ОФЕВ капсулы 100 мг

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 100 мг
Капсулы, 150 мг

Капсулы, 100 мг

Упаковка

Блистер №10x6

Блистер №10x6

Аналоги

Rp

ВАРГАТЕФ 100 мг

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ(DE)

Капсулы

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

НИНТЕДАНИБ

ATX

-

Форма товара

Капсулы мягкие

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16115/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 04.07.2022
  • Состав: 1 капсула содержит 100 мг нінтеданібу (в виде езилату)
  • Торговое наименование: ОФЕВ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25°C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №10x6

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ОФЕВ капсулы 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ОФЕВ®

(OFEV®)

Состав:

действующее вещество: нинтеданиб;

1 капсула содержит 100 мг или 150 мг нінтеданібу (в виде езилату);

вспомогательные вещества: триглицериды среднецепочечные, твердый жир, лецитин (соевый) Е 322);

оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

чернила черного цвета для маркировки капсул: шеллак, этанол, пропиленгликоль (Е 1520), железа оксид черный (E 172).

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

ОФЕВ, капсулы мягкие по 100 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы персикового цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «100».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

ОФЕВ, капсулы мягкие по 150 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «150».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01X E31.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нінтеданіб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который блокирует рецепторы, в том числе рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR α и β, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1-3 ірецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1-3. Кроме того, нінтеданіб ингибирует киназы Lck (лимфоцит-специфическая белковая тирозинкіназа), Лин (белковая тирозинкіназа lyn), Src (протоонкогенна белковая тирозинкіназа src) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Нінтеданіб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат (АТФ)-связывающим участком этих киназ и блокирует внутриклеточную передачу каскадных сигналов которые продемонстрировали, что они участвуют в патогенезе ремоделировании фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

В исследованияхin vitro с использованием клеток человека было установлено, что нинтеданиб ингибирует процессы, вовлеченные в инициацию фиброзного патогенеза, высвобождение профиброзных медиаторов из моноцитарных клеток периферической крови и поляризации макрофагов к альтернативно активированным макрофагам. Было установлено, что нинтеданиб подавляет фундаментальные процессы в фиброзе органов, пролиферации и миграции фибробластов, а также превращении в активный фенотип миофибробластов и секреции внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных в нескольких моделях ИЛФ, СС / изл-СС, изл, обусловленной ревматоидным артритом (РА), и фиброзов других органов нинтеданиб продемонстрировал противовоспалительное и антифибротическое действие в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обнаружил сосудистую активность. Он снижал дермальный микрососудистый апоптоз эндотелиальных клеток и ослаблял ремоделирование легочных сосудов за счет уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, толщины стенок легочных сосудов и доли закупоренных легочных сосудов.

Клиническая эффективность и безопасность

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)

Клиническая эффективность нінтеданібу изучалась у пациентов с ИЛФ в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III с одинаковым дизайном (INPULSIS-1 (1199. 32) и INPULSIS-2 (1199, 34)). Пациенты с исходным расчетным значением ФЖЄЛ < 50 % или диффузной способностью по монооксидом углерода (ДЗМВ, с поправкой на гемоглобин) < 30 %, рассчитанной на исходном уровне, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3: 2 к группе препарата ОФЕВ 150 мг и группы плацебо с приемом препарата дважды в сутки в течение 52 недель.

Первичной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Ключевыми вторичными конечными точками были изменение общего балла по анкете госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52-й неделе относительно исходных значений, а также время до первого обострения ИЛФ.

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ (в мл) продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Лечебный эффект был сходным в обоих исследованиях (см. табл. 1).

Таблица 1. Годовой показатель сокращения ФЖЄЛ в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Исследование

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 и INPULSIS-2

Сводные данные

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Количество пациентов, данные которых были проанализированы

204

309

219

329

423

638

Показатель1 (SE) сокращение за 52 недели

−239, 9

−114, 7

−207, 3

−113, 6

−223, 5

−113, 6

(18, 71)

(15, 33)

(19, 31)

(15, 73)

(13, 45)

(10, 98)

Сравнение с плацебо

Разница1

125, 3

93, 7

109, 9

95% Ди

(77, 7,

(44, 8,

(75, 9,

172, 8)

142, 7)

144, 0)

p-величина

< 0, 0001

0, 0002

< 0, 0001

1 оценен на основе регрессионной модели со случайными коэффициентами.

Ди-доверительный интервал SE-стандартная погрешность

Стабильность эффекта нинтеданиба с точки зрения снижения годового показателя сокращения ФЖЕЛ была подтверждена во всех анализах чувствительности по предварительно предусмотренным переменным. Первичный анализ дает возможность предполагать, что у пациентов, данные которых отсутствуют, сокращение ФЖЕЛ после последнего зафиксированного значения является аналогичным показателям сокращения, зафиксированным у других пациентов той же группы лечения. В анализе чувствительности, который дал возможность предположить, что у пациентов, данные которых отсутствуют на 52-й неделе, сокращения ФЖЄЛ после последнего зафиксированного значения является аналогичным показателям сокращения, зафиксированным у всех пациентов, которые принимали плацебо, скорректированная разница в годовом показателе сокращения ФЖЄЛ между нінтеданібом и плацебо составила 113, 9 мл/год (95% ДИ 69, 2, 158, 5) в исследовании INPULSIS-1 и 83, 3 мл/год (95% ДИ 37, 6, 129, 0) в исследовании INPULSIS-2.

Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались в отношении других конечных точек для легочной функции, в частности изменения ФЖЄЛ на 52-й неделе относительно исходных значений и данных анализов пациентов, ответивших на лечение, обеспечивая тем самым дополнительное обоснование эффекта нінтеданібу с точки зрения замедления прогрессирования заболевания. На рис. 1 показан процесс изменения во времени относительно исходного значения в обеих группах лечения, что основывается на обобщенном анализе данных, полученных в ходе исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2.

Рис. 1. Средняя (SEM) зафиксировано изменение ФЖЄЛ во времени относительно исходного значения (мл), сводные данные исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2

Анализ данных пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ

В обоих исследованиях INPULSIS процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЄЛ, к категории которых были включены пациенты, у которых абсолютное расчетное сокращение ФЖЄЛ в % не превысило 5% (пороговое значение, что указывает на повышение риска смертности при ИЛФ), был значительно выше в группе нінтеданібу, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе с использованием традиционного предельного значения на уровне 10% (см. табл. 2).

Таблица 2.

Процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЄЛ на 52-й неделе в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Исследование

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 таINPULSIS-2, сводные данные

Лечение

Плацебо

ОФЕВ,

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ,

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ,

150 мг

дважды в сутки

Количество пациентов, данные которых были проанализированы

204

309

219

329

423

638

5% предельное значение

Количество (%) пациентов, что отвечает виллы на лечение с точки зрения

показателя ФЖЕЛ1

78 (38, 2)

163 (52, 8)

86 (39, 3)

175 (53, 2)

164 (38, 8)

338 (53, 0)

По сравнению с плацебо

Соотношение шансов

1, 85

1, 79

1, 84

95% Ди

(1, 28, 2, 66)

(1, 26, 2, 55)

(1, 43, 2, 36)

p-величина2

0, 0010

0, 0011

< 0, 0001

10% предельное значение

Количество (%) пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя

ФЖЕЛ1

116 (56, 9)

218 (70, 6)

140 (63, 9)

229 (69, 6)

256 (60, 5)

447 (70, 1)

По сравнению с плацебо

Соотношение шансов

1, 91

1, 29

1, 58

95% Ди

(1, 32, 2, 79)

(0, 89, 1, 86)

(1, 21, 2, 05)

p-величина2

0, 0007

0, 1833

0, 0007

1пациенты, ответившие на лечение-это больные с абсолютным сокращением ФЖЕЛ не более чем на 5 или 10% от расчетного значения ФЖЕЛ в %, в зависимости от предельного значения, с оценкой ФЖЕЛ на 52-й неделе.

2На основе логистической регрессии.

Время до прогрессирования заболевания (абсолютное сокращение расчетного значения ФЖЕЛ в % на ≥ 10% или смерть)

В обоих исследованиях INPULSIS было продемонстрировано клинически значимое снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нінтеданібом, по сравнению с плацебо. В сводном анализе показатель соотношения рисков составил 0, 60, указывая на 40 % снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нінтеданібом, по сравнению с плацебо.

Таблица 3. Процент пациентов с абсолютным сокращением расчетного значения ФЖЄЛ в % на ≥ 10% или смертью (явления) за период 52 недели и время до прогрессирования заболевания в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Исследование

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 и INPULSIS-2,

сводные данные

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

150 мг дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ 150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ 150 мг

дважды в сутки

Количество пациентов в группе риска

204

309

219

329

423

638

Пациенты с явлениями, N (%)

83

75

92

98

175

173

(40, 7)

(24, 3)

(42, 0)

(29, 8)

(41, 4)

(27, 1)

Сравнение с плацебо1

p-величина2

0, 0001

0, 0054

< 0, 0001

Соотношение рисков3

0, 53

0, 67

0, 60

95% Ди

(0, 39, 0, 72)

(0, 51, 0, 89)

(0, 49, 0, 74)

1в основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели+7 дней).

2 На основе логарифмического рангового критерия.

3 На основе регрессионной модели Кокса.

Изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений

Общий балл SGRQ, в соответствии с которым измеряется связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL), был проанализирован на 52-й неделе. В исследовании INPULSIS-2 пациенты, получавшие плацебо, продемонстрировали более существенное увеличение общего балла SGRQ относительно исходных значений, по сравнению с пациентами, принимавшими нинтеданиб в дозе 150 мг дважды в сутки. Ухудшение показателя HRQoL было меньшим в группе нінтеданібу; разница между двумя группами лечения была статистически значимой (-2, 69; 95% ДИ: -4, 95, -0, 43; p=0. 0197).

В исследовании INPULSIS-1 увеличение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений было сравнимым в группе нінтеданібу и группе плацебо (разница между группами лечения: -0, 05; 95% ДИ: -2, 50, 2, 40; p=0, 9657). В сводном анализе исследований INPULSIS расчетное среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений была меньше в группе нінтеданібу (3, 53), чем в группе плацебо (4, 96), с разницей между группами лечения на уровне -1, 43 (95% ДИ: -3, 09, 0, 23; p=0, 0923). В общем, влияние нінтеданібу на связанное со здоровьем качество жизни измеряется на основе общего балла SGRQ, является незначительным и демонстрирует меньшее ухудшение по сравнению с плацебо.

Время до первого обострения ИЛФ

В исследовании INPULSIS-2 риск первого обострения ИЛФ за 52-недельный период был существенно ниже у пациентов, которые получали нінтеданіб, по сравнению с теми, кто получал плацебо, а в исследовании INPULSIS-1 между группами лечения разницы не было. В сводном анализе исследований INPULSIS у пациентов, которые получали нінтеданіб, наблюдался численно меньший риск первого обострения по сравнению с теми, кто принимал плацебо (см. табл. 4).

Таблица 4. Процент пациентов с обострением ИЛФ (явления) за период 52 недели и время до первого обострения на основе данных, сообщенных исследователем, в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Исследование

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 и INPULSIS-2,

сводные данные

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Количество пациентов в группе риска

204

309

219

329

423

638

Пациенты с явлениями, N (%)

11 (5, 4)

19 (6, 1)

21 (9, 6)

12 (3, 6)

32 (7, 6)

31 (4, 9)

Сравнение с плацебо1

p-величина2

0, 6728

0, 0050

0, 0823

Соотношение

рисков3

рисков3

1, 15

0, 38

0, 64

95% Ди

(0, 54, 2, 42)

(0, 19, 0, 77)

(0, 39, 1, 05)

1 На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели+7 дней).

2 На основе логарифмического рангового критерия.

3На основе регрессионной модели Кокса.

Все нежелательные явления, выраженные в форме обострений ИЛФ, о которых сообщал исследователь, проходили экспертную оценку в экспертном комитете, что работает в «слепом» режиме. Сенситивный анализ времени до первого подтвержденного или подозреваемого случая обострения ИЛФ, прошедшего экспертную оценку, по предварительно предусмотренным переменным проводился на сводных данных. Процент пациентов, которые имели по крайней мере 1 случай обострения, прошел экспертную оценку, в течение 52 недель, был ниже в группе нінтеданібу (1, 9% пациентов), чем в группе плацебо (5, 7% пациентов). В анализе времени до наступления оцененного случае обострения с использованием сводных данных было выведено значение соотношение рисков (HR) на уровне 0, 32 (95% ДИ 0, 16, 0, 65; p=0, 0010). Это указывает на то, что риск возникновения первого обострения ИЛФ был статистически значимо ниже в группе нінтеданібу, чем в группе плацебо в любой момент времени.

Анализ выживаемости

В сводном анализе данных выживаемости с предварительно определенными переменными в рамках исследований INPULSIS общая смертность за 52-недельный период была ниже в группе нінтеданібу (5, 5%), чем в группе плацебо (7, 8%). В анализе времени до смерти было определено значение HR – 0, 70 (95% ДИ 0, 43, 1, 12; p=0, 1399). Результаты всех конечных точек по параметру «выживаемость» (таких как смертность в процессе лечении и смертность от респираторных явлений) продемонстрировали убедительную численную разницу в пользу нінтеданібу.

Таблица 5. Смертность от всех причин (явления) за период 52 недели в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

Исследование

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 и INPULSIS-2,

сводные данные

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Плацебо

ОФЕВ

150 мг

дважды в сутки

Количество пациентов в группе риска

204

309

219

329

423

638

Пациенты с явлениями, N (%)

13 (6, 4)

13 (4, 2)

20 (9, 1)

22 (6, 7)

33 (7, 8)

35 (5, 5)

Сравнение с плацебо1

p-величина2

0, 2880

0, 2995

0, 1399

Соотношение рисков3

0, 63

0, 74

0, 70

95% Ди

(0, 29, 1, 36)

(0, 40, 1, 35)

(0, 43, 1, 12)

1 На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели+7 дней).

2 На основе логарифмического рангового критерия.

3 На основе регрессионной модели Кокса.

Дополнительные данные в поддержку, полученные в рамках исследования II фазы (1199. 30) препарата ОФЕВ в дозе 150 мг дважды в сутки

Дополнительные данные, свидетельствующие в пользу эффективности препарата, были получены в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы II с подбором доз с участием группы пациентов, которые принимали нінтеданіб в дозе 150 мг дважды в сутки.

Показатель сокращения ФЖЄЛ в течение 52 недель, что было первичной конечной точкой исследования, был ниже в группе нінтеданібу (-0, 060 л/год, N=84), чем в группе плацебо

(-0, 190 л/год, N=83). Расчетная разница между группами лечения составила 0, 131 л/год (95% ДИ 0, 027, 0, 235). Разница между группами лечения достигла номинальной клинической значимости (p=0, 0136).

Расчетное среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений составило 5, 46 для плацебо, что указывает на ухудшение связанного со здоровьем качества жизни, и -0, 66 для нінтеданібу, что указывает на стабильную связанное со здоровьем качество жизни. Расчетное Среднее изменение для нинтеданиба по сравнению с плацебо составило -6, 12 (95% Ди: -10, 57, -1, 67; p=0, 0071).

Количество пациентов с обострениями ИЛФ за 52-недельный период была ниже в группе нінтеданібу (2, 3%, N=86), чем в группе плацебо (13, 8%, N=87). Расчетное значение соотношения рисков нінтеданібу против плацебо составило 0, 16 (95% ДИ 0, 04, 0, 71; p=0, 0054).

Дополнительные данные, полученные в исследовании фазыivinjourney, в котором применяли ОФЭВ в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон как дополнительную терапию:

Сопутствующее лечение нінтеданібом и пірфенідоном изучали в поисковой открытом рандомизированном 12-недельном исследовании, в котором применяли нінтеданіб в дозе 150 мг дважды в сутки и пірфенідон как дополнительную терапию (с титрованием дозы до 801 мг три раза в сутки) в сравнении с применением нінтеданібу в дозе 150 мг два раза в сутки в виде монотерапии в 105 рандомизированных пациентов. Первичной конечной точкой был процент пациентов, у которых через 12 недель возникли нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, по сравнению с исходным уровнем. Такие явления были частыми, что согласовывалось с установленным профилем безопасности каждого компонента. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота и блювотавідповідно у 20 (37, 7%) против 16 (31, 4%), 22 (41, 5%) против 6 (11, 8%) и у 15 (28, 3%) против 6 (11, 8%) пациентов, которые получали пірфенідон вместе с нінтеданібом, по сравнению с теми, кто получал нінтеданіб в виде монотерапии. Средние абсолютные зміниФЖЄЛ (форсированной жизненной емкости легких) через 12 недель по сравнению с исходным уровнем составили– 13, 3 (17, 4) мл у пациентов, которые получали нінтеданіб и пірфенідон как дополнительную терапию (n = 48), в сравнении с–40, 9 (31, 4) мл у пациентов, которые получали нінтеданіб в виде монотерапии (n = 44).

Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии (изл-СС).

Клиническая эффективность нінтеданібу изучалась у пациентов с ІЗЛ-СС в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III (SENSCIS). У пациентов диагностировали ІЗЛ-СС на основе классификационных критериев СС Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма 2013 и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВРЗ) грудной клетки в течение предыдущих 12 месяцев. 580 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 и получали или ОФЕВ 150 мг дважды в сутки или плацебо в течение минимум 52 недель. Из них лечение прошли 576 пациентов. Рандомизация была стратифицирована с помощью статуса антитопоизомеразных антител (ATA). Отдельные пациенты находились на лечении в «слепом режиме» до 100 недель (медианная экспозиции ОФЕВ 15, 4 мес. ; средняя экспозиция ОФЕВ 14, 5 мес. ).

Первичной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение от исходного уровня со стороны кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 недели и абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по анкете госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52 недели.

В общей популяции 75, 2 % пациентов были женщинами. Средний (стандартное отклонение (СВ, мин. - макс.)) возраст составлял 54 (12, 2; 20 – 79) годы. Всего 51, 9 % пациентов имели диффузную кожную форму системного склероза (СС); 48, 1% – ограниченную форму кожного СС. Среднее (СВ) время с момента появления первого «не Рейно» симптома составляло 3, 49 (1, 7) года. 49, 0% пациентов получали стабильную терапию микофенолатом на исходном уровне. Профиль безопасности у пациентов, получавших или не получавших Микофенолат на исходном уровне, был подобным.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель значительно уменьшился на (41, 0) мл у пациентов, получавших ОФЭВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо (Таблица 6), что соответствует относительной эффективности лечения 43, 8 %.

Таблица 6.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

150 мг дважды в сутки

Количество пациентов, данные которых были проанализированы

288

287

Показатель1 (СП) снижение в течение 52 недель

-93, 3 (13, 5)

-52, 4 (13, 8)

Сравнение с плацебо

Разница 1

41, 0

95% Ди

(2, 9, 79, 0)

p-значение

< 0, 05

1 на основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, статуса ATA, пола, фиксированного постоянного влияния времени, исходного показателя ФЖЕЛ (мл), возраста, роста, а также включаючизависимость эффективности лечения от времени и зависимость изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Влияние ОФЭВ на уменьшение годового показателя снижения ФЖЕЛ был сходным в предварительно определенных анализах чувствительности; гетерогенность не была выявлена в предварительно определенных подгруппах (например, по возрасту, полу и применением микофенолата).

Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались относительно других конечных точек для легочной функции, в частности изменения ФЖЕЛ на 52-й неделе (рис. 2 и таблица 7) от исходного уровня и прогнозная скорость снижения ФЖЕЛ в % в течение 52 недель (таблица 8), обеспечивая тем самым дополнительное обоснование эффекта ОФЭВ с точки зрения замедления прогрессирования изл-СС. Кроме того, у меньшего числа пациентов в группе ОФЭВ отмечалось абсолютное сокращение ФЖЕЛ > 5% (20, 6% в группе ОФЭВ против 28, 5% в группе плацебо, ВШ=0, 65, p=0, 0287). Относительное сокращение ФЖЕЛ в мл > 10% было сходным в группах (16, 7% в группе ОФЭВ против 18, 1% в группе плацебо, ВШ=0, 91, p=0, 6842). В этих анализах недостающие значения ФЖЕЛ на 52 неделе были рассчитаны по наихудшему значению пациента во время лечения.

Исследовательский анализ данных до 100 нед (максимальная длительность лечения в испытании SENSCIS) показывает, что влияние лечения препаратом ОФЕВ на замедление прогрессирования ІЗЛ-СС хранится свыше 52 недели.

Рис. 2: среднее (СПСВ) обнаруженное изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (мл) в течение 52 недели

Таблица 7.

Абсолютное изменение ФЖЕЛ (мл) от исходного уровня на 52 недели

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

150 мг дважды в сутки

Количество пациентов, данные которых были проанализированы

288

288

Среднее (СВ) на исходном уровне

2541, 0 (815, 5)

2458, 5 (735, 9)

Середня1(СП) изменение от исходного уровня на 52 недели

-101, 0 (13, 6)

-54, 6 (13, 9)

Сравнение с плацебо

Средне1

46. 4

95% Ди

(8, 1; 84, 7)

p-значение

< 0, 05

1в основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) с фиксированным категоричным влиянием статуса ATA, визита, взаимодействия лечения с визитом, взаимодействия исходного уровня за визитом, возраста, пола и роста. Визит был повторяющимся измерением. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Скорректированное среднее значение основывалось на количестве всех проанализированных пациентов в модели (не только тех, которым измерение проводилось на исходном уровне и на 52 недели).

Таблица 8.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ ( % ) в течение 52 недель

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

150 мг дважды в сутки

Количество пациентов, данные которых были проанализированы

288

287

Показатель1 (СП) снижение в течение 52 недель

-2. 6 (0, 4)

-1, 4 (0, 4)

Сравнение с плацебо

Разница1

1, 15

95% Ди

(0, 09; 2, 21)

p-значение

< 0, 05

1в основе случайной коэффициентов регрессии с фиксированным категоричным влиянием лечения, статуса ATA, фиксированного постоянного воздействия времени, исходного показателя ФЖЄЛ (% от должного), а также включая зависимость эффективности лечения от времени и зависимость изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Изменение от исходного уровня со стороны кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 неделе

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня за mRSS на 52 недели была сходной в группе ОФЕВ(-2, 17 (95 % ДИ -2, 69, -1, 65)) и группе плацебо (-1, 96 (95 % ДИ -2, 48, -1, 45)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составляла -0, 21 (95% Ди -0, 94, 0, 53; p = 0, 5785).

Изменение от исходного уровня общего балла по анкете больницы Святого Георгия (SGRQ) на 52 неделе

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по SGRQ на 52 недели была сходной в группе ОФЕВ(0, 81(95% ДИ -0, 92, 2, 55)) и группе плацебо (-0, 88(95% ДИ -2, 58, 0, 82)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составляла 1, 69 (95% Ди -0, 73, 4, 12; p = 0, 1711).

Анализ выживаемости

Уровень смертности в течение всего периода испытания был сходным в группе ОФЕВ (N = 10; 3, 5 %) и группе плацебо (N = 9; 3, 1 %). В анализе времени до смерти в течение всего периода испытания было определено значение ВШ 1, 16 (95 % ДИ 0, 47, 2, 84; p = 0, 7535).

Интервал QT

В рамках специального исследования с участием пациентов с почечноклеточным раком были сделаны измерения интервала QT/комплекса QT; в результате этих измерений установлено, что разовая пероральная доза 200 мг нінтеданібу, а также многократные пероральные дозы 200 мг нінтеданібу с приемом в режиме дважды в сутки в течение 15 дней не удлинять интервал QT с корректировкой Фрідеріція.

Дети.

ОФЕВ не исследовали в педиатрической практике при ИЛФ.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация нинтеданиба в плазме крови достигается примерно через 2-4 часа после перорального приема препарата в форме мягких желатиновых капсул во время еды (диапазон 0, 5-8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4, 69% (90% ДИ: 3, 615-6, 078). Абсорбция и биодоступность уменьшаются вследствие действия транспортера и существенного пресистемного метаболизма. Установлено, что экспозиция нінтеданібу увеличивается пропорционально дозе (в диапазоне доз 50-450 мг один раз в сутки и 150-300 мг дважды в сутки). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нінтеданібу увеличивается после еды примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95, 3-152, 5%), а всасывание замедляется (медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак (tmax) – 2, 00 часа; после еды – 3, 98 часа).

Распределение

Распределение нінтеданібу осуществляется путем двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vss): 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45, 0%).

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человекаin vitroсчитается значительным, связанная фракция составляет 97, 8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь / плазма составляет 0, 869.

Биотрансформация

Основной реакцией, принимает участие в метаболизме нінтеданібу, есть гідролітичне расщепления с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нінтеданібу (BIBF 1202). В дальнейшем BIBF 1202 глюкуронізується ферментами уридін-5’-дифосфат-глюкуронозилтрасферази (UGT), а именно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202.

Биотрансформация нінтеданібу с участием изоферментов CYP происходит лишь в незначительной степени; основную роль в этом процессе играет изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся при участии изоферментов CYP, выявить в плазме не удалось. По данным исследованияin vitroCYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%. Нинтеданиб, BIBF 1202 и глюкуронид BIBF 1202 не подавляли и не стимулировали изоферменты CYP и в доклинических исследованиях. Поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий между нинтеданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP.

Вывод

Общий клиренс плазмы после внутривенной инфузии высок (1390 мл/мин, gCV – 28, 8%). Выведение с мочой неизмененного активного вещества в течение 48 часов после приема нінтеданібу внутрь составляет примерно 0, 05% от величины дозы (gCV – 31, 5%), а после внутривенного введения – примерно 1, 4% (gCV – 24, 2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV – 32, 6%). После приема внутрь [14C]-нінтеданібу радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и оказывался в кале (93, 4% дозы, gCV – 2, 61%). Доля почечной экскреции в общем клиренсе низкая (0, 649% дозы (gCV – 26, 3%)). Вывод считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нінтеданібу в терминальной стадии составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).

Линейность / нелинейность

Можно предположить, что фармакокинетика (ФК) нинтеданиба линейная относительно времени (то есть данные по применению разовой дозы могут быть экстраполированы на данные по многократному использованию). Значение Смахв результате накопления препарата после многократного применения превышает показатель Смахразової дозы в 1, 04 раза, а значения AUCτ– в 1, 38 раза. Минимальные окончательные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение более одного года.

Транспортировка

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина P (P-gp). См. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»для получения информации о возможном взаимодействии нинтеданиба с этим транспортером. Показано, что нинтеданибin vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, MRP-2. Нінтеданіб также не является субстратом BCRP. In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такой же вывод сделан в отношении нинтеданиба как субстрата OCT-1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нінтеданібу были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и ІЗЛ-СС, и онкологическими заболеваниями. Учитывая результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и немелкоклеточным раком легких (НДРЛ) (N=1 191) и описательных исследований, на действие нінтеданібу не влияли такие факторы, как пол (с поправкой на массу тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитано на основе клиренса креатинина), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на действие нінтеданібу, как описано ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межсубъектная вариабельность экспозиции, эти несущественные воздействия не считались клинически значимыми (см. раздел «особенности применения»).

Возраст

Экспозиция нінтеданібу линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов значения AUCτ, ѕѕбуло ниже на 16%, а в 76-летних пациентов выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, который оценивался в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов. На основе модели популяционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалось увеличение экспозиции нинтеданиба примерно на 20-25%, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нінтеданібу. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ, ѕѕзбільшувалася на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% в сравнении с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71, 5 кг.

Раса

Средняя экспозиция нінтеданібу выше на 33-50 % у пациентов китайцев, тайваньцев и индусов и на 16% выше у японцев, а у корейцев – на 16-22 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные относительно пациентов негроидной расы являются очень ограниченными; диапазон этих данных похож на таковой у пациентов европеоидной расы.

Нарушение функции печени

В специализированной фазе И исследования у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью) экспозиция на основе Смахта AUC была в 2, 2 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев (90% ДИ 1, 3-3, 7 для Смахта 90% ДИ 1, 2-3, 8 для AUC соответственно). У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класВ по шкале Чайлда–Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами экспозиция была в 7, 6 раза выше на основе Смах (90% ДИ 4, 4-13, 2) и в 8, 7 раза выше на основе AUC (90% ДИ 5, 7-13, 1) соответственно. Исследование у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда-пью) не проводилось.

Одновременная терапия с пірфенідоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее применение нинтеданиба и пирфенидона пациентам с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Группа 1 получила однократную дозу 150 мг нинтеданиба до и после увеличения дозы пирфенидона до 801 мг три раза в сутки в равновесном состоянии (N = 20 пролеченных пациентов). Группа 2 получила лечение в равновесном состоянии с использованием 801 мг пирфенидона трижды в сутки и приняла участие в определении параметров ФК до и после 7 дней сопутствующего лечения вместе с нинтеданибом в дозе 150 мг дважды в сутки(N = 17 пролеченных пациентов). В группи1 значение скорректированного отношения геометрических средних [90% доверительный интервал (Ди)]Cmax Иauc0-tzнинтеданибу равнялись 93 % (57-151 %) и 96 % (70-131 %) соответственно (n = 12для внутрисубъектного сравнения). В группе 2 значение скорректированного отношение геометрических средних (90 % ДИ)) равнялись 97 % (86--110%) и 95 % (86-106%) дляСмах, ss іAUCτ, ѕѕпірфенідону соответственно (n = 12для межсубъектного сравнения).

Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. раздел «особенности применения»).

Одновременное лечение с бозентаном

В специальном исследовании фармакокинетики сопутствующее применение лекарственного средства ОФЕВ с бозентаном исследовали с участием здоровых добровольцев. Пациенты получали одну дозу ОФЭВ 150 мг до и после нескольких доз бозентана 125 мг дважды в сутки в условиях стационара. Скорректированные средние геометрические соотношения (90% доверительный интервал (ДИ)) составляли 103 % (86 – 124%) и 99 % (91 – 107%) для Cmax и AUC0-tzнінтеданібу соответственно (n=13), что указывает на то, что сопутствующее применение нінтеданібу с бозентаном не изменяет фармакокинетику нінтеданібу.

Клинические характеристики.

Показания.

ОФЕВ показан для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых.

ОФЕВ показан для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии (ІЗЛ-СС).

Противопоказания.

Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахису или сое или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

P-гликопротеин (P-gp)

Нинтеданиб является субстратом P-gp (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакокинетика"). В специальном исследовании взаимодействия препаратов установлено, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нінтеданібу, судя по величине AUC, в 1, 61 раза, а по показателю Смахв 1, 83 раза. Специальное исследование взаимодействия препаратов продемонстрировало, что одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нінтеданібу, по показателю AUC на 50, 3%, а по показателю Смахна 60, 3% (в сравнении с применением одного нінтеданібу). Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) в случае совместного применения с препаратом ОФЕВ могут увеличивать экспозицию нінтеданібу. У таких пациентов переносимость нинтеданиба нужно тщательно отслеживать. При возникновении побочных реакций может потребоваться приостановка терапии, снижение дозы или отмена лечения препаратом ОФЕВ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нінтеданібу. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изофермент цитохрома (CYP)

Изоферменты CYP принимают лишь незначительное участие в биотрансформации нінтеданібу. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (BIBF 1202 – свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид BIBF 1202) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакокинетика"). Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на метаболизме CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с другими препаратами

Возможность взаимодействий нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Особенности применения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

В клинических исследованиях (см. раздел " фармакологические свойства. Фармакодинамика») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. У большинства пациентов такие нежелательные явления были легкой и умеренной степени тяжести и отмечались в течение первых 3 месяцев лечения. В исследовании INPULSIS у пациентов с ИЛФ диарея отмечалась у 62, 4 % пациентов, получавших лекарственное средство ОФЕВ, в сравнении с 18, 4 % пациентов, которые получали плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы лекарственного средства ОФЕВ для 10, 7 % пациентов и прекращение терапии лекарственным средством для 4, 4% пациентов (см. раздел «Побочные реакции») В исследовании SENSCIS у пациентов с ІЗЛ-СС диарея отмечалась в 75, 7% по сравнению с 31, 6 % пациентов, которые получали лекарственное средство ОФЕВ и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата ОФЕВ для 22, 2 % пациентов и прекращение терапии лекарственным средством ОФЕВ для 6, 9 % пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

В течение послерегистрационного периода применения сообщали о серьезных случаях диареи, что приводит к обезвоживанию и электролитным нарушениям. Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения. Лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота были нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых часто сообщалось (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или умеренной степени тяжести. В исследовании INPULSISнудота стала причиной прекращения лечения нінтеданібом в 2, 0% пациентов и рвота стало причиной прекращения лечения у 0, 8% пациентов. В исследовании SENSCIS частота тошноты и рвота, которые обусловили прекращение терапии лекарственным средством ОФЕВ, составляла 2, 1 % и 1, 4 % соответственно.

Если симптомы не исчезают, несмотря на подобающую симптоматическую терапию (включая применение противорвотных средств), может потребоваться уменьшение дозы препарата или приостановка лечения. Лечение можно возобновить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). Если тяжелые симптомы не исчезают, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда ─ Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда ─ Пью) степени безопасность и эффективность препарата ОФЕВ не изучались. Поэтому лечение таких пациентов препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы»). Учитывая усиленное действие лекарственного средства риск нежелательных реакций может увеличиваться у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда ─ Пью). Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда ─ Пью) необходимо назначать лечение уменьшенной дозой ОФЕВ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»)

При лечении нінтеданібом наблюдались случаи повреждения печени, индуцированного препаратом, включая тяжелое повреждение печени со смертельным исходом. Большинство явлений со стороны печени возникают в течение первых трех месяцев лечения. Поэтому уровень печеночных трансаминаз и билирубина следует измерять перед началом лечения и в течение первого месяца лечения препаратом ОФЕВ. После этого необходимо регулярно проверять эти показатели в течение следующих двух месяцев лечения и периодически после этого, например во время каждого визита пациента или по клиническим показаниям.

В большинстве случаев после уменьшения дозы или прерывания лечения повышение уровней печеночных ферментов [АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ)] и билирубина было обратимым.

В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется уменьшить дозу или прервать терапию препаратом ОФЕВ и проводить тщательное наблюдение за пациентом. Как только показатели трансаминаз вернутся к начальному уровню, лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если повышение каких-либо показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например, желтухой, лечение препаратом ОФЕВ следует окончательно прекратить. Нужно исследовать альтернативные причины повышения уровней печеночных ферментов.

Пациенты с низкой массой тела (до 65 кг), азиатского происхождения и женского пола находятся в группе увеличенного риска повышения печеночных ферментов. Экспозициянинтеданибу линейно росла с возрастом пациента, что также увеличивает риск развития уровней печеночных ферментов (см. раздел " фармакологические свойства. Фармакокинетика"). Для пациентов с такими факторами риска рекомендуется тщательное наблюдение.

Функция почек

При лечении нінтеданібом наблюдались случаи нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых были смертельными (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время терапии нінтеданібом рекомендуется контролировать состояние пациентов, особенно пациентов с факторами риска развития нарушения функции почек/почечной недостаточности. При нарушении функции почек/ почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы. Корректировки дозы»).

Кровотечения

Угнетение рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) может быть связано с повышенным риском кровотечения. В клинических исследованиях лекарственного средства ОФЕВ процент пациентов, у которых были отмечены нежелательные явления в виде кровотечений, был несколько выше в группе приема ОФЕВ (10, 3 % в исследовании INPULSIS; 11, 1 % в исследовании SENSCIS), чем в группе плацебо (7, 8 % в исследовании INPULSIS; 8, 3 % в исследовании SENSCIS). Легкие носовые кровотечения были наиболее частым нежелательным явлением среди случаев кровотечения. В исследовании INPULSISвипадки серьезных кровотечений отмечались редко и с практически одинаковой частотой в двух группах лечения (плацебо: 1, 4 %; ОФЕВ: 1, 3 %). В исследовании SENSCIS случаи серьезных кровотечений отмечались рідков обеих группах лечения(плацебо: 0, 7 %, ОФЕВ: 1, 4 %).

В клинические исследования не включали пациентов с известным риском развития кровотечений, в т. ч. пациентов с наследственной склонностью к кровотечениям или пациентов, получавших антикоагулянтную терапию в высоких дозах. В течение послерегистрационного периода сообщали о легких и тяжелых кровотечениях, некоторые из которых были летальными (включая пациентов, получавших антикоагулянтную терапию или другие лекарственные средства, которые могли вызвать кровотечение, так и пациентов без антикоагулянтной терапии). Следовательно, этой категории пациентов лечение препаратом ОФЕВ можно назначать только тогда, когда потенциальная польза терапии превышает потенциальный риск.

Случаи кровотечений в течение послерегистрационного периода связаны с кровотечениями со стороны органов пищеварительной, дыхательной и центральной нервной систем, но не ограничиваются лишь ими. Наибольшая частота кровотечений связана с пищеварительной системой.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не участвовали пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В случаях развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0, 7% пациентов, получавших плацебо, и 2, 5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб. Тогда как нежелательные реакции, которые отражают ишемические заболевания сердца, были сопоставимы в группах нінтеданібу и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нінтеданібу (1, 6 %) по сравнению с группой плацебо (0, 5 %). В исследовании SENSCIS случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: в 0, 7 % пациентов, получавших плацебо, и 0, 7 % пациентов в группе, получавшей ОФЕВ. Инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой в группе плацебо (0, 7 %) и не наблюдался в группе ОФЕВ. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с гипертонией или без гипертонии может вызвать образование аневризмы и/или расслоения артерий. Перед началом применения лекарственного средства ОФЕВ риск необходимо тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших нинтеданиб. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба возможен повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

В исследованиях INPULSIS количество пациентов с перфорацией была очень низкой в обеих группах лечения: 0 % в группе плацебо, 0, 3 % в группе приема лекарственного средства ОФЕВ (наблюдалась у двух пациентов). В исследовании SENSCIS число пациентов с перфорацией составляло 0, 3% в группе плацебо и 0% в группе ОФЭВ. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может повышаться риск развития перфораций ЖКТ. В течение послерегистрационного периода сообщали о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта, некоторые из которых были летальными. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которым ранее проводили абдоминальные хирургические вмешательства, которые имеют пептической язвой и дивертикулярную болезнь в анамнезе или в случае сопутствующего применения кортикостероидов или НПВП. В связи с этим ОФЭВ можно применять лишь как минимум через 4 недели после абдоминальных хирургических вмешательств. В случае возникновения перфорации ЖКТ терапию препаратом ОФЕВ нужно прекращать.

Артериальная гипертензия

Прием препарата ОФЕВ может повышать артериальное давление, поэтому следует периодически и по клиническим показателям измерять артериальное давление.

Легочная гипертензия

Данные по применению препарата ОФЭВ пациентам с легочной гипертензией ограничены.

Пациенты со значительной легочной гипертензией (сердечный показатель ≤ 2 л / мин / м2, парентеральный эпопростенол/трепростинил или значительная недостаточность правого желудочка сердца) были исключены из исследования SENSCIS. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с легочной гипертензией.

Нарушение заживления ран

В клинических исследованиях увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Учитывая механизм действия нинтеданиба, это вещество может негативно влиять на заживление ран. Специальных исследований, в которых изучалось бы влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение препаратом ОФЕВ должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Одновременная терапия с пірфенідоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном у пациентов с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. раздел«фармакологические свойства. Фармакокинетика"). Дополнительные данные, полученные в исследовании фазы IV INJOURNEY, в котором ОФЭВ в дозе 150 мг дважды в сутки и дополнительно пирфенидон применяли в течение 12 недель, приведены в разделе«фармакологические свойства. Фармакодинамика». Из-за ограниченного числа пациентов это исследование выявило лишь самые частые нежелательные явления (ния) и показало увеличение частоты ния со стороны желудочно-кишечного тракта и тенденцию к увеличению частоты ния со стороны печени. Несмотря на сходство профилей безопасности обоих лекарственных средств, можно ожидать возникновения аддитивных НИЯ, включая явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Соотношение польза / риск сопутствующего лечения пирфенидоном не установлено.

Влияние на интервал QT

Никаких признаков удлинения интервала QT при применении нінтеданібу в рамках программы клинических исследований не выявлено (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Поскольку известно, что некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы влияют на QT, следует с осторожностью назначать нинтеданиб пациентам, которые находятся в группе риска удлинения интервала QT.

Аллергические реакции

Известно, что продукты лечебного питания с содержанием сои вызывают аллергические реакции, в том числе тяжелый анафилактический шок, у лиц с аллергией на сою. Пациенты с известной аллергией на арахисовый белок находятся в группе риска развития тяжелых реакций на препараты с содержанием сои. 1 капсула по 100 мг содержит лецитина соевого 1, 2 мг; 1 капсула по 150 мг содержит лецитина соевого – 1, 8 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Нинтеданиб может оказывать негативное влияние на плод человека. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом ОФЕВ следует принимать меры предосторожности для избежания беременности и использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы препарата ОФЕВ. Пока неизвестно, может ли нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщины, которые применяют гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод предотвращения беременности.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата ОФЕВ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность данного активного вещества. Поскольку нинтеданиб может иметь эмбриотоксическое действие у человека, его не следует применять во время беременности (см. раздел «противопоказания»), тест на беременность необходимо сделать до терапии лекарственным средством ОФЭВ и во время лечения соответственно.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ОФЕВ.

Если во время терапии препаратом ОФЕВ развивается беременность, лечение следует прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического действия препарата.

Кормление грудью

Отсутствуют данные о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко человека. В доклинических исследованиях показано, что у животных в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нінтеданібу и его метаболитов (≤ 0, 5% от величины дозы, которая применялась). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ОФЕВ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях подострой и хронической токсичности, во время которых уровень системного действия препарата был сравним с уровнем, достигаемым при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (150 мг дважды в сутки), признаков нарушений фертильности у самок животных выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ОФЕВ имеет незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время применения препарата ОФЕВ пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом должен начинать врач с опытом диагностики и лечения состояний, для которых показан лекарственное средство ОФЕВ.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг дважды в сутки, примерно через каждые 12 часов. Доза 100 мг дважды в сутки рекомендуется только тем пациентам, которые плохо переносят дозу 150 мг дважды в сутки.

Если доза препарата была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендованной дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Корректировка дозы

При развитии нежелательных реакций на препарат ОФЕВ (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции») в дополнение к симптоматической терапии в случае необходимости рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, даст возможность возобновить терапию. Лечение препаратом ОФЕВ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг дважды в сутки, лечение препаратом ОФЕВ следует прекратить.

В случае повышения уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендовано прервать терапию препаратом ОФЕВ. Как только показатели вернутся к нормальному значению, лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть увеличена до полной дозы (150 мг дважды в сутки) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста ( 65 лет)

Не отмечено никаких общих различий с точки зрения безопасности и эффективности применения препарата пожилым пациентам. Корректировка дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется. Пациентам в возрасте от 75 лет может потребоваться снижение дозы для минимизации нежелательных явлений (см. раздел " фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Почками выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакокинетика"). Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести корректировать начальную дозу не нужно. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин. ) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушение функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью / калом (>90%). Действие усиливается у пациентов с нарушением функции печени (класс А таклас В по шкале Чайлда – Пью; см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда–Пью) рекомендуемая доза ОФЕВ составляет 100 мг дважды в день примерно с 12 часовым интервалом. Для пациентов с легкой степенью тяжести нарушения функции печени (класс а по шкале Чайлда–пью) необходимо предусмотреть прерывание или прекращение лечения для контроля за нежелательными реакциями. У пациентов с нарушениями функции печени классов B и C по шкале Чайлда–пью безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда–Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда–Пью) степени препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения препарата ОФЭВ детям (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Способ применения

ОФЕВ предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать с пищей, глотать целиком, запивая водой; их не нужно разжевывать или измельчать.

Дети.

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы

Зафиксированы случаи передозировки у двух пациентов, принимавших участие в онкологической программе, при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Оба пациента полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы пациентом до 600 мг в сутки в течение 21 дня. За период неправильного приема препарата было зафиксировано развитие нежелательного явления (назофарингит) легкой степени, которое прошло в этом периоде без фиксирования любых других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Нинтеданиб изучался в клинических исследованиях с участием 1 529 пациентов с Илфта 576пациентов с изл-СС.

Представленные данные по безопасности получены:

- в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III, в которых сравнивали применение лекарственного средства ОФЕВ в дозе 150 мг дважды в сутки и плацебо в течение 52 недель (INPULSIS-1 и INPULSIS-2) с участием 1061 пациента с ИЛФ;

- в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с участием 576 пациентов с ІЗЛ-СС, в котором сравнивали применение нінтеданібу в дозе 150 мг дважды в сутки и плацебо в течение минимум 52 недель (SENSCIS);

- в постмаркетинговый период.

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением нінтеданібу, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Для получения информации о лечении некоторых нежелательных явлений см. раздел "особенности применения".

В таблице 9 приведены побочные реакции в соответствии с классами систем органов по MedDRA и по частоте возникновения.

В таблице 9 подытожено частота побочных реакций, о которых сообщалось в группе пациентов, принимавших нінтеданіб в рамках двух плацебо-контролируемых исследований фазы IIIINPULSISтривалістю 52 недели (638 пациентов с ИЛФ), во время плацебо-контролируемого исследования фазы III SENSCIS (288 пациентов с ІЗЛ-СС) или в постмаркетинговый период. Они классифицируются по системам органов и частоте:

очень частые (> 1/10); частые (> 1/100 до < 1/10); нечастые (> 1/1 000 до < 1/100); редкие (> 1/10 000 до < 1/1 000); редкие (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 9.

Резюме побочных реакций на лекарственное средство по категориям частоты

Частота

Класс системы органов

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)

Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии (изл-СС).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Тромбоцитопения

Нечастые

Нечастые

Метаболические нарушения и нарушения питания

Снижение массы тела

Частые

Частые

Снижение аппетита

Частые

Частые

Дегидратация

Нечастые

Неизвестно

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда

Нечастые

Неизвестно

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (см. раздел " особенности применения»)

Частые

Частые

Гипертензия

Нечастые

Частые

Аневризмы и расслоение артерий

Неизвестно

Неизвестно

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Диарея

Очень частые

Очень частые

Тошнота

Очень частые

Очень частые

Боль в области живота

Очень частые

Очень частые

Рвота

Частые

Очень частые

Панкреатит

Нечастые

Неизвестно

Колит

Нечастые

Нечастые

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Поражение печени, вызванное препаратом

Нечастые

Нечастые

Повышение уровня ферментов печени

Очень частые

Очень частые

Повышение уровня аланин-аминотрансферазы (АЛТ)

Частые

Частые

Повышение уровня аспартат-аминотрансферазы (АСТ)

Частые

Частые

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)

Частые

Частые

Гипербилирубинемия

Нечастые

Неизвестно

Повышение уровня щелочной фосфатазы крови (ЛФК)

Нечастые

Частые

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь

Частые

Нечастые

Зуд

Нечастые

Нечастые

Алопеция

Нечастые

Неизвестно

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность (см. раздел " особенности применения»)

Неизвестно

Нечастые

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Частые

Частые

Описание отдельных побочных реакций

Диарея

В клинических испытаниях (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»)диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. У большинства пациентов нежелательные явления были легкой и умеренной степени тяжести. У более чем двух третей пациентов диарея отмечалась в течение первых 3 месяцев лечения.

У большинства пациентов случаи нежелательных явлений удалось преодолеть с помощью противодиарейной терапии, снижения дозы или прекращения лечения (см. раздел «особенности применения»). Обзор случаев диареи в клинических испытаниях представлен в таблице 10.

Таблица 10

Случаи диареи в клинических испытаниях в течение 52 недель

Исследование

INPULSIS

SENSCIS

Лечение

Плацебо

ОФЕВ

Плацебо

ОФЕВ

Диарея

18, 4%

62, 4%

31, 6%

75, 7%

Тяжелая диарея

0, 5%

3, 3%

1. 0%

4, 2%

Диарея, что обусловила снижение дозы ОФЕВ

0%

10, 7%

1, 0%

22, 2%

Диарея, что потребовало прекращения лечения ОФЕВ

0, 2%

4, 4%

0, 3%

6, 9%

Повышение уровней ферментов печени

В исследованиях было зафиксировано 13, 6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством ОФЭВ по сравнению с 2, 6% пациентов, получавших плацебо. В исследовании Senscis повышенные уровни ферментов печени наблюдались у 13, 2% пациентов, получавших по сравнению с 3, 1% пациентов, получавших плацебо. Повышение уровней ферментов печени было обратимым и не связанным с клинически выраженным заболеванием печени. Дополнительная информация относительно особых категорий пациентов, рекомендуемых мер и корректировки доз в случае диареи и повышения уровней ферментов печени приведена в разделах «особенности применения» и «способ применения и дозы».

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата являются важными. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакции с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25°C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере из алюминиевой фольги с перфорацией, по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/Boehringer IngelheimPharma GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.