НИВЕСТИМ раствор 12 млн ОД (120 мкг)/0,2 мл

Пфайзер Эйч. Си. Пи. корпорейшн

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 12 млн ОД (120 мкг)/0,2 мл
Раствор, 30 млн ОД (300 мкг)/0,5 мл
Раствор, 48 млн ОД (480 мкг)/0,5 мл

Раствор, 12 млн ОД (120 мкг)/0,2 мл

Упаковка

Шприц предварительно заполненный №1x1
Шприц предварительно заполненный №5x1
Шприц предварительно заполненный №10x1

Шприц предварительно заполненный №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ФИЛСТИМ 30 млн МО (300 мкг)/мл

ООО ФЗ БИОФАРМА(UA)

Раствор

Rp

ЗАРСИО 30 млн ОД/0,5 мл

Сандоз ГмбХ(AT)

Раствор

Rp

НЕЙТРОМАКС 30 млн МО (300 мкг)/мл

Фармасайнс(UA)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ФИЛГРАСТИМ

Форма товара

Раствор для инъекций и инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15455/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 15.09.2021
  • Состав: 1 предварительно заполненный шприц вместимостью 1 мл содержит філграстиму* 12 млн ЕД (120 мкг)/ 0, 2 мл; /* (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), произведенный лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген Г-КСФ)
  • Торговое наименование: НІВЕСТИМ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить и оригинальной упаковке при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте.
  • Фармакологическая группа: Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим.

Упаковка

Шприц предварительно заполненный №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: НИВЕСТИМ раствор 12 млн ОД (120 мкг)/0,2 мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

НІВЕСТИМ

(NIVESTIM)

Состав:

действующее вещество: filgrastim;

1попередньо наполнен шприцоб'ємом 1 мл содержит філграстиму* 12 млн ЕД (120 мкг)/0, 2 мл
или 30 млн ЕД (300 мкг)/ 0, 5 мл, или 48 млн ЕД (480 мкг)/ 0, 5 мл;

* (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ), производимый лабораторным штаммом бактерииEscherichiacoli, в какую методами генной инженерии введен ген г-КСФ);

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Нівестим есть біосимілярним лекарственным средством. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ‒ это гликопротеин, который регулирует образование и высвобождение функционально активных нейтрофилов из костного мозга. Нівестим, что содержит рекомбинантный метионил человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (r-metHuG-CSF) (філграстим), значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У некоторых пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) філграстим может вызвать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов относительно исходного уровня; иногда эозинофилия или базофилии может наблюдаться еще до начала терапии. В диапазоне рекомендованных доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов. Нейтрофилы, образовавшиеся на фоне применения филграстима, имеют нормальную или повышенную функциональную способность, что подтверждают тесты хемотаксиса и фагоцитоза. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальным показателям в течение 1-7 дней.

Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к существенному снижению частоты, тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход клеток-предшественников гемопоэза в периферическую кровь. Сбор и трансплантацию таких аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК) можно проводить после высокодозовой химиотерапии, вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Трансплантация периферических клеток-предшественников крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга, применение аллогенных периферических клеток-предшественников крови, которые были мобилизованы с помощью филграстима, выявило у реципиентов значительно быстрее восстановление гематологических показателей, что существенно уменьшает время восстановления количества тромбоцитов без заместительной терапии тромбоцитарной массой.

Ретроспективное европейское исследование по оценке применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острым лейкозом продемонстрировало увеличение риска реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и смерти после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При другом ретроспективном международном исследовании с участием пациентов с острым и хроническим миелолейкозом не наблюдалось влияния препарата на риск реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и общей смертности больных. В ходе мета-анализа исследований аллогенной трансплантации, включая результаты 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 исследование «случай-контроль», не выявлено влияния терапии на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смерти, связанной с лечением.

Относительный риск (95% ДИ) реакции «трансплантат против хозяина» или смерти, связанной с лечением, после применениягранулоцитарного колониестимулирующего фактора и трансплантации костного мозга

Публикация

Период исследования

Острая реакция "трансплантат против хозяина" II-IV степени

Хроническая реакция " трансплантат против хозяина»

Смерть, связанная с лечением

Мета-анализ

(2003)

1986–2001a

1198

1. 08

(0. 87, 1. 33)

1. 02

(0. 82, 1. 26)

0. 70

(0. 38, 1. 31)

Европейское ретроспективное

исследование (2004)

1992–2002б

1789

1. 33

(1. 08, 1. 64)

1. 29

(1. 02, 1. 61)

1. 73

(1. 30, 2. 32)

Международное ретроспективное

исследование (2006)

1995–2000б

2110

1. 11

(0. 86, 1. 42)

1. 10

(0. 86, 1. 39)

1. 26

(0. 95, 1. 67)

аанализ включает исследования, в которых в течение указанного периода проводилась трансплантация костного мозга; в некоторых исследованиях использовался метионил гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

банализ включает пациентов, которым в течение указанного периода проводилась трансплантация костного мозга.

Применение филграстима для мобилизации периферических клеток-предшественников крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество периферических клеток предшественников крови, равное или превышающее 4 x 106 CD34+клеток/кг массы тела реципиента.

Применение филграстима у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической или идиопатической) приводит к стойкому росту абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови, уменьшению частоты инфекций и других связанных событий.

Применение филграстима у ВИЧ-инфицированных пациентов позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов для планового введения противовирусных и / или других миелосупрессивных препаратов. Признаков увеличения репликации ВИЧ, при применении филграстима пациентами с ВИЧ-инфекцией не наблюдалось.

Подобно другим гемопоэтическим факторам роста, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор стимулируетin vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Эффективность и безопасность Нівестиму была оценена в рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании фазиІІІ с участием пациентов с раком молочной железы. Продолжительность тяжелой нейтропеніїта частота возникновения фебрильной нейтропении среди пациентов, которые получали Нівестим и контрольный препарат, существенно не отличалась.

Фармакокинетика

Рандомизированное, открытое, однодозове, контролируемое препаратом сравнения, перекрестное исследование с двумя периодами с участием 46 здоровых добровольцев показало, что Нівестим и контрольный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного и внутривенного введения. Другое рандомизированное, двойное слепое, багатодозове, контролируемое препаратом сравнения, перекрестное исследование с участием 50 здоровых добровольцев показало, что Нівестим и контрольный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного введения.

Клиренс филграстима при подкожном и внутривенном введении происходит по правилам фармакокинетики первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет примерно 3, 5 часа, скорость клиренса ‒ 0, 6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима в пределах 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции препарата или изменения периода полувыведения. При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозоютой концентрацией препарата в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендованных доз концентрация филграстима в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

* Уменьшение продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

* Уменьшение продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга и считаются склонными к возникновению длительной тяжелой нейтропении.

* Мобилизация клеток-предшественников периферической крови.

* Длительная терапия филграстимом назначается с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0, 5 х 109/л) и острыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

· Лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1, 0 х 109/л) у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией с целью снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении нецелесообразны.

Безопасность и эффективность применения филграстима сходны у взрослых и детей, получающих химиотерапию цитотоксическими препаратами.

Противопоказания.

Известна гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эффективность и безопасность применения филграстима в один день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией точно не установлены. Учитывая чувствительность миелоидных быстро делящихся клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в течение 24 часов до и 24 часов после химиотерапии не рекомендуется. Предварительные данные, полученные от небольшого количества пациентов, которые одновременно получали филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении.

Возможное взаимодействие филграстима с другими гематопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалась в клинических исследованиях.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима, но исследования такого взаимодействия не проводились, поэтому выводы о возможной опасности комбинированного применения этих препаратов отсутствуют.

Особенности применения.

Филграстим не следует использовать для повышения дозы цитотоксической химиотерапии за пределы принятой схемы лечения.

Филграстим не следует применять пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении, которые имеют лейкоз или признаки развития лейкоза.

У пациентов, получавших филграстим, в начале или в процессе лечения наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. В случае возникновения клинически значимых реакций гиперчувствительности следует полностью прекратить применение филграстима. Препарат нельзя назначать пациентам с реакциями повышенной чувствительности к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

У всех терапевтических белков существует потенциал иммуногенности. Впрочем, риск образования антител к филграстиму является низким. Связывание антител происходит ожидаемо, как и при применении других биологических препаратов. Тем не менее, на сегодняшний день их нейтрализующее действие не доказано.

Сообщалось о случаях возникновения аортита после применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора здоровыми донорами и пациентами с онкологическими заболеваниями. Симптомы включали повышение температуры тела, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня маркеров воспаления (например, С-реактивный белок и количество белых кровяных телец). В большинстве случаев аортит был диагностирован КТ-сканированием и обычно исчезал после отмены гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Рост злокачественных клеток

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может вызывать рост миелоидных клетокin vitro, аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидных клетокin vitro.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому филграстим не показан для лечения этих заболеваний. С особым вниманием следует проводить дифференциальную диагностику между бластной трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Учитывая, что данные по безопасности и эффективности применения филграстима у пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом ограничены, препарат следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения філграстиму у пациентов старше 55 лет с впервые выявленным острым мієлоцитарним лейкозом и благоприятными цитогенетическими факторами [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)] не установлено.

Другие специальные предостережения

Пациентам с сопутствующим остеопорозом, получающим непрерывную терапию филграстимом в течение более 6 месяцев, показан контроль минеральной плотности костной ткани.

Нежелательные явления со стороны легких, в частности интерстициальные заболевания легких, наблюдались после применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Повышенный риск таких состояний может быть у больных, недавно перенесших пневмонию или имевших инфильтраты в легких. Появление таких симптомов, как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в легких и ухудшением функции легких может быть признаком острого респираторного дистресс-синдрома. В таком случае следует прекратить применение филграстима и назначить соответствующее лечение.

Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, которые характеризовались артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и сгущением крови. Состояние пациентов с синдромом повышенной проницаемости капилляров следует тщательно отслеживать с назначением стандартной симптоматической терапии, что может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Случаи возникновения гломерулонефрита зафиксированы у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Признаки гломерулонефрита обычно проходили после уменьшения дозы или прекращения применения филграстима и пегфилграстима. У таких пациентов рекомендуется контролировать показатели анализа мочи.

Особые меры безопасности у пациентов с онкологическими заболеваниями

Редкие случаи спленомегалии и разрыва селезенки регистрировались после введения филграстима. Некоторые случаи разрыва селезенки имели летальные исходы. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и / или в левом плече, следует обследовать на предмет увеличения или разрыва селезенки.

Лейкоцитоз

В менее чем 5% пациентов, получавших суточную дозу філграстиму выше 0, 3 млн ЕД/кг (3 мкг/кг/сутки), количество лейкоцитов составляла 100 x 109/лабо больше. Нет сведений о каких-либо побочных реакций, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50x 109/л после достижения ожидаемого минимального уровня, терапию препаратом следует немедленно прекратить. Однако во время применения филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови (КППК), если количество лейкоцитов увеличивается до > 70x 109/л, необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение препаратом.

Риски, связанные с повышением дозы химиотерапии

С особой осторожностью следует применять препаратпацієнтам, которые получают високодозову химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения опухолей не установлена, а высокие дозы химиотерапевтических препаратов могут вызвать более выраженной токсичностью с развитием сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций (см. инструкцию для медицинского применения соответствующего химиотерапевтического препарата).

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. При применении более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полных доз согласно назначенных схем) возникает большой риск развития тромбоцитопении и анемии. В таких случаях рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как количество тромбоцитов и гематокрит. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность тромбоцитопении, после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие специальные предостережения

Действие филграстима у пациентов с существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным количеством клеток-предшественников нейтрофилов (например, в результате интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, или вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) может наблюдаться уменьшенная ответ на применение препарата.

У пациентов, перенесших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией, отмечались единичные случаи сосудистых заболеваний, включая венооклюзивную болезнь и нарушение водного обмена.

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальными исходами среди больных, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Усиление гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию факторами роста приводило к появлению преходящих патологических изменений, выявляемых при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при интерпретации изображений результатов сканирования костей.

Особые меры безопасности у пациентов, которым проводится мобилизацияклитин-предшественников периферической крови

Мобилизация

Проспективные рандомизированные исследования по сравнению двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) при участии одинаковых групп пациентов не проводились. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+ клеток затрудняют прямое сравнение данных этих исследований. Поэтому рекомендовать оптимальный метод достаточно сложно. Выбор метода мобилизации должен зависеть от общих целей лечения в каждом индивидуальном случае.

Применение цитотоксических препаратов в анамнезе

У пациентов, которым ранее проводили високоінтенсивну мієлосупресивну химиотерапию, может наблюдаться недостаточная мобилизация клеток-предшественников периферической крови для достижения минимального рекомендованного уровня клеток (≥ 2, 0 x 106CD34+клеток/кг) или снижена скорость восстановления количества тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические препараты имеют повышенный токсический эффект на клетки-предшественники гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, кармустин и карбоплатин, до начала запланированной мобилизации клеток-предшественников может уменьшать результативность процедуры. Однако, применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с филграстимом способствует мобилизации клеток-предшественников крови. В случае необходимости трансплантации клеток-предшественников периферической крови мобилизацию стволовых клеток рекомендуется запланировать в начале курса лечения пациента. Перед началом высокодозовой терапии следует обращать особое внимание на количество мобилизованных клеток-предшественников. Если результаты мобилизации не соответствуют вышеуказанным критериям, необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных клеток-предшественников

При оценке количества мобилизованных клеток-предшественников у пациентов, получавших филграстим, особое внимание следует уделять методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34 + клеток отличаются в зависимости от примененной методологии определения, следовательно, следует с осторожностью интерпретировать результаты количества клеток, основанных на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Результаты статистического анализа взаимосвязи количества вводимых CD34+клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии свидетельствуют о сложной, но постоянную зависимость.

Рекомендация по минимальному количеству мобилизованных клеток на уровне ≥ 2, 0 x 106cd34+клеток/кг основывается на опубликованных данных об опыте надлежащего восстановления гематологических показателей. Если количество клеток превышает минимальный уровень, наблюдается более быстрая нормализация; при уровне, меньшем, восстановление протекает медленнее.

Особые меры безопасности у здоровых доноров, которым проводится мобилизацияклеток-предшественников периферической крови

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться лишь как аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Доноры, которым проводят мобилизацию клеток-предшественников периферической крови должны отвечать стандартным требованиям по клиническим показателям и лабораторным критериям, выдвигаемым для доноров стволовых клеток. Особое внимание следует уделять гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровыми донорами в возрасте до 16 лет и от 60 лет не оценивали.

У пациентов, получающих филграстим, очень часто наблюдается тромбоцитопения. Поэтому количество тромбоцитов следует тщательно контролировать.

Транзиторная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 х 109/л) после введения филграстима талейкафереза была зафиксирована у 35% исследуемых пациентов. Среди них было два случая снижения тромбоцитов до уровня 50 x 109/л, что связывали с проведением процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более одной процедуры лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, количество тромбоцитов в которых до начала лейкафереза составляет < 100 х 109/л. В общем, проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов составляет < 75 x 109 / л, при назначениях антикоагулянтов и диагностированных нарушениях гемостаза.

Если количество лейкоцитов увеличивается до > 70 х 109 / л, необходимо уменьшить дозу филграстима или полностью прекратить лечение.

Состояние доноров, получающих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, следует отслеживать до нормализации гематологических показателей.

У здоровых доноров после применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора наблюдались временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений не установлена. При этом риск содействия образованию злокачественных клонов миелоидных клеток не исключен. Центрам афереза рекомендовано регистрировать и проводить систематические обследования доноров стволовых клеток в течение по крайней мере 10 лет для обеспечения мониторинга данных по безопасности применения препарата.

Распространенные, но обычно асимптоматические случаи спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки были зафиксированы у здоровых доноров( и пациентов), которые применяли гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными. Поэтому у таких доноров следует тщательно контролировать размеры селезенки (клиническое или ультразвуковое обследование). Доноров и / или пациентов, которые жалуются на боль в верхней левой части живота или левом плече, следует обследовать на предмет разрыва селезенки.

У здоровых доноров часто наблюдалась одышка, реже ‒ другие нежелательные явления со стороны легких (кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность). В случае подозрения или подтверждения побочной реакции со стороны легких следует прекратить применение филграстима и оказать пациенту соответствующую медицинскую помощь.

Особые меры безопасности у реципиентов аллогенныхклеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима

Текущие данные свидетельствуют, что иммунологической взаимодействия аллогенных клеток-предшественников периферической крови и организмом реципиента присущ больший степень развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые меры безопасности у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией

Количество клеток крови

У пациентов, получающих филграстим часто наблюдается тромбоцитопения. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. В случае развития тромбоцитопении у пациентов, то есть стойкого уменьшения количества тромбоцитов до уровня < 100 000 / мм3, дальнейшую терапию с применением филграстима следует временно отменить или снизить его дозу.

Возможны и другие изменения числа клеток крови, включая анемию и временное повышение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особое внимание необходимо при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы отличить это состояние от других гематологических нарушений, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед началом лечения необходимо провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и подсчетом количества тромбоцитов, а также оценить морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, которые принимали участие в клинических исследованиях результатов применения филграстима, наблюдалась низкая частота возникновения миелодиспластического синдрома или лейкоза (примерно 3%). Эти расстройства наблюдались только у пациентов с врожденной нейтропенией. Миелодиспластический синдром и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания и не имеют доказанной связи с применением филграстима. Примерно у 12% пациентов без цитогенетических нарушений до начала терапии, по результатам дальнейших анализов наблюдались отклонения, включая моносомію 7. На сегодняшний день неизвестно, повышает ли длительная терапия с применением філграстиму у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, мієлодиспластичного синдрома или трансформации болезни в лейкоз. Таким пациентам рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологическое и цитогенетическое обследование костного мозга.

Другие специальные предостережения

Следует исключить другие причины возникновения временной нейтропении, например, вирусные инфекции.

После введения филграстима очень часто наблюдались случаи спленомегалии и часто ‒ разрыва селезенки. Пациентов, которые применяют филграстим и жалуются на боль в верхней левой части живота и / или левом плече, следует обследовать на предмет увеличения или разрыва селезенки.

Спленомегалия является прямым следствием применения филграстима. У 31% пациентов, принимавших участие в исследовании при пальпации определена и документально зафиксирована спленомегалия. При рентгенографии увеличение обнаруживается вскоре после начала терапии филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или прекращает увеличение селезенки. Только 3% пациентов нуждались в спленэктомии. Обследование для определения размера селезенки необходимо проводить регулярно. Для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.

У незначительного количества пациентов зафиксированы случаи гематурии или протеинурии. Для контроля этих явлений следует регулярно проводить анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые меры безопасности у ВИЧ-инфицированных пациентов

После применения филграстима часто наблюдаются случаи спленомегалии. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и / или левом плече, следует обследовать на предмет увеличения или разрыва селезенки.

Количество клеток крови

Рекомендуется тщательно контролировать абсолютное количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. У некоторых пациентов может наблюдаться очень быстрый ответ на начальную дозу филграстима с существенным увеличением количества нейтрофилов. В течение первых 2-3 дней применения филграстима абсолютное количество нейтрофилов рекомендуется контролировать ежедневно. В дальнейшем, в течение первых двух недель определение абсолютного количества нейтрофилов следует выполнять минимум 2 раза в неделю, далее ‒ 1 раз в неделю, или 1 раз в 2 недели во время поддерживающей терапии. Во время прерывистого введения дозы филграстима 30 млн ЕД (300 мкг)/сутки у пациентов могут наблюдаться значительные колебания показателей абсолютного количества нейтрофилов через некоторое время. Образцы крови для определения минимального уровня абсолютного количества нейтрофилов рекомендуется отбирать непосредственно перед введением запланированной дозы филграстима.

Риски, связанные с применением высоких доз миелосупрессивных препаратов

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие получения химиопрепаратов в больших дозах или применения большего количества таких препаратов в комбинации с филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может расти. Рекомендуется регулярно контролировать показателей анализа крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может возникать вследствие инфильтрации костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций, как, например, бактерии группыMycobacterium avium, или вследствие злокачественных новообразований, таких как лимфома. В случае диагностирования пациентам инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, в дополнение к филграстиму для лечения нейтропении следует назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения филграстима для лечении нейтропении, обусловленной инфекциями, поражающими костный мозг, или злокачественными новообразованиями не установлена.

Особые меры безопасности у пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов и серповидно-клеточной анемией

У пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией, на фоне применения филграстима наблюдались случаи серповидно-клеточного криза, в некоторых случаях смертельные. Поэтому больным с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью.

Все пациенты

Нівестим содержит сорбит (Е420). Препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы.

Нівестим содержит натрий в количестве менее 1 ммоль (23 мг) на дозу и считается практически безнатрієвим препаратом.

С целью улучшения контроля за гранулоцитарными колониестимулирующими факторами, в медицинской карточке пациента обязательно следует четко указывать торговое название назначенного препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные по применению филграстима у беременных женщин являются ограниченными или вовсе отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Существуют свидетельства, что филграстим способен проникать через плацентарный барьер. Филграстим не рекомендуется применять во время беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Риски для новорожденных и грудных детей исключить невозможно. Решение о прекращении кормления грудью или прерывания/прекращения терапии филграстимом следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Терапию филграстимом необходимо проводить только в специальных лечебных учреждениях с необходимым диагностическим оборудованием врачами с достаточным опытом работы в гематологии, применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Процедуры мобилизации и афереза клеток необходимо проводить в специальных лечебных учреждениях, специалистами с достаточным опытом работы в этой отрасли и с возможностью надлежащего мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нівестим, в случае инфузионного введения, разводят 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий.

Не рекомендуется разводить до концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/ мл.

Перед применением раствор препарата следует визуально осмотреть. Допускается использование лишь прозрачного раствора, не содержащего частиц.

Если для лечения пациентов Нівестим разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, к раствору следует добавить человеческий сывороточный альбумин в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы філграстиму менее 30 млн ЕД (300 мкг) до окончательного объема раствора 20 мл следует добавить 0, 2 мл 20% раствора человеческого альбумина.

Нівестим не содержит консервантов. Поэтому, из-за возможного риска микробной контаминации, шприцы Нивестима предназначены исключительно для одноразового использования. После использования шприц с остатком раствора утилизируют.

При разведении 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий филграстим совместим со стеклом и разнообразным пластиком, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора для инфузий составляет 24 часа при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был введен сразу после разведения, время и условия хранения разведенного раствора являются ответственностью медицинского работника и обычно составляют не более 24 часов при температуре 2-8 °C, если только разведение не было выполнено в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Интенсивная химиотерапия цитотоксическими препаратами

Рекомендуемая суточная доза филграстима составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг массы тела/сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовали дозу 230 мкг/м2 / сут (4, 0-8, 4 мкг/кг массы тела/сут) с подкожным введением.

Филграстим применяют ежедневно, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После интенсивной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных критериев находится в пределах 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может значительно увеличиваться (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы назначенной цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, через 1-2 суток после начала применения филграстима обычно наблюдается транзиторное увеличение количества нейтрофилов. Однако, для достижения устойчивого терапевтического ответа необходимо продолжать терапию, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно прекращать применение филграстима, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум.

Способ применения

Филграстим применяют ежедневно в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий вместе с 5% раствором глюкозы для инфузий (50 мг/мл) в течение 30 минут (процедура разведения описана выше). В большинстве случаев рекомендуется отдавать предпочтение подкожному способу введения. Исследование применения разовой дозы филграстима показало, что при внутривенном введении возможно сокращение продолжительности действия препарата. Клиническая значимость этих данных для многократного введения препарата неизвестна. Способ введения следует выбирать в зависимости от особенностей каждого клинического случая.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Дозы

Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут.

Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

После достижения минимального уровня нейтрофилов суточную дозу филграстима следует корректировать в зависимости от реакции нейтрофилов:

Количество нейтрофилов

Корректировка дозы филграстима

> 1, 0 x 109 / л в течение 3 дней подряд

Уменьшить до 0,5 млн ЕД(5 мкг) / кг / сутки

Затем, если абсолютная количеством нейтрофилов сохраняется на уровне > 1, 0 x 109 / л в течение 3 дней подряд

Прекратить применение филграстима

Если во время лечения абсолютное количеством нейтрофилов снижается до < 1, 0 x 109/л, дозу препарата вновь увеличивают согласно вышеприведенной схемы.

Способ применения

Филграстим можно вводить в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии, а также непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Филграстим необходимо разводить в 20 мл5% раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Мобилизацияклитин-предшественников периферической крови (КППК)у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Дозы

Рекомендуемая доза філграстиму для мобилизации клеток-предшественников периферической крови при применении в виде монотерапии составляет 1, 0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки в течение 5-7 дней подряд. Обычно достаточно одного или двух сеансов лейкафереза на 5-й и 6-й день лечения. В некоторых случаях проводят дополнительные сеансы лейкафереза. Не следует менять дозу препарата до завершения последнего сеанса лейкафереза.

Рекомендуемая доза філграстиму для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивного химиотерапии составляет 0, 5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сутки начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Лейкаферез выполняют в период, когда количество нейтрофилов возрастает от< 0, 5 x 109/л до > 5, 0 x 109/л. пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, обычно достаточно одного сеанса лейкафереза. В остальных случаях проводят дополнительные сеансы лейкафереза.

Способ применения

Применение филграстима в виде монотерапии для мобилизации клеток-предшественников периферической крови:

Филграстим можно вводить в виде 24-часовой подкожной непрерывной инфузии или подкожной инъекции. Для инфузии препарат необходимо разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Применение филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии:

Филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Мобилизацияклитин-предшественников периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией клеток-предшественников периферической крови.

Дозы

Для мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров філграстим применяют в дозе 1, 0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки в течение 4-5 дней подряд. Чтобы собрать 4 x 106CD34+ клеток/кг массы тела реципиента, лейкаферез начинают на 5-й день терапии и, при необходимости продолжают до 6-го дня.

Способ применения

Филграстим вводят

в виде подкожной инъекции

.

Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией ‒ врожденной, периодической или идиопатической

Дозы

Врожденная нейтропения: начальная доза составляет 1, 2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сутки в виде разовой дозы или разделенных доз.

Идиопатическая или периодическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сутки в виде разовой дозы или разделенных доз.

Коррекция дозы: філграстим вводят ежедневно в виде подкожной инъекции до достижения и стабильного превышения количества нейтрофилов 1, 5 x 109/л. После получения ответа определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания достигнутого уровня. Для поддержания надлежащего количества нейтрофилов рекомендуется долгосрочное ежедневное применение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффективности терапии. В дальнейшем каждые 1-2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1, 5 x 109/л до 10 x109/л. Для пациентов с тяжелыми инфекциями можно применять ускоренную схему повышения дозы. В клинических исследованиях 97% пациентов демонстрировали полный ответ при применении доз ≤ 24 мкг/кг/сутки. Безопасность длительного применения доз филграстима выше 24 мкг/кг/сутки у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией не установлена.

Способ применения

Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения: филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Дозы

Для восстановления количества нейтрофилов:

Рекомендуемая начальная доза філграстиму составляет 0, 1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сутки с увеличением до максимум 0, 4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сутки, терапию проводят до достижения и поддержания нормального количества нейтрофилов (абсолютное число нейтрофилов > 2, 0 x 109/л). В клинических исследованиях при применении таких доз терапевтический ответ получали более 90% пациентов, достигнув восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 суток.

Незначительная количества пациентов (менее 10%) для восстановления количества нейтрофилов нуждалась дозу в пределах до 1, 0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки.

Поддержание нормального количества нейтрофилов:

После восстановления количества нейтрофилов определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 млн ЕД (300 мкг)/сутки через день. Для поддержания количества нейтрофилов на уровне > 2, 0 х 109/л в дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в соответствии с показателем абсолютного количества нейтрофилов пациента. В клинических исследованиях доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки от 1 до 7 дней в неделю была достаточной для поддержания стабильного количества нейтрофилов в диапазоне > 2, 0 x 109/л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Для підтриманняабсолютної количества нейтрофілівна уровне > 2, 0 x 109/л может потребоваться длительное применение препарата.

Способ применения

Для восстановления количества нейтрофилов и поддержания их нормального количества филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования филграстима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста. Специальные исследования препарата в этой группе больных не проводились, поэтому специальные рекомендации сдозировки филграстима отсутствуют.

Почечная или печеночная недостаточность

Исследования по применению филграстима у пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек или печени показали, что профиль фармакокинетики и фармакодинамики препарата у таких больных соответствует показателям пациентов, которые не имеют подобных расстройств. Таким образом, эта группа больных не нуждается в корректировке дозы препарата.

Дети.

Применение препарата у детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

В программе клинических исследований тяжелой хронической нейтропении 65% пациентов были моложе 18 лет. Для этой возрастной группы больных, в основном включала детей с врожденной нейтропенией, эффективность лечения была очевидной. Профили безопасности препарата среди детей с тяжелой хронической нейтропенией не отличались.

Данные клинических исследований по применению филграстима у детей свидетельствуют, что препарат имеет одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Безопасность и эффективность применения филграстима новорожденным не установлены.

Передозировка.

Симптомы передозировки филграстима неизвестны.

Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% , а через 1-7 дней возвращается к нормальным показателям.

Побочные реакции.

Во время клинических исследований 183 пациента с онкологическими заболеваниями и 96 здоровых добровольцев получали Нивестим. Профиль безопасности Нивестима соответствовал показателям контрольного препарата, который использовался в этих исследованиях.

Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров наблюдались после применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в послерегистрационном периоде. Это расстройство обычно возникал у пациентов с прогрессирующими злокачественными болезнями, сепсисом, а также больных, которые получали многокомпонентную химиотерапию или проходили процедуру афереза (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Данные клинических исследований по применению филграстима у детей свидетельствуют, что препарат демонстрирует одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, что указывает на отсутствие возрастных особенностей фармакокинетики филграстима. Единственной распространенной побочной реакцией среди детей была мышечно-скелетная боль, которая не отличалась по проявлениям от таковой у взрослых.

Сейчас существует недостаточное количество данных для дальнейшей оценки применения филграстима у детей.

Пациенты детского возраста с тяжелой хронической нейтропенией. У пациентов детского возраста с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим в течение длительного времени, были зафиксированы случаи уменьшения минеральной плотности костной ткани и остеопороза. В рамках клинических исследований частота возникновения этого явления оценивалась как часто.

Пожилые люди. Различий в безопасности и эффективности філграстиму в осібстарше 65 лет по сравнению с младшими взрослыми (старше 18 лет), получавших цитотоксическую химиотерапию, не выявлено; клиническая практика не выявила различий в терапевтической ответа в этих двух возрастных группах. Сейчас существует недостаточно данных для оценки применения филграстима у пациентов пожилого возраста для других утвержденных показаний.

Ниже представлены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с онкологическими заболеваниями, тяжелой хронической нейтропенией, ВИЧ-инфекцией, а также для случаев мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров, полученные из клинических исследований и спонтанных сообщений. В пределах каждой группы частоты, побочные эффекты приведены в порядке уменьшения их тяжести. Такое распределение демонстрирует различные профили нежелательных реакций в представленных группах больных.

По частоте побочные реакции подразделяются на такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

В рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях филграстим не повышал частоту побочных реакций цитотоксической химиотерапии. При этом у пациентов, которые получали філграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, с одинаковой частотой наблюдались следующие побочные реакции: тошнота, рвота, алопеция, диарея, утомляемость, анорексия (снижение аппетита), воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, сыпь, боль в груди, астения, фаринголарингеальная боль (боль в ротовой полости и глотке), запор.

В послерегистрационном периоде поступали сообщения о синдроме свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), случаи кожного васкулита среди пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у таких пациентов неизвестен. В рамках клинических исследований частота возникновения этих реакций оценивалась как нечасто.

В течение клинических исследований и в послерегистрационном опыте применения препарата наблюдались нежелательные явления со стороны легких, включая интерстициальные заболевания легких, отек и легочные инфильтраты. В некоторых случаях эти осложнения приводили к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «особенности применения»).

После введения филграстима нечасто наблюдались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными (см. раздел «Особенности применения»).

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале или после терапии в течение клинических исследований и в послерегистрационном опыте использования препарата. Впрочем, в большинстве сообщений такие реакции возникали после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симптомы реакций возвращались после повторного назначения препарата, что свидетельствует о наличии причинно-наследного связи. В случае возникновения серьезных аллергических реакций применение филграстима следует полностью прекратить.

В течение послерегистрационного применения препарата зафиксированы единичные случаи серповидно-клеточного криза у пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией (см. раздел «Особенности применения»). В рамках клинических исследований частота возникновения этого явления оценивалась как нечасто.

Сообщалось о псевдоподагру. В рамках клинических исследований частота возникновения этого явления оценивалась как нечасто.

В клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями среди пациентов с онкологическими заболеваниями был костно-мышечныйболь: 10% пациентов имели боль легкой или умеренной степени тяжести, у 3% пациентов наблюдался тяжелый боль.

Сообщалось о случаях реакции «трансплантат против хозяина» и летальные случаи среди пациентов, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Нечастые случаи (от ≥ 1/1000 до < 1/100 лиц) синдрома повышенной проницаемости капилляров, что может представлять угрозу жизни при позднем лечении, были зафиксированы у пациентов с онкологическими заболеваниями во время химиотерапии и у здоровых доноров, которым проводилась мобилизация клеток-предшественников периферической крови после применения гранулоцитарних колониестимулирующих факторов; см. раздел «Особенности применения».

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической системы.

Нечасто: разрыв селезенки, спленомегалия**, серповидно-клеточный криз.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: гиперчувствительность к препарату.

Нечасто: реакция «трансплантат против хозяина».

Расстройства со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение аппетита.

Нечасто: псевдоподагра.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: гипотония.

Нечасто: венооклюзивная болезнь*, нарушение водного обмена, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Расстройства со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастенальные расстройства.

Очень часто: боль в ротовой полости и глотке, кашель, одышка.

Часто: кровохарканье**.

Нечасто: острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, отек легких, интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтраты, легочные кровотечения.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, запор, тошнота.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы в крови.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: сыпь, алопеция.

Нечасто: синдром Свита, кожный васкулит.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: костно-мышечныйболь (включая боль в костях, спине, артралгия, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечныйболь, костно-мышечныйболь в груди, Боль в шее).

Нечасто: обострение ревматоидного артрита.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто: дизурия.

Нечасто: патологические изменения анализа мочи, гломерулонефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: астения, утомляемость, воспаление слизистых оболочек, боль.

Часто: боль в груди.

* случаи зафиксированы в периоде послерегистрационного применения препарата среди пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию периферических клеток-предшественников крови.

**случаи наблюдались в условиях клинических исследований.

Мобилизацияклеток-предшественников периферической кровиу здоровых доноров

При мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров самой распространенной побочной реакцией был костно-мышечныйболь.

После применения филграстима и проведения лейкафереза у здоровых доноров наблюдали лейкоцитоз и тромбоцитопению. Также есть сообщения о случаях спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными.

У здоровых доноров и пациентов после применения филграстима часто наблюдались бессимптомные проявления спленомегалии и нечастые случаи разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными (см. раздел «Особенности применения»). Получены сообщения о нежелательных явлениях со стороны легких (кровохарканье, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия) (см. раздел «особенности применения»).

Зафиксированы нечастые случаи обострения симптомов артрита.

После применения філграстиму и проведения лейкаферезу у 41% доноров наблюдали лейкоцитоз (уровень лейкоцитов > 50x109/л), у 35% ‒ временную тромбоцитопению (уровень тромбоцитов < 100 x 109/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Часто: спленомегалия.

Нечасто: разрыв селезенки, серповидно-клеточный криз.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Нечасто: анафилактическая реакция, тяжелые аллергические реакции.

Расстройства со стороны пищеварения и метаболизма.

Часто: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Нечасто: гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови).

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Редко: аортит.

Расстройства со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастенальные расстройства.

Часто: одышка.

Нечасто: легочные кровотечения, кровохарканье, легочные инфильтраты, гипоксия.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: костно-мышечныйболь (включая боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечныйболь, костно-мышечныйболь в груди, Боль в шее).

Нечасто: обострение ревматоидного артрита.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: гломерулонефрит.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с филграстимом, были боль в костях, общекостно-мышечная боль и спленомегалия, которая прогрессировала в меньшей доли случаев, разрыв селезенки и тромбоцитопения (см. раздел «особенности применения»). У < 2% пациентов развивались реакции в месте инъекции, головная боль, гепатомегалия, артралгия, алопеция, остеопороз и сыпь, которые могут быть связаны с применением филграстима. Во время длительной терапии у 2% пациентов развивался кожный васкулит.

У пациентов с врожденной нейтропенией, получавших филграстим, развивался миелодиспластический синдром или лейкоз (см. раздел «особенности применения»).

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической системы.

Очень часто: спленомегалия, анемия.

Часто: разрыв селезенки, тромбоцитопения.

Нечасто: серповидно-клеточный криз.

Расстройства со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: гиперурикемия, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Расстройства со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастенальные расстройства.

Очень часто: носовые кровотечения.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: гепатомегалия, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: сыпь.

Часто: кожный васкулит, алопеция.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: костно-мышечныйболь (включая боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечныйболь, костно-мышечныйболь в груди, Боль в шее), артралгия.

Часто: остеопороз.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто: гематурия, гломерулонефрит.

Нечасто: протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Часто: реакции в месте введения инъекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Спленомегалия, обусловленная применением филграстима, наблюдалась у < 3% пациентов. После медицинского осмотра было установлено, что все случаи спленомегалии имеют легкую или умеренную степень тяжести и доброкачественное течение. Ни у одного пациента не зафиксирован гиперспленизм и не проведено ни одной операции спленэктомии. Учитывая то, что спленомегалия является распространенной у больных с ВИЧ-инфекцией и в разной степени проявляется у большинства пациентов со СПИД, связь спленомегалии с применением филграстима является неопределенным (см. раздел «особенности применения»).

Среди ВИЧ-инфицированных больных в клинических исследованиях наблюдали: костно-мышечная боль, боль в костях и миалгия, побочные реакции, доподлинно связанные с применением филграстима.

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической системы.

Часто: спленомегалия.

Нечасто: серповидно-клеточный криз.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: костно-мышечная боль (включая боль в костях, спине, артралгия, миалгию, боль в конечностях, костно-мышечныйболь, костно-мышечныйболь в груди, Боль в шее).

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Частота неизвестна: гломерулонефрит.

Срок годности. 30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить и оригинальной упаковке при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Случайное замораживание продолжительностью не более 24 часов не влияет на стабильность препарата Нівестим. В таком случае, шприцы можно разморозить, а затем хранить в холодильнике для их дальнейшего применения. Если замораживание длилось более 24 часов или шприцы замораживали более одного раза, препарат нивестим применять не следует.

С целью его амбулаторного применения пациент может изъять препарат из холодильника и хранить его при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение одного периода продолжительностью до15 дней в пределах срока годности препарата. Препарат не следует возвращать в холодильник в конце этого периода, его следует утилизировать.

Несовместимость.

Нівестим нельзя разводить растворами натрия хлорида.

Стекло и пластик могут поглощать разбавленный филграстим. Этого не происходит при разведении препарата в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл) для инфузий.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами за исключением указанных в разделе«Способ применения и дозы».

Упаковка. По 0, 2 или 0, 5 мл в прозрачном стеклянном шприце (I класса). По 1, 5 или 10попередне наполненныхшприцев объемом 1 мл у блистеров картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Хоспира Загреб Д. А. О.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прудницкое шоссе 60, 10291 Пригорьебрдовечко, Хорватия.