Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

НУКАЛА™

(NUCALA™)

Cклад:

действующее вещество: меполизумаб;

1 флакон содержит меполизумаба 100 мг (100 мг / мл после восстановления);

вспомогательные вещества: сахароза; натрия гидрофосфат, гептагидрат; полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: однородный лиофилизированный порошок белого цвета в виде брикета. После растворения образуется прозрачный или опалесцентный бесцветный раствор или раствор бледно-желтого или бледно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код АТХR03D Х09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Меполизумаб-это гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), действие которого направлено на интерлейкин-5(IL-5) человека с высокой аффинностью и специфичностью. IL-5-это основной цитокин, ответственный за рост и дифференциацию, накопление, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биологическую активностьil - 5 с наномолярной активностью путем блокирования связыванияil-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса IL-5, который экспрессируется на поверхности клеток эозинофилов, тем самым подавляя передачу сигнала IL-5 и уменьшая образование и выживание эозинофилов.

Фармакодинамические эффекты

После подкожного введения дозы меполизумаба 100 мг каждые 4 недели в течение 32 недель уровень эозинофилов в крови снижался с 290 (геометрическое среднее значение в начале лечения) до 40 клеток/мкл на 32 неделю (N = 182), что является снижением на 84% по сравнению с плацебо. Такой ступней снижение наблюдался в течение 4 недель лечения.

Иммуногенность

Учитывая потенциально иммуногенные свойства лекарственных средств на основе белков и пептидов, у пациентов могут образовываться антитела к меполізумабу в результате лечения. Во время плацебо-контролируемых испытаний у 15 из 260 (6%) участников, получавших 100 мг препарата подкожно, образовывались антитела к меполизумабу после получения по крайней мере одной его дозы. Нейтрализующие антитела были обнаружены у одного участника. Антитела к меполізумабу не проявляли значительного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику меполізумабу у большинства пациентов; корреляция между титрами антител и изменениями уровня эозинофилов в крови также отсутствовала.

Фармакокинетика.

После подкожного введения пациентам с астмой меполизумаб характеризовался примерно пропорционально зависимым от дозы фармакокинетическим профилем в диапазоне доз от 12, 5 мг до 250 мг.

Абсорбция.

После подкожного введения здоровым добровольцам или пациентам с астмой меполизумаб всасывался медленно: среднее время до достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) варьировался от 4 до 8 дней.

После однократного подкожного введения в живот, бедро или плечо, абсолютная биодоступность меполизумаба у здоровых добровольцев составляла 64 %, 71% и 75% соответственно. У пациентов с астмой абсолютная биодоступность меполизумаба, подкожно введенного в руку, варьировалась в диапазоне 74-80%. После многократного подкожного введения каждые 4 недели наблюдается примерно двукратное повышение накопления в равновесном состоянии.

Распределение.

После однократного внутривенного введения пациентам с астмой средний объем распределения меполизумаба в организме составляет от 55 до 85 мл/кг.

Биотрансформация.

Меполізумаб – цегуманізоване моноклональное антитело IgG1, расщепляется протеолитическими ферментами, которые широко распределяются в организме, не ограничиваясь тканью печени.

Вывод.

После однократного внутривенного введения пациентам с астмой средний системный клиренс (CL) варьировался от 1, 9 до 3, 3 мл/сутки/кг, а средний конечный период полувыведения равен примерно 20 суток. После подкожного введения меполизумаба средний конечный период полувыведения (t1/2) варьировал в пределах 16-22 суток. Фармакокинетический анализ популяции определил, что системный клиренс меполизумаба составляет 3, 1 мл/сут/кг.

Дети

Имеющиеся фармакокинетические данные для детской популяции являются ограниченными (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 19 пациентов с тяжелой астмой). Фармакокинетику внутривенно введенного меполизумаба оценивали путем популяционного анализа фармакокинетики в исследовании с участием детей в возрасте2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей значительно не отличалась от взрослых с учетом массы тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой эозинофильной астмой, включенных в исследование фазы 3, совпадала с фармакокинетикой у взрослых (см. раздел «способ применения и дозы»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет).

По результатам всех клинических исследований (N = 90) были собраны ограниченные фармакокинетические данные для пациентов пожилого возраста (≥65 лет). Однако, популяционный анализ фармакокинетики не выявил свидетельств влияния возраста на фармакокинетику меполизумаба в возрастном диапазоне от12 до 82 лет.

Нарушение функции почек.

Формальные исследования влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. За данимипопуляційних анализов фармакокинетики пациенты с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин не нуждаются в коррекции доз. Данные о пациентах с клиренсом креатинина< 50 мл / хвоограничены.

Нарушение функции печени.

Формальные исследования влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумабразщепляется широко распределенными в организме протеолитическими ферментами, местонахождение которых не ограничивается тканью печени, маловероятно, чтобы изменения функции печени имели какое-либо влияние на выведение меполизумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Нукала™ предназначен как вспомогательное средство для лечения тяжелой эозинофильной астмы, которая тяжело поддается лечению у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности. Препарат Нукала™ не содержит консервантов, поэтому разведение должно осуществляться в асептических условиях.

С микробиологической точки зрения, если метод разведения не исключает риска микробной контаминации, препарат должен быть использован немедленно. Если это требование не соблюдено, ответственность за срок и условия хранения в процессе применения несет пользователь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Ферменты системы цитохрома P450, эфлюксные насосы и механизмы связывания с белками не задействованы в клиренсе меполизумаба. Показано, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов(например, IL-6) за счет взаимодействия с их соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование ферментов CYP450 и переносчиков лекарственных средств; однако повышение уровней системных провоспалительных маркеров у пациентов с тяжелой астмой является минимальным и свидетельства в пользу экспрессии інтерлейкінових (IL-5) рецепторов альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом считается низкой.

Особенности применения.

Препарат Нукала™ не следует использовать для лечения обострений астмы.

В процессе лечения могут возникать нежелательные явления, связанные с астмой, или обострение астмы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращаться к врачу за консультацией в случае, если астма остается неконтролируемой или состояние ухудшается после начала лечения.

Не рекомендуется внезапно прекращать применение кортикостероидов после начала лечения препаратом Нукала™. Уменьшать дозу кортикостероидов, если это нужно, следует постепенно и под наблюдением врача.

Гиперчувствительность и реакции, связанные с процедурой введения

После применения препарата Нукала™ наблюдались острые и отсроченные системные реакции, в том числе реакции гиперчувствительности (например крапивница, ангионевротический отек, кожная сыпь, бронхоспазм, гипотензия). Эти реакции обычно возникают через несколько часов после введения, но иногда их начало отсрочено (обычно на несколько дней). Эти реакции могут возникнуть впервые даже после долгосрочного лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут участвовать в иммунологической реакции на некоторые глистные инфекции. Пациенты с наличием глистных инфекций должны пройти лечение перед тем, как начинать применение препарата. Если пациенты инфицируются во время лечения препаратом Нукала™ и не реагируют на лечение средствами против глистов, следует взвесить целесообразность временного прекращения терапии препаратом Нукала™.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Существует ограниченное количество данных (менее 300 результатов беременности) применения меполизумаба беременным женщинам.

Меполизумаб проникает сквозь плацентарный барьер в обезьян. Исследования на животных не свидетельствуют в пользу репродуктивной токсичности препарата. Способность препарата наносить вред плоду человека неизвестна.

С целью профилактики желательно избегать применения препарата Нукала™ во время беременности. Целесообразность введения препарата Нукала™ беременным женщинам следует рассматривать лишь тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Данные о проникновении меполизумаба в грудное молоко человека отсутствуют. Однако меполизумаб проникал в молоко яванских макак в концентрациях, которые составляли менее 0, 5% тех, которые обнаруживались в плазме.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии препаратом Нукала™ с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии препарата на репродуктивную функцию человека. Исследования на животных не выявили нежелательного влияния лечения анти-IL5 препаратами на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Нукала™ не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и пряцевать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Нукала™ должен назначать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении тяжелой эозинофильной астмы, которая трудно поддается лечению.

Дозы

Взрослые

Рекомендуемая доза меполизумаба-100 мг, которую вводят подкожно один раз в 4 недели.

Препарат Нукала™ предназначен для долгосрочного лечения. Потребность в продолжении лечения следует пересматривать по крайней мере каждый год и определять согласно оценке врачом тяжести болезни и уровня контроля обострений.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилоговозрасту коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Пациентам с нарушением функций почек и печени коррекция дозы не нужна.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала™ детям и подросткам (в возрасте до18 лет) пока не установлены. На сегодня имеются очень ограниченные данные относительно детей в возрасте от 12 до 18 лет (см. разделы «побочные реакции», «Фармакодинамика» и «фармакокинетика»), поэтому препарат не может быть рекомендован для применения этой возрастной группе.

Способ применения

Препарат Нукала™ предназначен только для подкожного введения и должен вводиться медицинским работником. Его можно вводить в плечо, бедро или живот.

Перед введением порошок необходимо растворить, а полученный раствор использовать немедленно.

Инструкции по разведению

1. Растворите содержимое флакона в 1, 2 мл стерильной воды для инъекций, желательно используя шприц 2-3 мл и иглу калибра 21G. Струя стерильной воды должна быть направлена вертикально, в центр лиофилизата. Во время растворения дайте содержимому флакона отстояться при комнатной температуре, осторожно вращая флакон в течение 10 секунд круговыми движениями с 15-секундными интервалами до растворения порошка.

Примечание: восстановленный растворнельзя встряхивать во время процедуры растворения, поскольку это может привести к образованию пены или выпадению осадка. Препарат обычно полностью растворяется в течение 5 минут после добавления стерильной воды, но иногда для этого может потребоваться больше времени.

2. Если для растворения препарата Нукала™ используется механический прибор для растворения, растворения может быть осуществлено путем вращения со скоростью 450 об. / мин в течение периода не более 10 минут. Согласно альтернативному варианту, приемлемым является вращение со скоростью 1000 об. / мин в течение не более 5 минут.

3. После растворения и перед применением следует визуально проверить препарат Нукала™ на наличие механических включений и прозрачность. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым или бледно-коричневым и не должен содержать видимых частиц. Однако наличие небольших пузырьков воздуха ожидается и считается приемлемым. Если в растворе имеются механические включения или он выглядит непрозрачным или молочно-белым, его следует утилизировать.

4. Приготовленный раствор, если он не используется немедленно, необходимо:

* Защищать от воздействия солнечного света.

* Хранить при температуре ниже 30 °C, не замораживать.

* Утилизировать, если его не использовано в течение 8 часов с момента растворения.

Инструкции по введению препарата

1. Для подкожного введения желательно использовать полипропиленовый шприц вместимостью 1 мл с одноразовой иглой калибра 21G – 27Gі длиной 0, 5 дюймов (13 мм).

2. Непосредственно перед введением отбирают 1 мл растворенного препарата Нукала™. Во время этой процедуры не следует встряхивать приготовленный раствор, поскольку это может привести к образованию пены или выпадению осадка.

3. Осуществляют подкожную инъекцию 1 мл раствора (эквивалент 100 мг меполізумабу) в плечо, бедро или живот.

Утилизация

Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Передозировка.

Клинический опыт передозировки меполизумаба отсутствует.

В клиническом испытании пациентам с эозинофильной болезнью внутривенно вводили отдельные дозы до 1500 мг меполизумаба без каких-либо проявлений дозозависимой токсичности.

Специальное лечение при передозировке меполизумаба отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния в случае необходимости.

Дальнейшее лечение следует осуществлять в зависимости от клинических показаний или согласно рекомендациям Национального центра контроля отравлений, если таковой существует.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой эозинофильной астмой, которая трудно поддается лечению, наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения были головная боль, реакции в месте введения и боль в спине.

Перечень побочных реакций

В общей сложности 915 участников исследований с тяжелой эозинофильной астмой получали подкожную или внутривенную инъекцию меполизумаба во время клинических исследований продолжительностью от 24 до 52 недель. В приведенной ниже таблице указаны нежелательные реакции, зафиксированные во время двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов, получавших меполизумаб в дозе 100 мг подкожно (n = 263).

Частота побочных реакций определена следующим образом:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100< 1/10);

нечасто (≥1/1000< 1/100);

редко (≥1/10000< 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Класс системы органов	Побочные реакции	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекции нижних отделов дыхательных путей Инфекции мочевых путей Фарингит	Часто Часто Часто
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*	Часто
Со стороны нервной системы	Головная боль	Очень часто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Заложенный нос	Часто
Со стороны ЖКТ	Боль в верхней части желудка	Часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Экзема	Часто
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в спине	Часто
Общие расстройства и реакции в месте введения	Реакции, связанные с введением (системные неаллергические)** Местные реакции в области введения Гипертермия	Часто Часто Часто

* Системные реакции, в том числе гиперчувствительность, наблюдались с общей частотой, сравнимой с таковой при применении плацебо. Примеры соответствующих проявлений, указанных в отчетах, и указание промежутка времени до появления реакции содержатся в разделе «Особенности применения».

** Наиболее частыми сообщенными проявлениями, связанными с системными аллергическими реакциями при введении, были кожная сыпь,приливы и миалгия; эти проявления наблюдались нечасто и у < 1 % лиц, получавших подкожные инъекции меполизумаба 100 мг.

Описание отдельной нежелательной реакции

Местные реакции в месте введения

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота местных реакций в области введения в случае подкожного применения меполизумаба 100 мг и плацебо составляла 8% и 3 %, соответственно. Все эти явления не были серьезными, слабыми или умеренными по интенсивности, и большинство из них исчезало в течение нескольких дней. Местные реакции в области введения возникали в основном в начале лечения и во время первых 3 инъекций; соответствующие отчеты о последующих реакциях поступали реже. Наиболее распространенными проявлениями, связанными с этими явлениями были боль, покраснение, отек, зуд и чувство жжения.

Дети

Данные клинических испытаний, имеющиеся на сегодня для пациентов-детей, являются слишком ограниченными, чтобы охарактеризовать профиль безопасности меполизумаба в этой популяции (см. раздел «Фармакодинамика»). Однако ожидается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций в популяции детей должны быть такими же, как и у взрослых.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после растворения -8 часов.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Если приготовленный раствор не используется немедленно, его следует хранить при температуре ниже 30 °С. Не замораживать. Защищать от света.

Несовместимость. Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. Порошок для раствора для инъекций по 100 мг во флаконах № 1 или № 3 в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С. П. А. / GlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Страда Провинсиаль Асолана 90 ,( район Сан-Поло), 43056-Торриле (Парма), Италия/StradaProvinciale AsolanaN. 90 (loc. SanPolo) - 43056Torrile (PR), Italy.