НОКСАФИЛ суспензия 40 мг/мл

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Суспензия, 40 мг/мл

Суспензия, 40 мг/мл

Упаковка

Флакон 105 мл №1x1

Флакон 105 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПОЗАКОНАЗОЛ

Форма товара

Суспензия для перорального применения

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9269/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл суспензии содержит посаконазола (микронизированного) 40 мг
  • Торговое наименование: НОКСАФИЛ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Флакон 105 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: НОКСАФИЛ суспензия 40 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Ноксафил®

(NOXAFIL®)

Состав:

действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит посаконазола (микронизированного) 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат; симетикон; натрия бензоат (E 211); натрия цитрат; кислота лимонная, моногидрат; глицерин; ксантановая камедь; раствор глюкозы; титана диоксид (Е 171), ароматизатор вишневый искусственный, вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, могут быть определены полужесткие дольки от полупрозрачного до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Код АТХ.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. J02A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Посаконазол-мощный ингибитор фермента ланостерола 14A-деметилазы, катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола. Вследствие этого посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология

Было показаноin vitro, что посаконазол активен в отношении таких микроорганизмов: грибы родаAspergillus(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы родаCandida(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor, Mucor иRhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношенииRhizomucor, Mucor иRhizopus, однако предоставленное время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Были обнаружены донорские штаммы с пониженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является обнаружение замен в белке-мишени, CYP51.

Предельные значения

Предельные значения минимальной подавляющей концентрации (MIC) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный – S; резистентный – R):

Candida albicans: S ≤ 0, 06 мг/л, R > 0, 06 мг/л;

Candida tropicalis: S ≤ 0, 06 мг/л, R > 0, 06 мг/л;

Candida parapsilosis: S ≤ 0, 06 мг/л, R > 0, 06 мг/л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов родаCandida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследование комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином Вin vitroиin vivoне выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечен аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC / MIC), и клиническим исходом. Предельным соотношением AUC / MIC для пациентов, инфицированныхAspergillus было ~200. Особенно важно стараться обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированныхAspergillus (см. разделы «Способ применения и дозы» относительно рекомендуемых режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергиллез

Оценивалось применение перорального посаконазола по 800 мг/день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицину B (в частности к липосомным рецептурам) или итраконазола, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несопоставимого исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивались с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей посаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %).

Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42 % пациентов, которые получали посаконазол, против 26 % во внешней группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазола в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза по сравнению с таковой во внешней контрольной группе

Суммарная эффективность терапии (подтверждено микологически)

Посаконазол

Внешняя контрольная группа

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Успех по видам

Aspergillus spp. 1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

3/5

(60 %)

2/7

(29 %)

1включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Fusariumspp.

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечения посаконазолом в дозе 800 мг/день в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, у которых была непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазолу, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванныйFonsecaea pedrosoi, а четверо-мицетому, в основном вызванную грибами родаMadurella.

Кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, что наблюдались на исходном этапе) посаконазолом в дозе 800 мг/день в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально – 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов былC. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечения или улучшения) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в форме оральной суспензии (и посаконазол, и флуконазол давали по такой схеме: 100 мг дважды в день 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2.

Было показано, что посаконазол не хуже флуконазол по показателям клинической эффективности на сегодняшний день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица2

Показатели клинической эффективности * относительно орофарингеального кандидоза

Клиническая эффективность

Посаконазол

Флуконазол

Показатель клинической эффективности в день 14

91, 7 % (155/169)

92, 5 % (148/160)

Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения

68, 5 % (98/143)

61, 8 % (84/136)

* Показатель клинической эффективности-это количество случаев, определенных как такие, где был клинический ответ (вылечивание или улучшение), разделенное на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследования 316 было рандомізованим двойным слепым исследованием посаконазолу в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день), при участии реципиентов, которым была проведена алогенну трансплантацию кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доведенных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доведенных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600, [63 %]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или хронический экстенсивный характер (195/600, [32, 5 %]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для посаконазола и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 рандомізованим слепым исследованием посаконазолу в форме оральной суспензии (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в форме орального раствора (200 мг дважды в день) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого мієлогенного лейкоза или мієлодиспластичного синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз был самым распространенным Первопричинным заболеванием (435/602, [72 %]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для посаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола.

В обоих дослідженняхщодо профилактики ІГІаспергільоз был самым распространенным инфекционным заболеванием (см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицированияAspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование

Посаконазол

Контрольная групаа

р-величина

Доля (%) пациентов с доказанной возможной ИГИ

Период лечения

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0, 0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0, 0038

Установленный периодс

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0, 0031

316d

16/301 (5)

27/299 (9)

0, 0740

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

bДля исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

сДля исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

dВсі рандомизированные.

эвси получили лечение.

Таблица4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование

Посаконазол

Контрольная групаа

Доля (%) пациентов с доказанным/возможным аспергиллезом

Период лечения

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

Установленный периодс

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

aFLU/ITZ (1899); FLU (316).

bДля исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

сДля исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

dВсі рандомизированные.

эвси получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу посаконазолу (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0, 048). Учитывая оценку выживаемости по методу Каплана – Мейера, вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, которые получали посаконазол. Такое преимущество в выживаемости была показана, когда анализировали все причины смерти (p=0, 0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p=0, 0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p=0, 0413).

Дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8-17 лет получали дозу посаконазола 800 мг/день. Основываясь на имеющихся данных об этих 16 пациентов, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13-17 лет получали дозу посаконазола 600 мг/сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, которые наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики относительно 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе 18 мг/кг/сутки, распределенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 сутки приема значение средней равновесной концентрации посаконазолу в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, которые записывались в течение 12 часов, получено от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема посаконазола (400 мг дважды в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (tmax) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приема однократной и многократных доз до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы более 800 мг в день. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, разделяя общую дневную дозу (800 мг) на четыре дозы по 200 мг в день, концентрация посаконазола увеличилась в 2, 6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг дважды в день.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме средства у здоровых добровольцев

Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~50 граммов жира), по сравнению с таким при приеме средства до еды, причем Cmax и AUC росли примерно на 330% и 360% соответственно. Показатель AUC посаконазола рос в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), и примерно в 2, 6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира), по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Посаконазол медленно всасывается и медленно выводится при большом мысленном объеме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белком (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство глюкуронідними конъюгатами посаконазолу с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Вывод

Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от20 до 66 часов). После введення14С-посаконазолу радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0, 2 % меченой радиоизотопами дозы составляла соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (<18 лет)

После применения 800 мг в день посаконазолу за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг/мл) были аналогичны концентрациям в 194 пациентов віком18–64 лет (817 нг/мл). Подобным образом в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13-17 лет) было сопоставимым с Cav у взрослых (≥18 лет).

В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 день приема значения средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл). В целом, концентрации посаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до < 7 лет).

Пол

Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста (65 лет)

У пожилых пациентов отмечено увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18-45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов младшего и старшего возраста были похожими.

Раса

Наблюдалось небольшое снижение (16%) AUC и Cmax посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Нарушение функций почек

После однократного приема не было замечено влияния легкого и среднего нарушений функций почек (n=18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1, 73 м2) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=6, Clcr < 20 мл/мин/1, 73 м2) показатель AUC посаконазолу значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ < 40 %). Однако поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияния тяжелых нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается и коррекция дозине нужна. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

Печеночная недостаточность

После однократной дозы 400 мг орального посаконазола у пациентов с легкой (класс а по Чайлду-пью), умеренной (класс В по Чайлду – Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду – пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1, 3-1, 6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, которые не имели нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60% увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t½) удлинился с примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Ноксафил®назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

- инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

- фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью Амфотерицина B;

- хромобластомикоза и мицетомиу пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;

- кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеального кандидоза: как терапия первой линии у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после по меньшей мере 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.

Препарат Ноксафил®назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

- пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;

- реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

ПрепаратНоксафіл®назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту препарата.

* Одновременное применение с:

- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко-развитие желудочковой тахикардииtorsades de pointes;

- алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);

- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (р-gp)in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазолу в плазме крови.

Рифабутин(300 мг 1 раз в сутки) снижал Смах (максимальная концентрация в плазме крови)и AUC (площадь под кривой концентрация-время) посаконазола до 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или похожих индукторов (например рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Эфавиренц(400 мг 1 раз в сутки) снижал Смах и AUC посаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Фозампренавир. Сочетание фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковых инфекций. Повторные приемы доз фозампренавіру (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) знижуютьСмах и AUC посаконазолу (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровне фозампренавира, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин(200 мг 1 раз в сутки) снижал Смах и AUC посаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или похожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторови ингибиторы протонной помпы. Концентрации посаконазола в плазме Смахи AUC посаконазола снижались на 39% при применении посаконазола (200 мг в сутки) с циметидином (400 мг 2 раза в сутки) вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и циметидина.

Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46% и 32% соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Еда. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей.

Алкоголь. Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства. Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Курение. Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, Сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно, и, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются перорально и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечалось более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у больных, принимающих такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, который наблюдался у здоровых добровольцев, и ожидается, что он может быть разным у пациентов, вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Влияние одновременного приема посаконазолу на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть разным у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, так как пища значительно влияет на всасывание посаконазолу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4).

Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QT и в редких случаях – до желудочковой тахикардииtorsades de pointes.

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые с помощью CYP3A4(например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолиза.

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например Винкристин и Винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций (см. раздел«Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развития других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, которые применяют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал Смахи AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазолу (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Смах и AUC сиролімусу (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6, 7 раза и 8, 9 раза (диапазон от 3, 1 до 17, 5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на Сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьируется в результате изменения воздействия посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендован, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендовано значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Следует заметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется во время одновременного приема с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточных концентраций, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, что вызывает серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один смертельный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например до 3/4 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Смахі AUC такролимуса (разовая доза – 0, 05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, что требовала госпитализации и/или прекращения применения посаконазолу. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например до 1/3 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышало Смах и AUC атазанавира в среднемв 2, 6 и 3, 7 раза (диапазон от 1, 2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней)вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев в форсированном режиме повышало Смах и AUC атазанавира в среднем в 1, 5 и 2, 5 раза (диапазон от 0, 9 до 4, 1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты – субстраты CYP3A4, – вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0, 05 мг/кг), на 83 %. Во время другого дослідженняза участием здоровых добровольцев повторных приемах внутрь доз посаконазолу (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0, 4 мг однократная доза), в среднем в 1, 3 и 4, 6 раза (в диапазоне от 1, 7 до 6, 4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг дважды в день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1, 6 и 6, 2 раза (в диапазоне от 1, 6 до 7, 6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг однократная доза, принятая перорально), в 2, 2 и 4, 5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый перорально (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов во время одновременного приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозубензодиазепинов, при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизируется изоферментом CYP3A4 (например мидазолам, триазолам, алпразолам).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP3A4(например Дилтиазем, Верапамил, Нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может быть необходимой.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует быть осторожными при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. Во время терапии посаконазолом наблюдались нечастые реакции со стороны печени (например слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Очень редко сообщалось о более тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятность того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме могут быть выше.

Мониторинг функций печени. Уровне функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, у которых выявляют отклонения функциональных печеночных проб во время лечения препаратом Ноксафил® требуют регулярного мониторинга для предупреждения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функций печени (в частности функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Ноксафил® следует принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Результаты анализа Экгу здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QT. Не следует применять посаконазол вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT и/или являющихся субстратами CYP3A4.

Следует быть осторожными при применении препарата Ноксафил® пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

- при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

– при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

– при синусовой брадикардии;

- при диагностированной симптоматической аритмии;

- при одновременном применении лекарственных средств, продлевающих интервал QT (кроме указанных в разделе «противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условий при одновременном приеме других лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4.

Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных относительно фармакокинетики у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по поводу возможной активизации грибковых инфекций.

Антибактериальные средства группы рифамицина (рифампицин, рифабутин), некоторые антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрации посаконазола могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP3A4

Несмотря на риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применение посаконазалу с любыми бензодиазепинами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать лишь в случае необходимости. Необходимо корректировать дозубензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4.

Токсичность винкристина

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе нападений, периферической нейропатии, синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1, 75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредным для зубов.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободное от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно информации по применению посаконазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной превышает риска для плода.

Кормление грудью

Посаконазол экскретируется в молоко кормящих крыс. Экскреция посаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения посаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию посаконазола на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует быть осторожными при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым детям старше 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.

Таблица5

Рекомендуемые дозы согласно показаниям

Показания

Доза и продолжительность лечения

Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с непереносимостью других лекарственных средств

200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут употреблять пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приема жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого.

Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.

Орофарингеальнийкандидоз

200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2, 5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней.

Препарат Ноксафил® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Препарат Ноксафил®следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Длительность терапии определяют учитывая успешность лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил® следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более 500 клеток на 1 мм3.

Увеличение дозы препарата Ноксафил® до более 800 мг в сутки не приводит к повышению эффективности лечения.

Нарушение функций почек.

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не нужна.

Нарушение функций печени.

Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С за Чайлдом – пью) на фармакокинетику посаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени, но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата детям в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют пациентам этой возрастной категории. Данные по дозировке детям ограничены (см. раздел «фармакологические свойства»).

Передозировка.

Во время клинических исследований у пациентов, которые получали посаконазол в дозах до 1600 мг/сутки, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний относительно лечения при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.

Побочные реакции.

Безопасность посаконазола оценивалась при участии > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту послерегистрационного применения. Самыми частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций представлен в таблице 6.

В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в течение периода послерегистрационного применения, распределены по классам систем органов и частоте проявлений†

Классы систем органов

Побочные реакции и их частота

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: нейтропения

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки

Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции

Редко: реакции гиперчувствительности

Со стороны эндокринной системы

Редко: недостаточность надпочечников, уменьшение уровня гонадотропина

Неизвестно: псевдоальдостеронизм

Со стороны метаболизма и питания

Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия

Нечасто: гипергликемия, гипогликемия

Со стороны психики

Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушение сна

Редко: психические расстройства, депрессия

Неизвестно: спутанность сознания

Со стороны нервной системы

Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия

Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница

Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания

Со стороны органов зрения

Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения

Редко: диплопия, скотома

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Редко: нарушение слуха

Со стороны сердца

Нечасто: синдром удлинения интервала QT§, изменение ЭКГ§, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия

Редко: желудочковая тахикардияtorsade de pointes, желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть

Со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия

Нечасто: артериальная гипотензия, васкулит

Редко: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипноэ

Редко: легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: тошнота

Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт

Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральная дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отек рта

Редко: гастроинтестинальные кровотечения, кишечная непроходимость

Со стороны гепатобилиарной системы*

Часто: повышение уровней функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ)

Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, Нарушение функций печени

Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: высыпания, зуд

Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине, Боль в шее, Боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатина в крови

Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: нарушение менструального цикла

Редко: боль в молочных железах

Общие нарушения и состояния в месте применения

Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, усталость

Нечасто: отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки

Редко: отек языка, отек лица

Лабораторные показатели

Нечасто: изменены уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки

†Базируясь на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии.

§См. раздел «Особенности применения».

* Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и в дальнейшем контролировать соотношение польза / риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

После первого вскрытия флакона – 4 недели.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Упаковка.

По 105 мл суспензии во флаконе из темного стекла емкостью 123 мл с крышкой с защитой от открывания детьми и мерной ложечкой. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель / заявитель.

СЕНЕКСИ HSC-Эрувиль СЕНТ Клэр, Франция/

CENEXI HSC - HEROUVILLE SAINT CLAIR, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности/местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

2 Рю Луи Пастер, Эрувиль СЕНТ КЛЕР, 14200, Франция/

2 rue Louis Pasteur, HEROUVILLE SAINT CLAIR, 14200, France.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Ноксафил®

(NOXAFIL®)

Состав:

действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит посаконазола (микронизированного) 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат; симетикон; натрия бензоат (E 211); натрия цитрат; кислота лимонная, моногидрат; глицерин; ксантановая камедь; раствор глюкозы; титана диоксид (Е 171), ароматизатор вишневый искусственный, вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, могут быть определены полужесткие дольки от полупрозрачного до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Код АТХ.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. J02A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Посаконазол-мощный ингибитор фермента ланостерола 14A-деметилазы, катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола. Вследствие этого посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология

Было показаноin vitro, что посаконазол активен в отношении таких микроорганизмов: грибы родаAspergillus(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы родаCandida(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor, Mucor иRhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношенииRhizomucor, Mucor иRhizopus, однако предоставленное время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Были обнаружены донорские штаммы с пониженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является обнаружение замен в белке-мишени, CYP51.

Предельные значения

Предельные значения минимальной подавляющей концентрации (MIC) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный – S; резистентный – R):

Candida albicans: S ≤ 0, 06 мг/л, R > 0, 06 мг/л;

Candida tropicalis: S ≤ 0, 06 мг/л, R > 0, 06 мг/л;

Candida parapsilosis: S ≤ 0, 06 мг/л, R > 0, 06 мг/л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов родаCandida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследование комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином Вin vitroиin vivoне выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечен аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC / MIC), и клиническим исходом. Предельным соотношением AUC / MIC для пациентов, инфицированныхAspergillus было ~200. Особенно важно стараться обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированныхAspergillus (см. разделы «Способ применения и дозы» относительно рекомендуемых режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергиллез

Оценивалось применение перорального посаконазола по 800 мг/день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицину B (в частности к липосомным рецептурам) или итраконазола, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несопоставимого исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивались с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей посаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %).

Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42 % пациентов, которые получали посаконазол, против 26 % во внешней группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазола в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза по сравнению с таковой во внешней контрольной группе

Суммарная эффективность терапии (подтверждено микологически)

Посаконазол

Внешняя контрольная группа

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Успех по видам

Aspergillus spp. 1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

3/5

(60 %)

2/7

(29 %)

1включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Fusariumspp.

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечения посаконазолом в дозе 800 мг/день в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, у которых была непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазолу, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванныйFonsecaea pedrosoi, а четверо-мицетому, в основном вызванную грибами родаMadurella.

Кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, что наблюдались на исходном этапе) посаконазолом в дозе 800 мг/день в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально – 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов былC. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечения или улучшения) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в форме оральной суспензии (и посаконазол, и флуконазол давали по такой схеме: 100 мг дважды в день 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2.

Было показано, что посаконазол не хуже флуконазол по показателям клинической эффективности на сегодняшний день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица2

Показатели клинической эффективности * относительно орофарингеального кандидоза

Клиническая эффективность

Посаконазол

Флуконазол

Показатель клинической эффективности в день 14

91, 7 % (155/169)

92, 5 % (148/160)

Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения

68, 5 % (98/143)

61, 8 % (84/136)

* Показатель клинической эффективности-это количество случаев, определенных как такие, где был клинический ответ (вылечивание или улучшение), разделенное на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследования 316 было рандомізованим двойным слепым исследованием посаконазолу в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день), при участии реципиентов, которым была проведена алогенну трансплантацию кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доведенных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доведенных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600, [63 %]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или хронический экстенсивный характер (195/600, [32, 5 %]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для посаконазола и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 рандомізованим слепым исследованием посаконазолу в форме оральной суспензии (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в форме орального раствора (200 мг дважды в день) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого мієлогенного лейкоза или мієлодиспластичного синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз был самым распространенным Первопричинным заболеванием (435/602, [72 %]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для посаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола.

В обоих дослідженняхщодо профилактики ІГІаспергільоз был самым распространенным инфекционным заболеванием (см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицированияAspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование

Посаконазол

Контрольная групаа

р-величина

Доля (%) пациентов с доказанной возможной ИГИ

Период лечения

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0, 0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0, 0038

Установленный периодс

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0, 0031

316d

16/301 (5)

27/299 (9)

0, 0740

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

bДля исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

сДля исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

dВсі рандомизированные.

эвси получили лечение.

Таблица4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование

Посаконазол

Контрольная групаа

Доля (%) пациентов с доказанным/возможным аспергиллезом

Период лечения

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

Установленный периодс

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.

aFLU/ITZ (1899); FLU (316).

bДля исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

сДля исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

dВсі рандомизированные.

эвси получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу посаконазолу (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0, 048). Учитывая оценку выживаемости по методу Каплана-Мейера, вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости была показана, когда анализировали все причины смерти (p=0, 0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p=0, 0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p=0, 0413).

Дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8-17 лет получали дозу посаконазола 800 мг/день. Основываясь на имеющихся данных об этих 16 пациентов, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13-17 лет получали дозу посаконазола 600 мг/сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, которые наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики относительно 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе 18 мг/кг/сутки, распределенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 сутки приема значение средней равновесной концентрации посаконазолу в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, которые записывались в течение 12 часов, получено от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема посаконазола (400 мг дважды в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (tmax) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приема однократной и многократных доз до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы более 800 мг в день. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, разделяя общую дневную дозу (800 мг) на четыре дозы по 200 мг в день, концентрация посаконазола увеличилась в 2, 6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг дважды в день.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме средства у здоровых добровольцев

Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~50 граммов жира), по сравнению с таким при приеме средства до еды, причем Cmax и AUC росли примерно на 330% и 360% соответственно. Показатель AUC посаконазола рос в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), и примерно в 2, 6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира), по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Посаконазол медленно всасывается и медленно выводится при большом мысленном объеме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белком (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство глюкуронідними конъюгатами посаконазолу с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Вывод

Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от20 до 66 часов). После введення14С-посаконазолу радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0, 2 % меченой радиоизотопами дозы составляла соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (<18 лет)

После применения 800 мг в день посаконазолу за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг/мл) были аналогичны концентрациям в 194 пациентов в возрасте 18-64 лет (817 нг/мл). Подобным образом в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13-17 лет) было сопоставимым с Cav у взрослых (≥18 лет).

В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 день приема значения средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл). В целом, концентрации посаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до < 7 лет).

Пол

Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста (65 лет)

У пожилых пациентов отмечено увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18-45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов младшего и старшего возраста были похожими.

Раса

Наблюдалось небольшое снижение (16%) AUC и Cmax посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Нарушение функций почек

После однократного приема не было замечено влияния легкого и среднего нарушений функций почек (n=18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1, 73 м2) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=6, Clcr < 20 мл/мин/1, 73 м2) показатель AUC посаконазолу значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ < 40 %). Однако поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияния тяжелых нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается и коррекция дозине нужна. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

Печеночная недостаточность

После однократной дозы 400 мг орального посаконазола у пациентов с легкой (класс а по Чайлду-пью), умеренной (класс В по Чайлду – Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду – пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1, 3-1, 6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, которые не имели нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60% увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t½) удлинился с примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Ноксафил®назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

- инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

- фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью Амфотерицина B;

- хромобластомикоза и мицетомиу пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;

- кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеального кандидоза: как терапия первой линии у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после по меньшей мере 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.

Препарат Ноксафил®назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

- пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;

- реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

ПрепаратНоксафіл®назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту препарата.

* Одновременное применение с:

- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко-развитие желудочковой тахикардииtorsades de pointes;

- алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);

- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (р-gp)in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазолу в плазме крови.

Рифабутин(300 мг 1 раз в сутки) снижал Смах (максимальная концентрация в плазме крови)и AUC (площадь под кривой концентрация-время) посаконазола до 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или похожих индукторов (например рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Эфавиренц(400 мг 1 раз в сутки) снижал Смах и AUC посаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Фозампренавир. Сочетание фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковых инфекций. Повторные приемы доз фозампренавіру (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) знижуютьСмах и AUC посаконазолу (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровне фозампренавира, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин(200 мг 1 раз в сутки) снижал Смах и AUC посаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или похожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторови ингибиторы протонной помпы. Концентрации посаконазола в плазме Смахи AUC посаконазола снижались на 39% при применении посаконазола (200 мг в сутки) с циметидином (400 мг 2 раза в сутки) вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и циметидина.

Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46% и 32% соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Еда. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей.

Алкоголь. Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства. Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Курение. Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, Сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно, и, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются перорально и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечалось более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у больных, принимающих такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, который наблюдался у здоровых добровольцев, и ожидается, что он может быть разным у пациентов, вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Влияние одновременного приема посаконазолу на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть разным у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, так как пища значительно влияет на всасывание посаконазолу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4).

Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QT и в редких случаях – до желудочковой тахикардииtorsades de pointes.

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые с помощью CYP3A4(например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолиза.

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например Винкристин и Винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций (см. раздел«Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развития других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, которые применяют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал Смахи AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазолу (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Смах и AUC сиролімусу (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6, 7 раза и 8, 9 раза (диапазон от 3, 1 до 17, 5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на Сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьируется в результате изменения воздействия посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендован, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендовано значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Следует заметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется во время одновременного приема с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточных концентраций, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, что вызывает серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один смертельный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например до 3/4 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Смахі AUC такролимуса (разовая доза – 0, 05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, что требовала госпитализации и/или прекращения применения посаконазолу. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например до 1/3 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышало Смах и AUC атазанавира в среднемв 2, 6 и 3, 7 раза (диапазон от 1, 2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней)вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев в форсированном режиме повышало Смах и AUC атазанавира в среднем в 1, 5 и 2, 5 раза (диапазон от 0, 9 до 4, 1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты – субстраты CYP3A4, – вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0, 05 мг/кг), на 83 %. Во время другого дослідженняза участием здоровых добровольцев повторных приемах внутрь доз посаконазолу (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0, 4 мг однократная доза), в среднем в 1, 3 и 4, 6 раза (в диапазоне от 1, 7 до 6, 4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг дважды в день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1, 6 и 6, 2 раза (в диапазоне от 1, 6 до 7, 6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг однократная доза, принятая перорально), в 2, 2 и 4, 5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый перорально (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов во время одновременного приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозубензодиазепинов, при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизируется изоферментом CYP3A4 (например мидазолам, триазолам, алпразолам).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP3A4(например Дилтиазем, Верапамил, Нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может быть необходимой.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует быть осторожными при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. Во время терапии посаконазолом наблюдались нечастые реакции со стороны печени (например слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Очень редко сообщалось о более тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятность того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме могут быть выше.

Мониторинг функций печени. Уровне функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, у которых выявляют отклонения функциональных печеночных проб во время лечения препаратом Ноксафил® требуют регулярного мониторинга для предупреждения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функций печени (в частности функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Ноксафил® следует принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Результаты анализа Экгу здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QT. Не следует применять посаконазол вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT и/или являющихся субстратами CYP3A4.

Следует быть осторожными при применении препарата Ноксафил® пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

- при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

– при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

– при синусовой брадикардии;

- при диагностированной симптоматической аритмии;

- при одновременном применении лекарственных средств, продлевающих интервал QT (кроме указанных в разделе «противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условий при одновременном приеме других лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4.

Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных относительно фармакокинетики у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по поводу возможной активизации грибковых инфекций.

Антибактериальные средства группы рифамицина (рифампицин, рифабутин), некоторые антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрации посаконазола могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP3A4

Несмотря на риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применение посаконазалу с любыми бензодиазепинами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать лишь в случае необходимости. Необходимо корректировать дозубензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4.

Токсичность винкристина

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе нападений, периферической нейропатии, синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1, 75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредным для зубов.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободное от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно информации по применению посаконазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной превышает риска для плода.

Кормление грудью

Посаконазол экскретируется в молоко кормящих крыс. Экскреция посаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения посаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию посаконазола на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует быть осторожными при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым детям старше 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.

Таблица5

Рекомендуемые дозы согласно показаниям

Показания

Доза и продолжительность лечения

Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с непереносимостью других лекарственных средств

200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут употреблять пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приема жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого.

Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.

Орофарингеальнийкандидоз

200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2, 5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней.

Препарат Ноксафил® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Препарат Ноксафил®следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Длительность терапии определяют учитывая успешность лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил®следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более 500 клеток на 1 мм3.

Увеличение дозы препарата Ноксафил® до более 800 мг в сутки не приводит к повышению эффективности лечения.

Нарушение функций почек.

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не нужна.

Нарушение функций печени.

Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С за Чайлдом – пью) на фармакокинетику посаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени, но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата детям в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют пациентам этой возрастной категории. Данные по дозировке детям ограничены (см. раздел «фармакологические свойства»).

Передозировка.

Во время клинических исследований у пациентов, которые получали посаконазол в дозах до 1600 мг/сутки, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний относительно лечения при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.

Побочные реакции.

Безопасность посаконазола оценивалась при участии > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту послерегистрационного применения. Самыми частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций представлен в таблице 6.

В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в течение периода послерегистрационного применения, распределены по классам систем органов и частоте проявлений†

Классы систем органов

Побочные реакции и их частота

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: нейтропения

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки

Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции

Редко: реакции гиперчувствительности

Со стороны эндокринной системы

Редко: недостаточность надпочечников, уменьшение уровня гонадотропина

Неизвестно: псевдоальдостеронизм

Со стороны метаболизма и питания

Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия

Нечасто: гипергликемия, гипогликемия

Со стороны психики

Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушение сна

Редко: психические расстройства, депрессия

Неизвестно: спутанность сознания

Со стороны нервной системы

Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия

Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница

Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания

Со стороны органов зрения

Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения

Редко: диплопия, скотома

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Редко: нарушение слуха

Со стороны сердца

Нечасто: синдром удлинения интервала QT§, изменение ЭКГ§, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия

Редко: желудочковая тахикардияtorsade de pointes, желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть

Со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия

Нечасто: артериальная гипотензия, васкулит

Редко: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипноэ

Редко: легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: тошнота

Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт

Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральная дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отек рта

Редко: гастроинтестинальные кровотечения, кишечная непроходимость

Со стороны гепатобилиарной системы*

Часто: повышение уровней функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ)

Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, Нарушение функций печени

Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: высыпания, зуд

Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине, Боль в шее, Боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатина в крови

Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: нарушение менструального цикла

Редко: боль в молочных железах

Общие нарушения и состояния в месте применения

Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, усталость

Нечасто: отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки

Редко: отек языка, отек лица

Лабораторные показатели

Нечасто: изменены уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки

†Базируясь на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии.

§См. раздел «Особенности применения».

* Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и в дальнейшем контролировать соотношение польза / риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

После первого вскрытия флакона – 4 недели.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Упаковка.

По 105 мл суспензии во флаконе из темного стекла емкостью 123 мл с крышкой с защитой от открывания детьми и мерной ложечкой. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель / заявитель.

Шеринг-Плау Лабо Н. В., Бельгия/

Schering-Plough Labo NV, Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности/местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия/

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgium.