возврата числа В-клеток до исходного значения или НТМ составила 72 недели (діапазон27–175 недель) после последней инфузии препаратуОкревус®. В течение 2, 5 лет после последней инфузии число B-клеток увеличилось до первоначального числа или НМН у 90% пациентов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) препарата Окревус® в клинических исследованиях рассеянного склероза соответствует двухкамерной модели зависимым от времени клиренсом. Общая экспозиция в равновесном состоянии (AUC при 24-недельных интервалах дозировки) препарата для Окревус®составляла 3, 510 мкг/мл в день. В клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом поддерживающие дозы окрелізумабу составляли 600 мг каждые 6 месяцев (пациенты с рецидивирующим склерозом) или две инфузии по 300 мг с интервалом 14 дней каждые 6 месяцев (пациенты с первично прогрессирующим рассеянным склерозом). Средняя максимальная концентрация составляла 212 мкг/мл у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (инфузия по 600 мг) и 141 мкг/мл у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом (две инфузии по 300 мг с интервалом 2 недели). Фармакокинетика окрелізумабу была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз 400 – 2000 мг.

Распределение

За популяційними ФК расчетам центральный объем распределения составлял 2, 78 л. Периферический объем и міжкамерний клиренс – 2, 68 л и 0, 29 л/добувідповідно.

Вывод

Постоянный клиренс составлял 0, 17 л/сут, а начальный зависимый от времени клиренс – 0, 05 л/сут с периодом полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составлял 26 дней.

Метаболизм

Метаболизм препарата Окревус®непосредственно не изучался, поскольку клиренс антител в основном происходит путем катаболизма.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациенты с легкой почечной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окревус®.

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой печеночной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окревус®.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с:

* рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремитирующее течение заболевания и активное вторично прогрессирующее заболевание

* первично прогрессирующей формой рассеянного склероза

Противопоказания.

Активная инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Реакции на инфузию препарата Окревус®, угрожающих жизни, в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Ожидается, что сопутствующее применение препарата Окревус® и других иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов, в том числе иммуносупрессивных доз кортикостероидов, приведет к риска иммуносупрессии. Следует помнить о риске аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при сопутствующем применении иммуносупрессивных препаратов и препарата Окревус®. При переходе с терапии препаратами, которые оказывают длительные иммунные эффекты, такие как даклізумаб, фінголімод, наталізумаб, терифлуномідабо митоксантрон, до лечения препаратом Окревус®следует учитывать продолжительность и механизм действия этих препаратов в связи с аддитивными иммуносупрессивными эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Вакцинация

В рандомизированном открытом исследовании фазы 3b изучалось одновременное применение препарата Окревус® и нескольких неживых вакцин у взрослых в возрасте 18-55 лет с рецидивирующими формами рассеянного склероза (68 пациентов получали лечение препаратом Окревус® во время вакцинации и 34 пациенты не получали лечение препаратом Окревус® во время вакцинации). Сопутствующее применение препарата Окревус®ослабляли гуморальный иммунный ответ на вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, пневмококковый полисахарид, конъюгированная пневмококковым вакцины и сезонные ослабленные вакцины против гриппа.

Влияние наблюдаемого ослабления эффективности вакцинации в данной популяции пациентов является неизвестным. Безопасность и эффективность живых или живых ослабленных вакцин при одновременном применении с препаратом Окревус® не исследовались (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Инфузионные реакции препарата Окревус®

Окревус®может повлечь возникновение инфузионных реакций, которые могут включать зуд, сыпь, крапивницу, эритему, бронхоспазм, раздражение в горле, боль в ротоглотке, одышку, отек глотки или гортани, приливы, гипотензию, повышение температуры, слабость, головная боль, головокружение, тошноту, тахикардию и анафилаксию. В клинических исследованиях рассеянного склероза частота инфузионных реакций у пациентов, которые получали Окревус® [которые получили метилпреднизолон (или эквивалентный кортикостероид) и, возможно, другие препараты для премедикации, с целью уменьшения риска инфузионных реакций перед каждой инфузией], составляла от 34 до 40 %, при этом наибольшая частота наблюдалась при первой инфузии. Инфузионные реакции с летальным исходом не наблюдались, однако в 0, 3% пациентов с рассеянным склерозом, которые получали Окревус®, наблюдались инфузионные реакции, которые были серьезными, и некоторые из них нуждались в госпитализации.

Следует наблюдать за пациентами, которые получают лечение препаратом Окревус®, на предмет инфузионных реакций во время инфузии и в течение минимум одного часа после завершения инфузии. Следует проинформировать пациентов, что инфузионные реакции могут возникать в течение до 24 часов после инфузии.

Мероприятия по уменьшению риска возникновения инфузионных реакций и лечения инфузионных реакций

Следует провести премедикацию (метилпреднизолон или эквивалентный кортикостероид иантигистаминный препарат) с целью уменьшения частоты возникновения и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например, ацетаминофена) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рекомендации по лечению инфузионных реакций зависят от типа и тяжести реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций, угрожающих жизни, следует немедленно и навсегда прекратить применение препарата Окревус® и провести соответствующее поддерживающее лечение. При возникновении менее тяжелых инфузионных реакций лечение должно заключаться во временном прекращении инфузии, уменьшении скорости инфузии и / или назначены симптоматического лечения.

Инфекции

У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, возникали инфекции, по сравнению с пациентами, получавших Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза, у 58% пациентов, получавших препарат Окревус®, развились одна или более инфекций по сравнению с 52% пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф. В исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза у 70% пациентов, которые получали лечение препаратом Окревус®, развились одна или более инфекций по сравнению с 68% пациентов, которые получали плацебо. Применение препарата Окревус®повышает риск возникновения инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций кожи и инфекций, связанных с вирусом герпеса (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Окревус® не ассоциировалось с повышенным риском возникновения серьезных инфекций у пациентов с рассеянным склерозом.

Следует отложить введение препарата Окревус® у пациентов с активной инфекцией до момента разрешения инфекции.

Инфекции дыхательных путей

У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции дыхательных путей по сравнению с пациентами, которые получали Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза в 40% пациентов, которые получали Окревус®, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 33% пациентов, которые получали лечение препаратом Ребиф, и у 8% пациентов, которые получали Окревус®, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей по сравнению с 5% пациентов, получавших Ребиф. В исследованиях первично прогрессирующего рассеянного склероза у 49% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей в сравнении с 43% пациентов, получавших плацебо, и у 10% пациентов, которые получали лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей по сравнению с 9% пациентов, которые получали плацебо. В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести и преимущественно были представлены инфекциями со стороны верхних дыхательных путей и бронхитом.

Герпес

В клинических исследованиях с активным контролем (рецидивирующий рассеянный склероз) о герпетические инфекции сообщалось чаще у пациентов, которые получали Окревус®, чем у пациентов, получавших Ребиф, в том числе опоясывающий герпес (2, 1% по сравнению с 1%), простой герпес (0, 7% в сравнении с 0, 1%), герпес ротовой полости (3% в сравнении с 2, 2%), генитальный герпес (0, 1% по сравнению с 0%) и герпесвирусная инфекция (0, 1% по сравнению с 0%).

В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести. Сообщений о диссеминации герпеса не было.

В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) клиническом исследовании о герпес ротовой полости сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, чем у пациентов, которые получали плацебо (2, 7% по сравнению с 0, 8%).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, которая вызывается вирусом Джона Канингема (JC), который обычно поражает только пациентов с ослабленным иммунитетом и, как правило приводит к смерти или тяжелой нетрудоспособности. Хотя в клинических исследованиях препарата Окревус® не были идентифицированы случаи ПМЛ, инфекция, вызванная JC-вирусом, которая привела к ПМЛ, наблюдалась у пациентов, которые получали лечение другими антителами к CD20 и другими препаратами для лечения рассеянного склероза, и ассоциировалась с некоторыми факторами риска (например, пациенты с ослабленным иммунитетом, політерапія иммуносупрессантами). При возникновении первых признаков или симптомов, которые бы свидетельствовали о ПМЛ, следует отменить Окревус®, ипровести необходимое обследование. Отклонения на МРТ могут наблюдаться до появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, ассоциированные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение дней-недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или угловатость конечностей, нарушение зрения, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменению личности.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

Не сообщается о реактивацию гепатита В у пациентов с рассеянным склерозом, которые получали лечение препаратом Окревус®. Наблюдались случаи фулминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти в результате реактивации ВГВу пациентов, получавших лечение другими антителами к CD20. Следует провести скрининговое обследование по ВГВ у всех пациентов до начала лечения препаратом Окревус®. Не следует применять препарат Окревус®пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестов.

Пациентам, которые имеют отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg] іпозитивний результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+], или пациентам, которые являются носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени до начала и во время лечения

Возможно усиление иммуносупрессивного эффекта при комбинации с другими иммуносупрессантами

При применении препарата Окревус®после иммуносупрессивной терапии или при проведении иммуносупрессивной терапии после терапии препаратом Окревус®следует принять во внимание потенциальную вероятность усиления иммуносупрессивных эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не изучалось применение Окревусу® в комбинации с другими препаратами для лечения рассеянного склероза.

Вакцинация

Все иммунизации следует осуществлять в соответствии с рекомендациями по вакцинации и минимум за 6 недель до начала лечения препаратом Окревус®.

Препарат Окревус® может влиять на эффективность неживых вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленимивакцинами после терапии препаратом Окревус® не изучалась, и вакцинация живыми ослабленными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и до тех пор, пока не восстановится число B-клеток.

Вакцинация младенцев, матери которых получали лечение препаратомОкревус®во время беременности

Новорожденным, матери которых получали препарат Окревус® во время беременности, не следует применять живые или живые ослабленные вакцины до подтверждения восстановления числа В-клеток по результатам определения числа CD19+ B-клеток. Деплеция числа в-клеток у таких младенцев может повышать риски, связанные с применением живых или живых ослабленных вакцин.

По показаниям возможно применение неживых вакцин до восстановления числа в-клеток. При этом следует рассмотреть вопрос об оценке иммунного ответа на вакцинацию, в том числе проконсультироваться с квалифицированным специалистом, чтобы оценить, была ли достигнута защитная иммунный ответ (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Злокачественные новообразования

Возможен повышенный риск злокачественных новообразований при применении препарата Окревус®. В контролируемых исследованиях злокачественные новообразования, включая рак молочной железы, наблюдались чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®. Рак молочной железы возник у 6 из 781 женщины, получавших лечение препаратом Окревус®, и ни у одной женщины из 668 пациенток, получавших лечение препаратом Ребиф или плацебо. Пациентам следует придерживаться стандартных рекомендаций по скринингу с целью выявления рака молочной железы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности.

Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять контрацепцию во время лечения препаратом Окревус® и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата Окревус®.

Окревус ® егуманизированным моноклональным антителом( иммуноглобулин подтип G1), а, как известно, иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. Нет соответствующих данных относительно ассоциированного с применением препарата Окревус®беременным женщинам риска для развития плода. Однако сообщалось о транзиторной деплеции периферических B-клеток и лимфоцитопении у младенцев, которые получали другие антитела к CD20 во время беременности. Число в-клеток у младенцев после применения препарата Окревус®матерям не изучалось в клинических исследованиях. Потенциальная продолжительность деплеции В-клеток у таких младенцев, а также влияние деплеции в-клеток на эффективность и безопасность вакцинации неизвестны (см. раздел «особенности применения»).

После введения окрелізумабу беременным обезьянам в дозах, подобных или выше тех, которые применялись в клинических условиях, наблюдались рост перинатальной смертности, деплеція популяций B-клеток, токсическое влияние на почки, костный мозг и яички у потомства, при этом токсичности у матери не наблюдалось.

В общей популяции в США расчетный базовый риск существенных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в клинически признанных случаях беременности составляет 2 – 4% и 15 – 20%, соответственно. Базовый риск существенных врожденных дефектов и самопроизвольных абортов в этой популяции неизвестен.

После внутривенной инфузии препарата Окревус®обезьянам во время органогенеза (нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг в дни гестации 20, 21 и 22 с последующим еженедельным введением дозы 20 или 100 мг/кг) деплеція B-лимфоцитов в лімфоїднійтканині (селезенка и лимфатические узлы) наблюдалась у плодов при применении обеих доз. Внутривенное введение препарата Окревус®(три ежедневные нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг с последующим еженедельным введением в дозах 20 или 100 мг/кг) беременным обезьянам в течение периода органогенеза и с продолжением в течение неонатального периода привело к перинатальной смерти (в некоторых случаях ассоциированной с бактериальными инфекциями), почечной токсичности (гломерулопатія и воспаление), образование лимфоидных фолликулов в костном мозге и выраженного снижения числа циркулирующих B-лимфоцитов у новорожденных. Причина неонатальных смертей неясна; однако у охноворожденных была обнаружена бактериальная инфекция. Уменьшение массы тестикул наблюдалось у новорожденных при применении высокой дозы.

Доза без возникновения побочных эффектов по развитию плода не была идентифицирована; дозы, которые изучались у обезьян, в 2 и 10 раз превышают рекомендуемую дозу для человека (600 мг), из расчета в миллиграммах на килограмм массы тела.

Кормление грудью

Нет данных относительно присутствия окрелизумаба в молоке человека, влияния на младенцев, которых кормят грудью, или влияния препарата на выработку молока. Окрелизумаб выделялся в грудном молоке обезьян, получавших окрелизумаб. Человеческий IgG экскретируется в грудное молоко человека. Неизвестно, существует ли вероятность того, что всасывание окрелизумаба приведет к деплеции B-клеток у младенцев. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Окревус® для матери, а также риск побочных эффектов у младенца при вскармливании грудью в результате применения препарата Окревус® или вследствие основного заболевания матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Фармакологическое действие и известные на сегодня побочные реакции свидетельствуют о том, что такое влияние маловероятно.

Способ применения и дозы.

Обследование до получения первой дозы препарата Окревус®

Скрининг на вирус гепатита B

До начала применения препарата Окревус®следует провести скрининг на вирус гепатита B (ВГВ). Окревус®противопоказан пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестов. Пациентам, которые имеют отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg], и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+], или пациентам, которые являются носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени до начала и во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Вакцинация

В связи с тем, что вакцинация живыми атенуйованими или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и после прекращения лечения до тех пор, пока не восстановится число B-клеток, все вакцинации следует проводить в соответствии с рекомендациями по иммунизации и по меньшей мере за 6 недель до начала применения препарата Окревус® в случае вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами и, если возможно, минимум за 2 недели до начала лечения препаратом Окревус® в случае вакцинации неживыми вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Подготовка перед каждой инфузией

Обследование инфекций

Перед началом каждой инфузии препарата Окревус®следует проверить, есть ли у пациента активные инфекции. В случае наличия активной инфекции введение препарата Окревус®следует отсрочить до выздоровления от инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендована премедикация

Следует проводить премедикацию с помощью 100 мг метилпреднизолона (или эквивалентного кортикостероида) внутривенно примерно за 30 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Премедикацию антигистаминными препаратами (например дифенгидрамином) следует проводить примерно за 30 – 60 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус® с целью дальнейшего уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например ацетаминофена).

Рекомендации по дозировке и введению

Препарат Окревус®следует вводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала по условия доступа к надлежащей медицинской помощи при возникновении тяжелых реакций, таких как серьезные инфузионные реакции.

•Начальная доза –300мг в виде внутривенной инфузии. Вторую дозу 300 мг в виде внутривенной инфузии вводят через 2 недели.

• Последующие дозы – 600 мг в виде внутривенной инфузии каждые 6 месяцев.

* Следует наблюдать за состоянием пациента в течение как минимум одного часа после окончания инфузии (см. раздел " особенности применения).

Таблица 1

Рекомендуемые дозы, скорость инфузии и продолжительность инфузии для пациентов с рецидивирующим и первично прогрессирующим рассеянным склерозом

		Количество и объем1	Скорость и продолжительность інфузії3
Начальная доза (две инфузии)	Инфузия 1	300 мг в 250 мл	* Начать с 30 мл / час • Повышать на 30 мл/час каждые 30 минут * Максимально-180 мл / час * Продолжительность-2, 5 часов или более
Инфузия 2 (через 2 недели)	300 мг в 250 мл
Следующие дозы (одна инфузия)	Одна инфузия каждые 6 місяців2	600 мг в 500 мл	* Начать с 40 мл / час * Увеличивать на 40 мл/час каждые 30 минут * Максимально-200 мл / час * Продолжительность-3, 5 часов или более

1Розчин препарата Окревус® для внутривенной инфузии готовится путем разведения лекарственного средства в инфузионном пакете, содержит 0, 9% раствора хлорида натрия для инъекций, додосягнення концентрации препарата примерно 1, 2 мг/мл.

2 Первую следующую дозу следует вводить через 6 месяцев после инфузии 1 начальной дозы.

3 продолжительность инфузии может быть продлена в случае прерывания инфузии или замедления инфузии (см. раздел «способ применения и дозы»).

Отсроченные или пропущенные дозы

Если запланирована инфузия препарата Окревус®пропущена, инфузию препарата Окревус®следует провести как можно скорее, не дожидаясь следующей запланированной дозы. Следует пересмотреть график дозирования и вводить следующую дозу через 6 месяцев после введения пропущенной дозы. Дозы препарата Окревус® должны вводиться с интервалом не менее 5 месяцев (см. «Способ применения и дозы»).

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями зависит от их тяжести.

Инфузионные реакции, угрожающие жизни

Следует немедленно прекратить инфузию и навсегда прекратить лечение препаратом Окревус® в случае возникновения признаков инфузионных реакций, угрожающих жизни или приводящих к потере трудоспособности (см. раздел «Особенности применения»). Провести надлежащее поддерживающее лечение.

Тяжелые инфузионные реакции

Следует немедленно прервать инфузию и при необходимости применить соответствующее поддерживающее лечение (см. «Особенности применения»). Восстановить инфузию только после исчезновения всех симптомов. При восстановлении инфузии ее следует начать с половинной скоростью от таковой на момент возникновения инфузионной реакции (см. раздел «способ применения и дозы»). Если эта скорость переносится, следует увеличить скорость инфузии, как описано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведет к изменению общей дозы.

Инфузионные реакции легкой или средней степени

Следует уменьшить скорость инфузии дополовинной от той, которая была на момент возникновения инфузионной реакции, и продолжать инфузию с половинной скоростью в течение по меньшей мере 30 минут (см. раздел «особенности применения»). Если эта скорость переносится, следует увеличить скорость инфузии, как указано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведет к изменению общей дозы.

Приготовление и хранение разбавленного инфузионного раствора

Приготовление

Окревус® должен разводить медицинский работник с соблюдением правил асептики.

Перед введением препарат следует осмотреть относительно механических включений и изменения цвета. Не используйте раствор с измененным цветом или раствор, содержащий видимые частицы. Не встряхивать.

Наберите необходимую дозу и далее разведите ее в инфузионном пакете, содержит 0, 9% раствор натрия хлорида для инъекций, концентрации препарата, приблизительно 1, 2 мг/мл.

• Наберите 10 мл (300 мг) препарата Окревус® и введите в 250 мл.

• Наберите 20 мл (600 мг) препарата Окревус® и введите в 500 мл.

Не используйте другие растворители для разведения препарата Окревус®, поскольку использование других растворителей не изучалось. Препарат во флаконе не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения.

Хранение раствора для инфузий

Перед началом внутривенной инфузии содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если приготовленный раствор для инфузий не использован немедленно, его можно хранить в течение 24 часов в холодильнике при температуре 2 – 8 °C и в течение 8 часов при комнатной температуре до 25 °C, при этом этот период должен включать время инфузии. В случае если внутривенная инфузия не может быть завершена в тот же день, оставшийся раствор следует выбросить.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Окревус® и пакетами из поливинилхлорида (PVC) и полиолефина (PO), а также с инфузионными системами для внутривенного введения.

Введение

Разведенный раствор для инфузий следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным фильтром с размером пор 0, 2 или 0, 22 микрона.

Применение пациентами пожилого возраста

В клинические исследования препарата Окревус® не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет для того, чтобы установить, соответствуют ли они иной терапии, чем пациенты младшего возраста.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус® у детей не установлены.

Передозировка.

Существует ограниченийдосвид клинических исследований применения доз, которые превышают одобренные дозы для внутривенного введения препарата Окревус®. Самая высокая доза, которая изучалась у пациентов с рассеянным склерозом, составляет 2000 мг, которую вводили как две отдельные дозы по 1000 мг внутривенно инфузионно с интервалом 2 недели (исследования II фазы по подбору дозы при рецидивирующем склерозе). Побочные реакции соответствовали профілюбезпеки препарата Окревус® в базовых исследованиях. Специфического антидота при передозировке нет. При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента относительно реакций на инфузию (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

О нижеуказанных побочных реакциях говоритьсядетальнее в разделе " особенности применения»:

* Инфузионные реакции.

* Инфекции.

* Злокачественные новообразования.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частотупобічних реакций в клинических исследованиях препарата нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата, и она может не соответствовать частоте, что наблюдалась на практике.

Безопасность препарата Окревус®изучалась в 1311 пациентов в клинических исследованиях рассеянного склероза, которые включали 825 пациентов в активно контролируемых клинических исследованиях принимали участие с рецидивирующими формами рассеянного склероза и 486 пациентов в плацебо-контролируемом исследовании с первично прогрессирующим рассеянным склерозом.

Побочные реакции у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза

В клинических исследованиях с активным контролем (Исследование 1 и 2) 825 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом получали Окревус® в дозе 600 мг внутривенно каждые 24 недели (начальное лечение водилось как две отдельные инфузии по 300 мг на неделе 0 и 2). Общая экспозиция в 96-недельных контролируемых периодах лечения составляла 1448 пациенто-лет. Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10%) были инфекции верхних дыхательных путей и инфузионные реакции. В таблице 2 приведено резюме побочных реакций, которые возникали в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (исследование 1 и 2).

Таблица 2

Побочные реакции у взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, возникали с частотой не менее 5%, которая была выше, чем при применении препарата Ребиф

Побочные реакции	Исследование 1 и 2
Окревус® 600 мг внутривенно каждые 24 недели1 (n=825), %	Ребиф 44 мкг подкожно 3 раза в неделю (n=826), %
Инфекции верхних дыхательных путей	40	33
Инфузионные реакции	34	10
Депрессия	8	7
Инфекции нижних дыхательных путей	8	5
Боль в спине	6	5
Инфекции, ассоциированные с вирусом герпеса	6	4
Боль в конечностях	5	4

1 первую дозу применяли как две отдельные инфузии по 300 мг на неделе 0 И2.

Побочные реакции у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 3) 486пацієнтів с первично прогрессирующим рассеянным склерозом получали один курс препарата Окревус® (600 мг препарата Окревус® в виде двух отдельных инфузий по 300 мг с интервалом 2 недели) внутривенно каждые 24 недели и 239 пациентов получили плацебо внутривенно. Общая экспозиция в контролируемый период лечения составляла 1416 пациенто-лет, при этом средняя продолжительность лечения составляла 3 года.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10%) были инфекции верхних дыхательных путей, инфузионные реакции, инфекции кожи и инфекции нижних дыхательных путей. В таблице 3 приведено резюме побочных реакций, которые возникали в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3).

Таблица 3

Побочные реакции у взрослых пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом, возникали с частотой не менее 5%, которая была выше, чем при применении плацебо

Побочные реакции	Исследование 3
Окревус® 600 мг внутривенно каждые 24 недели1 (n=486), %	Плацебо (n=239), %
Инфекции верхних дыхательных путей	49	43
Инфузионные реакции	40	26
Инфекция кожи	14	11
Инфекции нижних дыхательных путей	10	9
Кашель	7	3
Диарея	6	5
Периферический отек	6	5
Инфекции, ассоциированные с вирусом герпеса	5	4

1Одна доза препарата Окревус® (600 мг вводились как две инфузии по 300 мг с интервалом 2 недели)

Отклонение лабораторных показателей

Снижение уровня иммуноглобулинов

Окревус® снижал общий уровень иммуноглобулинов, при этом наиболее выраженное снижение наблюдалось в отношении уровня IgM. В клинических исследованиях рассеянного склероза не наблюдалось очевидной связи между снижением уровня иммуноглобулина и риском серьезных инфекций.

В активно контролируемых (рецидивирующий рассеянный склероз) исследованиях (исследование 1 и 2) начальный уровень IgG, IgA и IgM меньше нижней границы нормы (НТМ) был соответственно в 0, 5%, 1, 5% и 0, 1% пациентов, которые получали Окревус®. После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НТМ через 96 недель составляла 1, 5%, 2, 4% и 16, 5% соответственно.

В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) исследовании (дослідження3) початковийрівень IgG, IgA и IgM ниже НТМ был соответственно в 0, 0%, 0, 2% и 0, 2% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®. После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НТМ через 120 недель составила 1, 1%, 0, 5% и 15, 5% соответственно.

Уменьшение числа нейтрофилов

В клиническом исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3) снижение числа нейтрофилов наблюдалось у 13% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, по сравнению с 10% пациентов группы плацебо. Снижение числа нейтрофилов наблюдалось преимущественно только один раз у отдельных пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, и было в диапазоне между НТМ – 1, 5 × 109/л и 1 × 109/л.

В общем, у 1% пациентов группы лечения препаратом Окревус®число нейтрофилов составляло менее 1 × 109/л и это не ассоциировалось с инфекциями.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков существует вероятность развития иммуногенности. Данные по иммуногенности значительно зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того, на частоту положительных результатов в тестах могут влиять несколько факторов, таких как обращение с образцами, время забора образцов, медикаментозная интерференция, сопутствующее применение других лекарственных средств и основное заболевание. Поэтому сравнение частоты антител к препарату Окревус® с частотой антител к другим препаратам может привести к ошибочной интерпретации.

Пациентов в исследованиях рассеянного склероза (исследование 1, 2, 3) обследовали в разное время (в начале исследования и каждые 6 месяцев после лечения в течение исследования) относительно антител к препарату (ATA). С 1311 пациентов, которые получали препарат Окревус®, 12 (~1%) обследованных пациентов имели положительные результаты на АТА, из которых 2 пациента имели положительный результат определения нейтрализующих антител. Эти данные недостаточны для того, чтобы оценить влияние АТА на безопасность и эффективность применения препарата Окревус®.

Срок годности.

24місяці

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном длядітеймісці.

Проготовленный раствор хранить в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °Ста 8 часов при комнатной температуре.

Упаковка.

По 10 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария