НОРВИР таблетки 100 мг

Эббви Биофармасьютикалз ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 100 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Флакон №30x1
Флакон №60x1

Флакон №30x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

РИТОНАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/7004/03/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира
  • Торговое наименование: НОРВИР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: НОРВИР таблетки 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

НОРВИР

(NORVIR®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, кальция гидрофосфат безводный, гипромеллоза, титана диоксид

(Е 171), макрогол, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, полисорбат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или практически белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением логотипа компании и «NK» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Фармакокинетическое усиление ритонавиром основывается на активности ритонавира в качестве мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связан с метаболическим путем ингибитора протеазы, который применяется одновременно, а также влиянием сопутствующего ингибитора протеазы ритонавира на метаболизм. Максимальное угнетение метаболизма ингибитора протеазы, который применяется одновременно, обычно достигается при дозах от 100 мг ритонавира в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство.

Ритонавир-это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаздля перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественникаgag-polполипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир имеет селективное сродство с ВИЧ-протеазой и низкую ингибиторную активность против человеческих аспартил протеаз.

Резистентность.

Ритонавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и изолированы у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопления других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71, 90) также может способствовать резистентности к ритонавира. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавира, чувствительность для избрания других ИП может уменьшаться через перекрестную резистентность. Для получения конкретной информации относительно мутаций протеазы, связанных со сниженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, вносимыми в обновленные инструкции для медицинского применения.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Ритонавир в форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении была исследована у ВИЧ-положительных взрослых добровольцев не натощак. После многократных доз накопление ритонавира происходит несколько меньше, чем прогнозировалось на основе разовой дозы, благодаря времени и дозозависимому увеличению ожидаемого клиренса (Cl/F). Окончательные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно вследствие индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались в конце второй недели. Время до создания максимальной концентрации (Тмах) оставалось постоянным при увеличении дозы – примерно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0, 1 л/ч и был относительно постоянным в данном диапазоне доз.

Фармакокинетические параметры, наблюдаемые с различными режимами дозирования ритонавира в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже.

Режимы дозирования ритонавира

100 мг один раз в сутки

100 мг дважды

в сутках 1

200 мг один раз в сутки

200 мг дважды

на сутки

600 мг дважды

на сутки

Cmax (мкг / мл)

0, 84 ± 0, 39

0, 89

3, 4 ± 1, 3

4, 5 ± 1, 3

11, 2 ± 3, 6

Ctrough (мкг / мл)

0, 08 ± 0, 04

0, 22

0, 16 ± 0, 10

0, 6 ± 0, 2

3, 7 ± 2, 6

AUC12 или 24

(мкг * ч / мл)

6, 6 ± 2, 4

6, 2

20, 0 ± 5, 6

21, 92 ± 6, 48

77, 5 ± 31, 5

t½(ч)

~5

~5

~4

~8

~3 - 5

Cl / F (л / ч)

17, 2 ± 6, 6

16, 1

10, 8 ± 3, 1

10, 0 ± 3, 2

8, 8 ± 3, 2

1показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных режимов.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении.

Пища несколько снижает биодоступность таблеток Норвира. Прием однократной дозы 100 мг ритонавира в таблетках с середньожирною (857 ккал, 31 % калорий из жира) или очень жирной (907 ккал, 52 % калорий из жира) пищей сопровождается средним снижением AUC и Смахритонавіру на 20-23 %.

Распределение.

Ожидаемый объем распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после одной дозы 600 мг. Степень связывание ритонавира с белками плазмы человека составляет примерно 98 - 99 % и является постоянным при диапазоне концентраций от 1, 0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидглікопротеїном (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) из сравниваемой родством.

Метаболизм.

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени – CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно путем окисления. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла примерно 3% от AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавира показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и другие препараты, метаболизирующиеся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел 4. 5).

Вывод.

Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86 % радиационной метки были найдены в кале, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые группы пациентов.

Клинически важные различия между AUC и Смах у мужчин и женщин не наблюдались. Фармакодинамические параметры ритонавира не были статистически достоверно связаны с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови больных в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопінавіром или при более высоких дозах в случае отсутствия других ингибиторов протеазы подобная той, что наблюдается у молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

После приема нескольких доз ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг два раза в сутки) и пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени (степени А и В по шкале Чайлда-Пью, 400 мг два раза в сутки) экспозиция ритонавира после нормализации дозы существенно не отличалась между этими двумя группами.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика ритонавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, изменений общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Дети.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, которые получали дозы от 250 мг/м2два раза в сутки до 400 мг/м2два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при дозах от 350 до 400 мг/м2 два раза в сутки были подобными концентраций, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м2) был у детей в возрасте от 2 лет примерно в 1, 5-1, 7 раза быстрее, чем у взрослых.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте до 2 лет, которые получали дозы от 350 до 450 мг/м2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень разными и несколько ниже, чем концентрации, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м2) уменьшался с возрастом со средними показателями 9, 0 л/ч/м2 у детей в возрасте до 3 месяцев, 7, 8 л/ч/м2 у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4, 4 л/ч/м2 у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующей или к любому из вспомогательных веществ.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо принимать во внимание противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, указанные винструкции для медицинского применения.

Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни как фармакокинетический усилитель, ни как антиретровирусное средство.

Исследованиеin vitro иin vivoпоказали, что ритонавир-мощный ингибитор биотрансформаций, медиаторами которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если иное не предусмотрено отдельно, одновременно с ритонавиром противопоказано применять следующие препараты. Противопоказания основывается на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, усиливая тем самым их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов.

Ферменто-модифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов Противопоказания могут иметь большую значимость в том случае, когда ритонавир применять как антиретровирусный средство, чем когда его применять как фармакокинетический усилитель (например рифабутин и вориконазол)

Увеличение или уменьшение уровней сопутствующих лекарственных средств.

Антагонист α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызывать тяжелую артериальную гипотензию.

Аналгетики.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышенная концентрация петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Следовательно, повышен риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных побочных эффектов данных препаратов.

Антиангинальные средства .

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазиина в плазме крови, что может привести к серьезным и / или угрожающим жизни реакциям

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флеканид, пропафенон, квинидин. Повышенная концентрация Амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флеканида, пропафенона, квинидина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антибиотики.

Фусидовая кислота. Повышенная концентрация фусидовой кислоты и ритонавира в плазме крови.

Противораковые средства.

Апалутамід. Апалутамид представляет собой индукторсур3а4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутаміду в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить возникновение серьезных и / или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на стационарной суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Венетоклакс).

Противогрибковые средства.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия эффекта.

Антигистаминные препараты.

Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития серьезной аритмии в связи с применением этих препаратов.

Противоподагрические средства.

Колхицын. Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени.

Антимикобактериальные средства.

Рифабутин. Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифампицина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риск возникновения побочных реакций, включая увеит. Рекомендации по применению ритонавіруяк фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Антипсихотические средства/нейропелтики

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и / или угрожающим жизни реакциям

Клозапин, блонансерин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина, блонансерина и пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что вызывает острую ерготоксичність, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белкапереносчика триглицеридИв.

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Агонист β-адренорецепторов длительного действия.

Сальметерол. Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с сальметеролом.

ІнгібіторфосфодіестеразиФДЕ5

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме крови, как следствие, повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальный синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. раздел"Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»и«Особенности применения».

Аванафил, Варденафил. Повышение концентрации аванафила и варденафила в плазме крови.

Седативные / снотворные средства.

Клоразепат, диазепам, этазолам, флуразепам, мидазолам и триазолам. Повышенная концентрация клоразепата, диазепама, этазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие-риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. раздел"Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Уменьшение уровня лекарственного средства ритонавира.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство.

Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450(CYP) и может подавлять окисление с интенсивностью такого порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP3A, может вызывать повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, усиление и удлинение их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например альпразолама) эффект угнетения ритонавира в отношении CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с P‑гликопротеином, а следовательно, способен подавлять этот переносчик. Угнетение ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Г-gp может со временем ослабляться (например, в отношении дигоксина и фексофенадина – см. таблицу «Взаимодействие ритонавира с неантиретровірусними лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать стимулируют и окисления ізоферментамиСУР1А2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформации некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может вызвать снижение системной экспозиции данных препаратов и снижение или сокращение терапевтического эффекта.

Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции для медицинского применения, предназначенного для сопутствующего применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира.

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, которые содержат зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, которые содержат зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, если возможно, определить уровень вирусного инфицирования. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в результате чего дозы нуждаются в корректировке. Индуцирующий эффект зверобоя длится минимум еще 2 недели после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и римфапицин.

Лекарственныесредства, на которые влияет применение ритонавира.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами указано в таблице, приведенной ниже.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы.

Ампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (AUC↑64%, Cmin↑в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно со 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC↑86 %, Cmin↑в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 300 мг/сут атазанавира вместе со 100 мг/сут ритонавира во время лечения пациентов, которые уже получали лечение.

Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира (AUC↑в 14 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Дарунавир 600 мг разовая доза следует применять одновременно с ритонавиром 100 мг два раз в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие доз ритонавира выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с дарунавиром не изучали.

Фосампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (из фосампренавира) (AUC↑в 2, 4 раза, Cmin↑в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с фосампренавиром не изучали.

Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUCіндинавіру↑178 %, AUCритонавіру↑72 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы относительно эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная пользу ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. В случае совместного введения ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует быть осторожным, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC↑20 % - 39 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы относительно эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная пользу ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки.

Саквинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC↑в 15 раз, Cmin↑в 5 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать лишь в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира более 24 часов, которой можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки.

В ходе клинического исследования, в котором изучали взаимодействие рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки), наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в > 20 раз от верхней границы нормы через 1-5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Симепревир. Одновременное применение симепревира 200 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг может привести к увеличению концентрации симепревира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревира и ритонавира.

Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира (Aucтипранавира↑в 11 раз, Cmin↑в 29 раз, Aucритонавира ↓ 40 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы.

Диданозин. Поскольку ритонавир 600 мг 2 раза в сутки рекомендуется принимать с пищей, а диданозин 200 мг 2 раза в сутки – натощак, дозы этих препаратов следует вводить с интервалом в 2, 5 часа. AUC↓64 %. Нет необходимости в изменении доз.

Делавирдин. С учетом сравнения данных за последние годы, фармакокинетика делавірдину 400 мг 3 раза в сутки не претерпела влияния ритонавира 600 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения препаратов, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUCритонавіру↓50%, Сміпритонавіру↑75 %).

Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались во время сопутствующего применения эфавиренца (600 мг один раз в день) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки) как антиретровирусным препаратом. (AUCефавіренцу↑21 %, AUCритонавіру↑17 %)

Маравирок. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока (AUC↑161%, Cmin↑28%) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок 100 мг 2 раза в сутки можно применять вместе с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки с целью усиления влияния маравирока.

Невирапин. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с невирапином 200 мг 2 раза в сутки не приводит к важным с клинической точки зрения изменениям в фармакокинетике как невирапина, так и ритонавира.

Ралтегравир. Одновременное применение ритонавира 100 мг 2 раза в сутки и ралтегравира 400 мг разовая доза, приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира (AUC↓ 16 %, Cmin↓1 %).

Зидовудин. Ритонавир 300 мг 4 раза в сутки может вызвать стимулируют зидовудина 200 мг 3 раза в сутки, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC↓ 25 %). Нет необходимости в изменении дозы.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются.

Антагонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Комбинация ритонавира с альфузозином способна привести к повышению плазменных концентраций альфузозину и поэтому является противопоказанной.

Производные амфетамина.

Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусный средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются.

Аналгетики.

Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC↑57 %, Cmax↑77 %), норбупренорфіну (AUC↑33 %, Cmax↑108 %) и его активного метаболита не приводит к клинически значимых фармакодинамических изменений у пациентов с толерантностью к опиоидов. Поэтому в случае одновременного применения бупренорфина 16 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки в регулировании доз нет необходимости. Если применять ритонавир в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию для медицинского применения ингибитора протеазы, который одновременно вводят, относительно специального дозирования.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, а потому является противопоказанным.

Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность).

Метадон. В случае одновременного применения метадона 5 мг разовая доза и ритонавира по 500 мг 2 раза в сутки (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) с учетом индукции глюкуронизации можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. AUC↓36 %, Cmax↓38 %. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Морфин. В случае одновременного применения морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться за индукции глюкуронизации.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с угнетением сур3аритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Одновременное назначение ритонавира с ранолазином противопоказано

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, квинидин. Одновременное применение ритонавира способно привести к повышению плазменных концентраций Амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, а потому является противопоказанным.

Дигоксин. Указанное взаимодействие возможно по причине Р-гликопротеин-опосредованного ефлюксу дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина (AUC↑86%), наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Противоастматические средства.

Теофилин. Повышенная доза теофиллина (3 мг/кг 3 раза в сутки) может быть необходима в случае одновременного применения с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки по причине индукции CYP1A2 (AUC↓43 %, Cmax↓32 %).

Противораковые средства.

Дасатиниб, Нилотиниб, Винкристин, Винбластин. В случае одновременного применения с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций.

Афатиниб. Концентрации в сыворотке крови может расти в связи с угнетением БРРМЗ (белка резистентности рака молочной железы) и острым угнетением P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Смахзалежить от времени приема ритонавира: 20 мг афатинібу разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (за 1 час) -AUC↑48 %, Cmax↑39 %, 40 мг афатинібу разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (одновременное применение) -AUC↑19 %, Cmax↑4 %, 40 мг афатинібу разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (через 6 часов)-AUC↑11 %, Cmax↑0, 5 %. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Абемацикліб. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение относительно возникновения возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамід. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению скорости ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутаміду в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования СУР3Аритонавіром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутаміду противопоказано.

Церитиніб. Концентрации в сыворотке крови может расти в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиніб.

Нератиниб.

Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Енкорафеніб и івосиденіб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за інгібуванняСУР3Аритонавіром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация.

Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует 3а. Сопутствующее назначение ибрутиниба и ритонавира может увеличивать показатели экспозиции ибрутиниба, что потенциально может приводить к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Венетоклакс. Сопутствующее назначение венетоклаксу и ритонавира может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Венетоклакс).

Антикоагулянты.

Варфарин, S-Варфарин, R-Варфарин. При применении варфарина 5 мг разовая доза с ритонавиром 400 мг два раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-Варфарина (AUC↑9%, Cmax↓9 %. ), тогда как мало влияет на фармакокинетику S-Варфарина (AUC↓33%). Пониженный уровень R-Варфарина вызывает пониженную антикоагуляцию, поэтому в случае одновременного применения с ритонавиром (дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции.

Ривароксабан. Подавление CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усиление фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC↑153 %, Cmax↑55 %) что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки не рекомендуется у пациентов, получающих ривароксабан 10 мг разовая доза.

Ворапаксар. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с ритонавиром не рекомендуется.

Противосудорожные средства.

Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательный надзор за терапевтическими и побочными реакциями.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат вызывает оксидацию изоферментом CYP2C9 и стимулируют и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг уровня концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты.

Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен подавлять CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. В случае одновременного применения указанных препаратов и ритонавира в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями.

Дезипрамин. AUC и Cmax2-гидрокси метаболита снижаются на 15 % и 67 % соответственно. В случае одновременного применения дезипрамина 100 мг разовая доза и ритонавира по 500 мг 2 раза не день следует подумать о снижении дозы дезипрамина.

ТразодонУвеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодону 50 мг разовая доза, наблюдается в случае одновременного применения указанного препарата с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки, что применялся как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат (AUC↑2, 4 раз, Cmax↑34 %). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с наименьшей дозы. Необходимо мониторить клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами.

Противоподагрические средства.

Колхицын. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы в пациентов с нарушением работы почек и/или печени, которые получали колхицин и ритонавир (угнетения CYP3A4 и P-гликопротеина).

Антигистаминныесредства.

Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином способно привести к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным.

Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать Г-глікопротеїнопосередкований ефлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Лоратадин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. В случае одновременного применения лоратадина и ритонавира следует тщательно следить за появлением терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства.

Фусидовая кислота. Одновременное применение ритонавира с фусидовой кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фусидовой кислоты, так и ритонавира, а потому такое взаимодействие является противопоказанным.

Рифабутин, 25-O-дезацетил метаболит рифабутина. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки и рифабутина 150 мг в сутки привели к AUC↑4 разиСмах↑2, 5 раз и AUC рифабутина ↑38 раз, Cmax↑16 раз его активного метаболита 25-O-деацетіл рифабутина соответственно.

Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг три раза в сутки может быть показанным для отдельных ингибиторов протеаз во время одновременного применения с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем.

Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что в случае одновременного применения ритонавира в высоких дозах (600 мг два раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира является незначительным или может иметь клинически легковесный эффект на концентрации ритонавира во время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира 400 или 100 мг 2 раза в сутки как антиретровирусного препарата с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки противопоказано по причине снижения концентрации вориконазолу (AUC↓82 % или 39 %, Cmax↓66 % или 24 % соответственно). Сопутствующего применения вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка пользы / риска для пациента не обоснует применение вориконазола.

Атоваквон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство вызывает глюкуронизацию и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. В случае одновременного применения атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквиллина и многократных доз лопинавира / ритонавира AUC бедаквилина увеличивалась на 22%. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и во время длительного одновременного применения может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза перевешивает риск, при одновременном применении бедаквіліну с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще осуществлять мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз.

Кларитромицин, 14-гидроксиметаболит кларитромицина. Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости снижать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять Кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром 200 мг 3 раза в сутки, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель (кларитромицина AUC↑77%, Cmax↑31 %, 14-гидроксиметаболит кларитромицинаAUC↓100 %, Cmax↓99 %). В случае наличия почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу следует уменьшить на 75 %.

Деламанид. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучали. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавиром / ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705 - метаболита деламанида увеличивалась на 30 %. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM 6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Эритромицин, Итраконазол. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. В случае одновременного применения ритонавира с эритромицином или итраконазолом следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Кетоконазол. Ритонавир 500 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола 200 мг в сутки. AUC↑в 3, 4 раза, Cmax↑55 %. По причине высокой частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель.

Сульфаметоксазол / триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола / триметоприма (800 мг/160 мг разовая доза)во время сопутствующего применения с ритонавиром (500 мг 2 раза в сутки). AUC ↓ 20 %/↑20 %.

Антипсихотические / нейролептические средства.

Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным.

Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусный средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона из-за угнетения сур3аритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Кветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что вследствие ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет расти концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина.

β2- агонист.

Сальметерол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальметеролу. Поэтому одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов.

Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Антагонисты рецепторов эндотелина.

Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Cmax) бозентана и увеличить площадь под кривой AUC.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется.

Производные Рожков.

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Параллельный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому подобное применение противопоказано.

Противовирусные препараты прямого действия (ВГС).

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром Не рекомендуется одновременное применение глекапревіру/пібрентасвіру и ритонавира через риск повышения АЛТ, связан с повышением концентрации глекапревіру в плазме крови

Ингибитор протеазы (ВГС).

Симепревир. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревира в результате угнетения CYP3A4 (AUC↑в 7, 2 раза, Cmax↑в 4, 7 раз). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг 2 раза в сутки и симепревир 200 мг в сутки.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации в случае комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказано. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. Тогда как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром.

Механизм такого взаимодействия не ясен, но может привести к угнетению переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, а их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуют применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизмусур3а4. ІнгібіториСУР3А4 повышают влияние ломітапіду до 27 раз. Одновременное применение умеренных или сильных інгібіторівСУР3А4 с ломітапідом противопоказано.

Гормональные контрацептивы.

Этанилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира по 500 мг 2 раза в сутки с етанілестрадіолом 50 мкг разовая доза могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC↓ 40%, Cmax↓32 %), следует рассмотреть вопрос о применении барьерной или других методов негормональної контрацепции параллельно с ритонавиром (как фармакокінетичним усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавир способен изменить профиль маточных кровотечений и снизить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммуносупрессивные средства.

Циклоспорин, такролимус, Эверолимус. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтический эффект и побочные реакции препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Применение аванафила 50 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC↑в 13 раз Cmax↑в 2, 4 раза.

Силденафил. Комбинирования силденафила (для лечения эректильной дисфункции) 100 мг разовая доза с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки как фармакокінетичним усилителем или антиретровирусным средством нужно проводить с осторожностью, а дозы силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 годинAUC↑ в 11 раз, Cmax↑в 4 раза. Противопоказано одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией.

Тадалафил. Комбинирование тадалафила (для лечения эректильной дисфункции) 20 мг разовая доза с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки как фармакокінетичним усилителем или антиретровирусным средством нужно проводить с осторожностью, с применением низких доз (не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. AUC↑124 %.

Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции для медицинского применения тадалафила.

Варденафил. Применение варденафила 5 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC↑в 49 раз, Cmax↑в 13 раз.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Елаголікс. Одновременное применение елаголіксу с ритонавиром может увеличить экспозицию елаголіксу вследствие ингибирования OATP, CYP3A таР-gp. Известны серьезные побочные реакции в случае применения елаголіксу, такие как суицидальные намерения и увеличение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс представляет собой слабый / умеренный индукторсур3а, что может привести к снижению воздействия ритонавира. Обратитесь к инструкции для медицинского применения лекарственного средства елаголікс относительно дозировки в случае применения с сильнимиСУР3А4 ингибиторами.

Ингибиторы киназы (Также см. Антинеобластичні средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболитуr406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвір/гразопревір. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие пригніченняСУР3А ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается 2, 17 раза, Cmax в 2, 04 раза, Смипа 2, 36 раза. Экспозиция паритапревіру может увеличиваться при одновременном применении с ритонавиром. Одновременное применение не рекомендовано.

Софосбувир / Велпатасвир / воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования р-gp, BCRPтаOATP1B1/3 ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендовано одновременно применять ритонавир и софосбувир/Велпатасвир/воксилапревир.

Седативные / снотворные средства.

Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавир в комбинации с клоразепамом, диазепамом, естазоламом и флуразепамом способен увеличить плазменные концентрации последних, а поэтому такая комбинация противопоказана.

Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации данного бензодиазепина. Взаимодействие Норвира с бензодиазепинами в случае их одновременного применения не изучалось. Основываясь на данных для других CYP3A4-ингибиторов, плазменные концентрации предполагаются значительно выше, если применять пероральный мидазолам. Поэтому, не следует комбинировать Норвир с пероральным медазоламом, а также необходимо быть осторожным во время параллельного применения Норвира и парентерального мидазолама.

По данным, полученным после одновременного парентерального применения мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить возможность увеличения плазменной концентрации в 3-4 раза. Если Норвир принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение необходимо проводить в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь в случае возникновения дыхательной недостаточности и/или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится более чем одна доза данного препарата.

Триазолам. Параллельный прием ритонавира 200 мг 4 дозы и триазолама 0, 125 мг разовая доза может привести к повышению плазменных концентраций последнего (AUC↑> в 20 раз, Cmax↑87%. ), поэтому подобное применение противопоказано.

Петидин (метаболит – норпетидин). Через риск повышения концентраций метаболита (AUCнорпетидину↑47 %, Cmax↑87 %), который имеет как анальгетическое, так и ЦНС-стимулирующее активность, одновременное применение петидина 50 мг перорально разовая доза и ритонавира по 500 мг 2 раза в сутки противопоказано. Увеличенные концентрации норпетидину повышают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например судом).

Альпразолам. Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама (AUC↑в 2, 5 раза). Ингибирующее действие ритонавира 500 мг 2 раза в сутки исчезает после его применения в течение 10 дней (AUC↓ 12%, Cmax↓16%. ). Следует быть осторожным в первые дни параллельного применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем начнется метаболизм альпразолама.

Буспирон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирона. В случае одновременного применения ритонавира с буспироном следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Снотворные средства.

Золпидем. Следует с осторожностью применять комбинацию препаратов золпидем 5 мг и ритонавір200 43 мг дозы и тщательно контролировать пациента на случай чрезмерного седативного эффекта (AUC↑28 %, Cmax↑22%. ).

Прекращение курения.

Бупропион. Бупропион в основном метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение бупропиона 150 мг и ритонавира 100 мг или 600 мг 2 раза в сутки снижает уровни последнего (AUC↓ 22 % или 66 % соответственно, Cmax↓21 % или 62 % соответственно). Считается, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал угнетение CYP2B6in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от длительного) применения низких доз ритонавира (200 мг два раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. Как результат данного наблюдения можно предположить, что снижение концентрации бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира.

Стероиды.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальну супресію (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86 %), зафиксирована у пациентов, получавших ритонавир 100 мг 2 раза в сутки и ингаляционный или интраназальный флутиказону пропионат 200 мкг 1 раз в сутки. AUC↑в 350 раз, Cmax↑в 25 раз); подобное действие также может возникнуть и при применении других кортикостероидов, которые метаболизируются ферментом CYP3A, например будесонида. Следовательно, не рекомендовано одновременное применение глюкокортикоида и ритонавира как антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риска системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например беклометазон). Кроме того, в случае отказа от глюкокортикоидов в течение длительного времени существует необходимость в постоянном уменьшении дозы препарата.

Дексаметазон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. В случае одновременного применения ритонавира с дексаметазоном следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Преднизолон. В случае одновременного применения ритонавира 200 мг 2 раза в сутки с преднизолоном 20 мг рекомендуется тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов. AUC метаболита и преднизолона растет на 37% и 28% через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающих левотироксин необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо смотреть инструкцию для медицинского применения последних.

Во время комбинированной терапии с ритонавиром дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность лекарственного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учесть возможность возникновения повышенного терапевтического и токсического действия из-за вытеснения сопутствующих препаратов из связи с белками.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Важная информация о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром, который применяют как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, который одновременно применяется.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для детальной информации о влиянии одновременного применения средств, которые снижают кислотность, следует обратиться к инструкции для медицинского применения препарата протеазы. Основываясь на исследовании лекарственного взаимодействия с применением ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменили эффективность ритонавира, который применяют как фармакокинетический усилитель, не смотря на незначительные изменения в действия препарата (примерно 6-18 %).

Особенности применения.

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИД. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно уменьшает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции.

При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы, следует принимать во внимание все детали особенностей и предостережений относительно применения этого ингибитора протеазы, для чего следует тщательно изучить инструкцию по медицинскому применению данного препарата.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может сказаться на уровне всасывания и на эффективности (из-за ненадлежащего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея тяжелой формы, обусловленные приемом ритонавира, могут также сказаться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, которые проходят лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, в более чем половине указанных случаев его продлили или начинали снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм ее действия до сих пор не выяснен. Таким образом, больных гемофилией следует предупреждать о возможности повышения кровоточивости.

Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, что связывают увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострение имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. У некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела тягостные состояния, требующие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны. Данные о механизме его формирования неполны. Сейчас предполагают существование связи между висцеральным липоматозом и ингибитором протеазы, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Во время клинического осмотра следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов требуют принятого в клинической практике лечения.

Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики(тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Норвир необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшения симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, происходят в условиях восстановления иммунитета, однако время возникновения побочных реакций может меняться, что может проявиться через много месяцев после начала лечения.

Заболевания печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или с, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциальноопасных для жизни двусторонних реакций со стороны печени. В случае проведения комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

У пациентов с существовавшими ранее нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначительный, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

Поступали сообщения пронирковунедостатність, нарушение функции почек, повышение креатинина, гіпофосфатемію и проксимальнутубулопатію (в том числе синдром Фанкони) при применении тенофовірудизопроксилуфумарату в клинической практике.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), возникали случаи остеонекрозу, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Если больной испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Имеют место единичные сообщения о атриовентрикулярную блокаду II-го или III-й степени у больных, у которых в анамнезе было заболевание сердца и существующие нарушения проводимости или у пациентов, которые получали лекарственные средства, что, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир нужно применять с осторожностью таким пациентам.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Ритонавир как антиретровирусное средство.

Если ритонавир применяли как антиретровирусный средство, следует учитывать предостережения и меры предосторожности. Применение ритонавира как фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не предусматривает соблюдения аналогичных оговорок и мер предосторожности. Во время применения ритонавира как фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию относительно оговорок и мер предосторожности для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения нижеследующих данных следует обратиться к инструкции для медицинского применения лекарственного средства конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE5). Пациентам, которые получают ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный прием ритонавира с данными препаратами существенно повышает концентрацию последних и может вызвать связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гіпотензіята пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказано. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в большой степени зависит от изофермента CYP3A, поэтому, учитывая повышенный риск развития миопатии, вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Вывод розувастатину не зависит от CYP3A, но во время параллельного применения с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатину. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть угнетение переносчика. В случае применения параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. В случае необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицын. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, которые получали колхицин и ритонавир.

Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина уменьшается.

Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано уменьшить дозу дигоксина до половины привычной дозы и в течение нескольких недель после начала совокупного приема ритонавира и дигоксина находиться под тщательным наблюдением врачей.

Пациентам, которые принимают ритонавир рекомендуется начинать применение дигоксина более постепенного, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, со своевременной корректировкой дозы в случае необходимости, взвешаюси на клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. Во время применения барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать то, что прием ритонавира в терапевтических или низших дозах параллельно с контрацептивами, которые содержат эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, которые метаболизируются ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальну супресію.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон-субстрат CYP3A4, поэтому предполагают, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации тразодона. Во время исследования взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошноту, головокружение, артериальную гипотензию и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получавшим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата.

Ворапаксар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксару.

Бедаквилин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквиллина, что может увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквиллина и ритонавира. Однако если польза преобладает риск, одновременное применение бедаквиллина и ритонавира разрешается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и контроль содержания трансаминаз.

Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром является необходимым, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Ритонавир в дозировке фармакокинетического усилителя.

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, которые применяют вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, которые влияют на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, представлены в инструкции для медицинского применения усиливаемого ингибитора протеазы.

Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в сутки. Выяснилось, что рост дозы ритонавира увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени.

Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) в случае приема всех трех препаратов одновременно.

Типранавир. С приемом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных исходов. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг два раза в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах, выше 100 мг, дважды в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности данной комбинации.

Атазанавир. Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг 1 раз в сутки клинически не оценивали. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (влияние на кардиосистему, гипербилирубинемия), поэтому является нежелательным. Только в случае, когда атазанавир и ритонавир применять параллельно с эфавиренцом, можно рассматривать возможность повышения дозы ритонавира 200 мг 1 раз в сутки. Лечение по указанному режиму нужно проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции для медицинского применения лекарственного средства атазанавир.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Ритонавир применили > 6100 беременным женщинам; и < 2800 женщинам во время И триместра беременности. Полученные данные в значительной степени касаются применения ритонавира в комбинированной терапии и применения ритонавира не в терапевтических, а в сниженных дозах как фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врожденных пороков по сравнению с количеством, которое наблюдалось в системах мониторинга врожденных пороков в общей популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию. Применение Норвира во время беременности возможно при условии, если польза для матери преобладает риск для плода.

Ритонавир негативно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Ограниченные опубликованные данные сообщают, что ритонавир попадает в грудное молоко.

Нет информации о влиянии ритонавира на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о эффектах препарата на лактацию. Из-за возможности передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-отрицательным детям), (2) развитие резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и серьезных побочных реакций у младенцев ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах нельзя кормить детей грудью, если они принимают ритонавир.

Фертильность.

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводили. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, это необходимо учесть во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Назначение Норвира должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Норвир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать перорально во время еды.

Норвир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, проглатывать целыми, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Дозировка ритонавира как фармакокинетического усилителя.

При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, что назначают одновременно с ритонавиром.

Одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем рекомендовано для нижеуказанных ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах.

Взрослые.

Ампренавир 600 мг два раза в день с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир / ритонавир)

400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир 1000 мг два раза в день с ритонавиром 100 мг два раза в сутки, для пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию.

На начала лечения саквинавиром 500 мг два раза в день с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после этого саквинавир 1000 мг два раза в день с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавира и ритонавира не следует применять пациентам, которые ранее не проходили лечение.

Дарунавир 600 мгдва раза в день с ритонавиром 100 мгдва раза в сутки для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию.

Дарунавир 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Дети. Ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Дозировка определять согласно инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, рекомендованный для одновременного применения с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизируется главным образом в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, принимая во внимание конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир назначен как фармакокинетический усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врачу следует ознакомиться с информацией относительно дозировки, изложенной в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, назначаемой одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир не стоит применять как фармакокинетический усилитель пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. В случае отсутствия исследований фармакокинетики у пациентов со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлда-Пью) без декомпенсации ритонавир как фармакокинетический усилитель следует применять с особой осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации назначенного в комбинации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя пациентам с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией относительно дозировки в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемой одновременно с ритонавиром.

Дозировка ритонавира как антиретровирусного средства.

Взрослые. Рекомендованная пероральная доза препарата Норвир таблетки, покрытые пленочной оболочкой - 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки (суммарная дневная доза – 1200 мг).

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) два раза в сутки в течение 3 дней, а затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в течение не более 14 дней до 600 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозе 300 мг два раза в сутки не следует назначать дольше 3 дней.

Дети (в возрасте от 2 лет). Рекомендуемая педиатрическая доза Норвира - 350 мг/м2перорально два раза в сутки, но не более 600 мг два раза в сутки. Прием Норвира следует начинать с 250 мг/м2 и увеличивать по 50 мг/м2 два раза в сутки с интервалом 2-3 дня.

Норвир не рекомендован для применения детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. На данный момент специфические данные по применению препарата данной группе пациентов отсутствуют, поэтому нет и особых рекомендаций относительно дозировки. Почечный клиренс ритонавира незначительный, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно, что существенное выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе возможно.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир главным образом метаболизируется и выводится через печень. По данным фармакокинетических исследований, корректировка дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Ритонавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. По данным фармакокинетических исследований, дозы для пациентов пожилого возраста не требуют корректировки.

Дети.

Норвир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Норвир не рекомендован для применения детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Передозировка.

Опыт острой передозировки ритонавира у человека довольно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезию, которая прекратилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдаемые у животных (мышей и крыс), включали снижение активности, атаксию, диспноэ и тремор.

Специального антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая растворимость препарата и возможность трансінтестинальної элиминации, до лечения передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезным для выведения значительного количества препарата.

Побочные реакции.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Побочные реакции, связанные с применением ритонавира якфармакокінетичного усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, который применяется одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции для медицинского применения этого ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и с постмаркетингового опыта, наблюдались у взрослых пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки ротовой полости), усталость/астения.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто – более 10 %, часто – 1-10 %, нечасто – 0, 1-1 %, единичные – 0, 01-0, 1 %, редкие – менее 0, 01 %.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто

Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения.

Нечасто

Повышение уровня нейтрофилов.

Со стороны иммунной системы.

Часто

Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и отек лица.

Редко

Анафилаксия.

Нарушение обмена веществ, метаболизма.

Часто

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно ассоциированная с гастро-интестинальными симптомами).

Нечасто

Сахарный диабет.

Редко

Гипергликемия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто

Дисгевзия, парестезия слизистой оболочки ротовой полости и периферическая парестезия, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль.

Часто

Бессонница, беспокойство, спутанность сознания, рассеянность, синкопе, судороги.

Со стороны органов зрения.

Часто

Затуманивание зрения.

Со стороны сердца.

Нечасто

Инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов.

Часто

Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто

Фарингит, боль в ротоглотке, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто

Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (включая тяжелую, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия

Часто

Анорексия, метеоризм, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто

Гепатит (в том числе повышение АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение билирубина в крови (в том числе желтуха)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто

Зуд, сыпь (в том числе эритематозные и макулопапульозне).

Часто

Акне.

Редко

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто

Артралгия и боль в спине.

Часто

Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышение креатинфосфокиназы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто

Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например олигурия, повышение уровня креатинина крови).

Нечасто

Острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочных желез.

Часто

Меноррагия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто

Утомляемость, включая астению, приливы, ощущение жара.

Часто

Лихорадка, потеря массы тела.

Лабораторные исследования

Часто

Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина.

Нечасто

Повышение уровня глюкозы, повышение уровня магния, повышение уровня щелочной фосфатазы.

У пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдались повышение печеночных трансаминаз в пять раз выше верхней границы или нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также фиксировались; однако время возникновения побочных реакций может меняться, что может проявиться через много месяцев после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к смерти летального исхода. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Встречались случаи остеонекрозу, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети

У детей в возрасте от 2 лет характер профиля безопасности препарата Норвир аналогичен тому, который наблюдается у взрослых пациентов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25оС.

Упаковка. По 30 или 60 таблеток в пластиковом флаконе, по 1 флакону, упакованном в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/

Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.