Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Нимотоп®

(NIМОТОР®)

Состав:

действующее вещество: nimodipine;

1 таблетка содержит 30 мг Нимодипина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон, железа оксид желтый (Е 172), макрогол 4000, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с одной стороны выжат SK, с другой байеровский крест.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным воздействием на сосуды. Производные дигидропиридина.

Код АТХ С08С А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Нимодипин является антагонистом кальциевых каналов 1, 4 дигидропиридиновой группы. В связи с высокой липофильностью вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, проявляя высокую аффинность иселективность, связывается с кальциевыми каналами Ca2+L-типа и блокирует трансмембранное проникновение Ca2+. При патологических состояниях, связанных с повышенным проникновением ионов Ca2+ до нервных клеток, например, при церебральной ишемии, считают, что нимодипин улучшает их стабильность и функциональные свойства. Ишемические неврологические поражения у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и уровень смертности при применении нимодипина существенно снижаются.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Активное вещество нимодипин практически полностью всасывается при пероральном применении. Уже через 10-15 минут после приема таблетированной формы препарата действующее вещество в неизмененном виде и ранние метаболиты первого прохождения могут быть выявлены в плазме крови. У лиц пожилого возраста после многократного перорального применения препарата (30 мг 3 раза в сутки) средняя пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 7, 3-43, 2 нг/мл и достигается через 0, 6-1, 6 часа (tmax). У молодых лиц после однократного приема препарата в дозе 30 мг или 60 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет 16±8 нг/мл и 31±12 нг/мл соответственно. Пиковая концентрация в плазме и площадь под кривой концентрации (AUC) возрастает пропорционально дозе вплоть до самой высокой исследуемой дозы (90 мг). При дозировке 0, 03 мг/кг/ч (непрерывная инфузия) достигается равновесная концентрация в плазме крови, что составляет 17, 6-26, 6 нг/мл. После внутривенной болюсной инъекции наблюдается двухфазное снижение уровня концентрации нимодипина в плазме крови с периодом полувыведения 5-10 минут и около 60 минут.

Рассчитанный объем распределения (Vss, двухкомпонентная модель) в случае внутривенного введения равен 0, 9-1, 6 л/кг массы тела. Общий (системный) клиренс составляет 0, 6–

1, 9 л/ч/кг.

Связывание с белками и распределение. Нимодипин на 97-99% связывается с белками плазмы крови. В ходе доклинических исследований нимодипин продемонстрировал способность пересекать плацентарный барьер. Несмотря на отсутствие таких данных для человека, возможно проникновение препарата через гематоплацентарный барьер у женщин. В ходе доклинических исследований в молоке кормящей животные были обнаружены значительно более высокие концентрации нимодипина и/или его метаболитов, чем в плазме крови. В грудном молоке человека нимодипин определяется в концентрациях, подобных таковым в плазме крови.

После перорального и внутривенного введения нимодипин можно обнаружить в спинномозговой жидкости в концентрации, которая составляет около 0, 5 % концентрации, определенной в плазме крови. Это примерно эквивалентно концентрации несвязанного вещества в плазме крови.

Метаболизм, выведение и экскреция. Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома P4503A4, главным образом путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Окислительное расщепление эфира, гидроксилирование 2-и 6-метил-групп и глюкуронизация как реакция конъюгации являются дальнейшими важными звеньями метаболизма препарата. Три основных метаболита, определенные в плазме крови, не обнаружили или обнаружили лишь незначительную остаточную терапевтическую активность.

Не выявлено индуцирующей или ингибирующей активности в отношении ферментов печени. Выведение метаболитов у человека осуществляется на 50 % почками и на 30 % через желчевыводящие пути.

Кинетика вывода является линейной. Период полувыведения нимодипина составляет от 1, 1 до 1, 7 часа. Терминальный период полувыведения 5-10 часов не является релевантным для установления интервала между приемом доз лекарственного средства.

Средняя прогрессия концентрации нимодипина в плазме крови после перорального приема таблетки 30 мг и после внутривенного введения в виде инфузии 0, 015 мг/кг за 1 час (n=24, лица пожилого возраста)

Биодоступность. Благодаря интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень (на первое прохождение приходится около 85-95 %) абсолютная биодоступность составляет 5-15 %.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили специфических рисков для человека на основании стандартных исследований токсичности одноразовой и многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Показания.

После предыдущей инфузии препаратом Нимотоп®, раствором для инфузий, с целью лечения и профилактики ишемических неврологических расстройств, обусловленных спазмом судинголовного мозга после субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы.

Противопоказания.

Применение препарата Німотоп® противопоказано в случае индивидуальной гиперчувствительности к нимодипина или к другим компонентам препарата.

Применение препарата препаратунимотоп®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в комбинации с рифампицином или противоэпилептическими средствами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) противопоказано, поскольку одновременное применение этих лекарственных средств приводит к значительному снижению эффективности препаратунимотоп® (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Лекарственные средства, которые влияют на нимодипин

Флуоксетин

Одновременное применение нимодипина и антидепрессанта флуоксетина приводит к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови почти на 50 % в равновесном состоянии. Уровень флуоксетина в плазме крови значительно снижается, тогда как действие его активного метаболита норфлуоксетина не изменяется (см. раздел «особенности применения»).

Нортриптилин

Одновременное применение нимодипина с нортриптилином приводит к незначительному снижению экспозиции нимодипина в равновесном состоянии, концентрация нортриптилина в плазме крови остается неизмененной.

Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома Р450 ЗА4, локализованную как в слизистой оболочке кишечника, так и в печени. Таким образом, одновременное применение лекарственных средств, индуцирующих или ингибирующих эту ферментную систему, может повлиять на эффект первого прохождения или на клиренс Нимодипина (при пероральном применении).

При применении препарата Нимотоп®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, одновременно с нижеследующими препаратами следует принять во внимание степень, а также продолжительность взаимодействия.

- Рифампицин

На основании опыта применения других антагонистов кальциевых каналов известно, что рифампіцинпідсилюєметаболізм нимодипина вследствие индукции ферментов. Таким образом, одновременное применение рифампицина и нимодипина приводит к значительному снижению эффективности последнего. Применение таблетированной формы німодипінуу комбинации с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

- Противоэпилептические средства, индуцирующие систему цитохрома P450 3A4, такие как фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин

Предварительное систематическое применение таких противоэпилептических средств, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин, значительно снижает биодоступность таблеток нимодипина, поэтому одновременное применение пероральной формы препарата Німотоп®с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

При одновременном применении следующих ингибиторов системы цитохрома Р450 За4след контролировать артериальное давление и в случае необходимости рассмотреть вопрос о коррекции дозы Нимодипина (см. раздел «особенности применения»).

- Антибактериальные средства группы макролидов (например эритромицин)

Не проводилось исследований взаимодействия между нимодипином и макролидными антибиотиками. Известно, что некоторые макролидные антибиотики ингибируют систему цитохрома Р450 ЗА4. Нельзя исключить возможности взаимодействия между лекарственными средствами, поэтому макролидные антибиотики не следует одновременно применять с нимодипином (см. раздел «Особенности применения»).

Азитромицин, который хотя и принадлежит по структуре к классу макролидных антибиотиков, не ингибирует CYP3A4.

-Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир)

Не проводилось официальных исследований потенциального взаимодействия между нимодипином и ингибиторами ВИЧ-протеазы. Установлено, что препараты этого класса являются мощными ингибиторами системы цитохрома Р450 ЗА4. Несмотря на это, нельзя исключить возможности выраженного и клинически значимого повышения концентрации нимодипина в плазме крови при его одновременном применении с ингибиторами протеазы(см. раздел «Особенности применения»).

- Азольные противогрибковые средства (например кетоконазол)

Не проводилось официальных исследований потенциального взаимодействия между нимодипином и кетоконазолом. Известно, что азольные противогрибковые средства ингибируют систему цитохрома Р450 за4. Сообщалось о различных взаимодействиях для других дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов. Поэтому при одновременном применении с таблетированной формой Нимодипина нельзя исключить существенного повышения системной биодоступности Нимодипина вследствие снижения первичного метаболизма (см. раздел "особенности применения").

- Нефазодон

Не проводилось официальных исследований потенциального взаимодействия между нимодипином и нефазодоном. Известно, что антидепрессант является мощным ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. Несмотря на это, нельзя исключить возможности повышения концентрации нимодипина в плазме крови при его одновременном применении с нефазодоном(см. раздел «Особенности применения»).

- Хинупристин / дальфопристин

На основании опыта применения антагониста кальция нифедипина можно предположить, что одновременное применение Нимодипина и хинупристина / дальфопристина может приводить к увеличению концентрации Нимодипина в плазме крови (см. раздел "особенности применения").

- Циметидин

Одновременное применение препарата Нимотоп® и антагониста Н2-рецепторов циметидина может привести к увеличению концентрации Нимодипина в плазме крови (см. раздел "особенности применения").

- Вальпроевая кислота

Одновременное применение препарата Нимотоп® и противосудорожного препарата вальпроевой кислоты может привести к увеличению концентрации Нимодипина в плазме крови (см. раздел "особенности применения").

Влияние Нимодипина на другие лекарственные средства

Антигипертензивные средства

Нимодипин может усиливать гипотензивный эффект таких антигипертензивных препаратов при их одновременном назначении:

- диуретиков,

- β-блокаторов,

- ингибиторов АПФ (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента),

-A1-антагонистов,

- других антагонистов кальция,

- α-адреноблокаторов,

- ингибиторов фосфодиэстеразы-5,

- α-метилдопы.

Однако если невозможно избежать комбинаций такого типа, необходимо внимательно следить за состоянием пациента.

Зидовудин

В ходе исследований на обезьянах установлено, что одновременное внутривенное применение Нимодипина (в виде болюсной инъекции)и анти-ВИЧ препарата зидовудина приводит к значительному увеличению уровня зидовудина в плазме крови(AUC) и снижению объема его распределения и клиренса.

Взаимодействие с едой и напитками

Грейпфрутовый сок ингибирует систему цитохрома Р450 ЗА4. Применение антагонистов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда одновременно с грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации у плазмикровита пролонгированного действия Нимодипина вследствие пониженного первичного метаболизма абозадержки выведения. Вследствие этого может увеличиваться гипотензивный эффект препарата. После употребления грейпфрутового сока этот эффект может длиться не менее 4 дней. Поэтому во время лечения нимодипином необходимо избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при повышении внутричерепного давления или повышенном содержании воды в тканях головного мозга (генерализованном отеке головного мозга), хотя применение нимодипина не ассоциировано с повышением внутричерепного давления.

Применение Нимодипина требует особой осторожности приартериальной гипотензии (уровень систолического давления менее 100 мм рт. ст.).

У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после развития острого инфаркта миокарда врач должен тщательно учитывать соотношение потенциального риска (например, сниженный коронарный кровоток и міокардіальна ишемия) и пользы от назначения препарата (например, улучшение мозговой перфузии).

Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома Р450 3А4. Поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эту ферментную систему, могут изменить первичный метаболизм или экскрецию нимодипина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты, которые являются ингибиторами системы цитохрома Р450 3А4, могут приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови, например:

- макролиды

(например эритромицин);

-ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир);

- азольные противогрибковые средства (например кетоконазол);

- антидепрессанты нефазодон и флуоксетин;

- хинупристин / дальфопристин;

- циметидин;

- вальпроевая кислота.

При одновременном применении любого из этих препаратов и препарата Нимотоп®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, следует контролировать артериальное давление и в случае необходимости рассмотреть вопрос о снижении дозы Нимодипина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет данных соответствующих контролируемых клинических исследований по применению препарата беременным женщинам. Следовательно, если необходимо применить препаратНімотоп®во время беременности, следует тщательно взвесить пользу и потенциальный риск от приема препарата в зависимости от тяжести клинической картины.

Кормление грудью

Выявлено, что концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке по порядку величин соответствует такой концентрации в плазме крови матери. Поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

В единичных случаях в условиях оплодотворенияin vitro антагонисты кальция ассоциировались с обратимыми биохимическими изменениями в области головки сперматозоидов, что может приводить к нарушению функции спермы. Неизвестно, насколько значимыми являются эти изменения при кратковременном лечении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность управлять автотранспортом и другими механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения.

Способ применения и дозы.

После предварительной инфузионной терапии препаратомНімотоп®, раствор для инфузий, продолжавшейся от 5 до 14 дней, Німотоп®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, назначают по 2 таблетки 6 раз в сутки (6×60 мг нимодипина).

В случае развития побочных реакций дозу следует уменьшить, а при необходимости – прекратить применение препарата.

В случае применения для сопутствующего лечения вместе с препаратами, индуцирующими или ингибирующими систему цитохрома P450 3a4, может потребоваться коррекция дозы (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции печени

В случае тяжелых нарушений функции печени, особенно при циррозе печени, биодоступность нимодипина может повышаться в связи со снижением эффекта первого прохождения и снижением метаболического клиренса. Действие препарата и побочные реакции, например артериальная гипотензия, у этих пациентов могут быть более выраженными.

В таких случаях следует уменьшить дозу или в случае необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Способ и продолжительность применения

После окончания 5-14-дневного курса лечения с применением препарата Нимотоп®, раствора для инфузий, рекомендовано назначение препарата Нимотоп®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение около 7 дней. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать не разжевывая и принимать независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости (желательно 1 стаканом воды). Интервал между приемом каждой дозы должен составлять не менее 4 часов. Необходимо избегать употребления грейпфрутового сока (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Нимотоп® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Поскольку на данный момент опыт применения Нимодипина для лечения детей является недостаточным, препарат Нимотоп® не предназначен для лечения пациентов этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы интоксикации: при острой передозировке наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, тошнота, а в случае пероральной передозировки – расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и тошнота.

Лечение интоксикации: при острой передозировке рекомендуется немедленная отмена препарата. При назначении экстренной помощи показана симптоматическая терапия. При пероральном применении Нимодипина как экстренная терапия рекомендуется промывание желудка с последующим применением активированного угля.

При существенном снижении артериального давления внутривенно вводят норадреналин абодопамін. Поскольку специфический антидот неизвестен, при лечении других побочных реакцийкеруються наиболее выраженными симптомами.

Побочные реакции.

Ниже приведен перечень побочных реакций, определенных в ходе клинических исследований при применении нимодипина за показанием субарахноидальное кровоизлияние вследствие аневризмы, которые распределены по частоте в соответствии с категориями CIOMS ΙΙΙ (плацебо-контролируемые исследования: нимодипин N=703; плацебо N=692; неконтролируемые исследования: нимодипин N=2496 – по состоянию на 31 августа 2005 г. )

В пределах каждой группы в соответствии с частотой возникновения побочные реакции приведены в порядке снижения их степени тяжести. Перечисленные ниже побочные реакции распределены по частоте возникновения в соответствии с такой градацией: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, < 1/10), нечастые (≥1/1000, < 1/100), редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Частота Классы систем органов	Нечастые	Одиночные
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы	тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	аллергическая реакция, кожная сыпь
Со стороны нервной системы	головная боль
Со стороны сердца	тахикардия	брадикардия
Со стороны сосудов	гипотензия, вазодилатация
Со стороны ЖКТ	тошнота	кишечная непроходимость
Со стороны печени и желчевыводящих путей		транзиторное повышение активности ферментов печени

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата важны. Они дают возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Не следует применять препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.