НЕОПАКС таблетки 100 мг

КРКА, д.д., Ново место

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 100 мг
Таблетки, 400 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Блистер №10x1
Блистер №10x6
Блистер №10x12

Блистер №10x1

Аналоги

Rp

ИМАТЕРО 100 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС 400 мг

Гриндекс(LV)

Таблетки

Rp

ИМАТИНИБ ЗЕНТИВА 100 мг

Зентива(CZ)

Таблетки

Rp

МАТИНА 100 мг

ПАО Фармак(UA)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИМАТИНИБ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14939/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 16.03.2021
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата)
  • Торговое наименование: НЕОПАКС®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Неопакс®

(Neopax®)

Состав:

действующее вещество: иматиниб;

1таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав пленочной облолонки: опадрай белый (содержит спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химическиесвойства: таблетки по 100 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с риской с одной стороны и со скошенными краями;

таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХL01XE01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка-ингибитора тирозинкиназы, мощно ингибирует активность BCR-ABLтирозинкінази (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (SCF), кодованогос-Kit-протоонкогеном, рецепторы домена дискоїдину (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора(CSF рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа - и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, которая мощно подавляет BCR-ABLтирозинкіназиin vitro на клеточном уровне иin vivo. Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также в только пораженных лейкозных клетках у пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой, а также острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ).

In vivoдействующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL+ опухолевых клеток.

Иматиниб также является ингибитором рецепторной тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF - и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitroиматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) с экспрессией активацииKit- мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-Ablпротеин-тирозинкиназы вследствие слияния с различными белками-партнерами или существенной продукции PDGF были вовлечены в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферирующих опухолей (МДС/МПХ), гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/Хэл) и выпирающей дерматофибросаркомы (ДФСВ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активностикиназы.

Клинические исследования при хроническом миелобластном лейкозе

Эффективность иматиниба основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе на лечение и выживании без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе, не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью, или повышенного выживания.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследованиях II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в таких стадиях заболевания: поздний, бластного криза, фазе акселерации, с другими Ph+ лейкеміями или с ХМЛ в хронической фазе, при условии неэффективности терапии альфа-интерфероном (IFN). Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных с впервые выявленной ХМЛ с Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥ 60 лет, а 10-12% пациентов ≥ 70 лет.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов сравнивало лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, имели недостаточный ответ (отсутствие полной гематологической ответы на 6 месяце терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полной цитогенетичної ответы на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря полной гематологической ответа или полной цитогенетичної ответа) или продемонстрировали тяжелую непереносимость лечения, было разрешено переходить к альтернативных групп лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг препарата ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн ЕД/м2/сут подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг/м2/сутки в течение 10 дней в месяц.

В общем 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18-70 лет), 21, 9% пациентов в возрасте ≥ 60 лет. 59 % составляли мужчины и 41 % ‒ женщины; 89, 9% ‒ представители европеоидной расы и 4, 7% - негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406 ±76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования является выживание без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любое из следующих событий: прогрессирование в фазу акселерации или бластного криза, летальный исход, потеря полной гематологической ответа или полной цитогенетичної ответа или увеличение уровня лейкоцитов у пациентов, которые не достигли полной гематологической ответа, несмотря на адекватное лечение.

Полная цитогенетическая ответ, гематологическая ответ, молекулярный ответ(оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластного криза, а также выживания являются основными вторичными конечными точками. Данные по ответу на лечение приведены в таблице 1.

Таблица 1. Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (хронический миелобластный лейкоз) (данные за 84 месяца).

Наивысший терапевтический эффект

Иматиниб

ИФН + Ara-C

n=553

n=553

Гематологический ответ

ПГР (полная гематологическая реакция) показатель n (%)

534 (96, 6%)*

313 (56, 6%)*

[95% Ди (доверительный интервал)]

[94, 7%, 97, 9%]

[52, 4%, 60 %]

Цитогенетический ответ

Главный показатель эффективности n (%)

490 (88, 6%)*

129 (23, 3%)*

[95% Ди]

[85, 7%, 91, 1%]

[19, 9%, 27, 1%]

Полная ЦгР (цитогенетическая реакция) n (%)

456 (82, 5%)*

64 (11, 6%)*

Частичная ЦгР (ЧЦгР) n (%)

34 (6, 1%)

65 (11, 8%)

Молекулярный ответ**

Главный показатель эффективности за 12 месяцев (%)

153/305=50, 2%

8/83=9, 6%

Главный показатель эффективности за 24 месяца (%)

73/104=70, 2%

3/12=25%

Главный показатель эффективности за 84 месяца (%)

102/116=87, 9%

3/4=75%

* p< 0, 001, точный критерий Фишера.

** Процент молекулярных эффектов рассчитан на основе доступных образцов.

Критерии гематологических реакций (все эффекты определены после ≥ 4 недель):

лейкоциты < 10 x 109/л, тромбоциты < 450 x 109/л, миелоциты + метамиелоциты < 5% в крови, отсутствие в крови бластов и промиелоцитов, базофилы < 20%, екстрамедулярний гемопоэз не наблюдается.

Критерии цитогенетических реакций: полный (0% Ph+ метафазы), частичный (1-35%), меньший (36-65%) или минимальный (66-95%). Главный показатель эффективности (0-35%) состоит из полной и частичной реакции.

Главный критерий молекулярной реакции: уменьшение в периферической крови количества транскрипций Bcr-Abl на ≥ 3 логарифмы (определяется с помощью количественного анализа ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени) от стандартизированного выходного уровня.

Определение показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетичної реакций на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, где субъекты не реагируют не лечение, выбывают из исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии іматинібом в период с 12 до 84 месяцев терапии должно улучшиться до таких показателей: ПГР с 96, 4% до 98, 4% и ПЦгР с 69, 5% до 87, 2% соответственно.

На протяжении семилетних наблюдений в группах терапии іматинібом зафиксировано 93 (16, 8%) случаях прогрессирование болезни: 37 (6, 7%) – развитие бластного криза и фазе акселерации, 31 – потеря ГЦгР, 15 (2, 7%) – потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1, 8%) – смерть пациента, не связанная с ХМЛ. Тогда как в группах лечения ИФН+Ara-C зафиксировано 165 (29, 8%) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдались в течение медикаментозной терапии ИФН+Ara-C первой линии.

Предполагаемый процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластный криз на 84 месяца терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92, 5% против 85, 1%, р< 0, 001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного криза уменьшался пропорционально времени медикаментозной терапии и составлял менее 1% на четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживаемости без прогрессирования болезни на 84 месяца составил 81, 2% в группе иматиниба и 60% в контрольной группе (р< 0, 001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также в динамике уменьшался.

Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН+Ara-C составляла 71 (12, 8%) и 85 (15, 4%) соответственно. Общий предполагаемый процент выживания на 84 месяца должен составлять 86, 4%(83, 90) против 83, 3% (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН+Ara-C соответственно (р=0, 073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние имеет высокий переходный показатель от ИФН + Ara-C к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом по выживанию в хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеупомянутых данных относительно иматиниба с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме в фазе III с использованием ИФН + Ara-C (n=325). В результате анализа наблюдалась преимущество иматиниба над ИФН+Ara-C в общих показателях выживаемости (р< 0, 001); в течение 42 месяцев умерло 47 (8, 5%) больных в группах иматиниба и 63 (19, 4%) - ИФН+Ara-C.

На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба значительно влиял уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Принимая во внимание ожидаемый процент 96% (93%) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12 месяцы, в которых не наблюдалось развитие болезни в виде фазы акселерации или бластного кризис на 84 месяца, только у 81% больных без ГЦгР на 12 месяцев не зафиксировано прогрессирования ХМЛ в поздней стадии на 84 месяца (г< 0, 001 вообще, г=0, 25 между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов с уменьшением транскрипции Bcr-Abl на 12 месяца хотя бы на 3 логарифмы вероятность перехода из стадии ремиссии в фазе акселерации/бластного криза составляет 99% на 84 месяца. Подобные результаты также были получены во время поэтапного 18-месячного анализа.

В данном исследовании разрешалось проводить повышение дозы с 400 мг до 600 мг в сутки, далее с 600 мг до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. Из 11 пациентов четырем была повышена доза до 800 мг в сутки, в 2 из 4 восстановилась цитогенетическая ответ (1 частичная и 1 Полная, у последнего также получен молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, только у одного наблюдалась восстановлена полная цитогенетическая ответ. Процент некоторых побочных реакций был больше у больных с повышенной дозировкой 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов до повышения доз (n=551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминазы или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов аналогична или ниже.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были разделены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29%), отсутствие цитогенетического ответа (35%) или толерантность к интерферону (36%). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от предыдущего 14-месячного лечения ИФН терапию в дозировке ≥ 25×106мкМЕ/неделю; среднее время от момента установления диагноза – 32 месяца. Основная переменная эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0-35% pH+ метафаз в костном мозге).

В данном исследовании 65% пациентов получили главный цитогенетический ответ, который был полным у 53% (подтверждено 43%) больных (Таблица 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95% пациентов.

Фаза акселерации. К испытанию привлечены 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу препарата 400 мг, в дальнейшем по протоколу было дозволено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.

Основная переменная эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, что также звітувалась как полная гематологическая ответ, отсутствии случаев лейкемии (то есть отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ. Подтвержденный гематологический ответ наблюдался у 71, 5% пациентов (Таблица 2). Важно отметить, что 27, 7% пациентов также получили основную цитогенетическую реакцию. Полный ответ был у 20, 4% (подтверждено 16%) пациентов. На данный момент у субъектов, получавших дозу 600 мг, средний срок выживаемости в ремиссии и общая выживаемость оценивается на уровне 22, 9 и 42, 5 месяца, соответственно.

Миелоидный бластный кризис. К испытанию были привлечены 260 пациентов с миелоидным бластным кризисом. В прошлом 95 (37%) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза (уже пролечены пациенты) и 165 (63%) не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было дозволено повысить дозу. Последние 223 пациента начали лечение с дозы 600 мг.

Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствия признаков лейкоза или возвращения к хронической фазе ХМЛ с подобными фазе акселерации критериями. В данном исследовании 31% пациентов получил гематологическую ответ (36% ранее не леченных пациентов и 22% в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33%) по сравнению с теми, кто получал 400 мг (16%, р=0. 0220). На данный момент средний срок выживания пациентов, ранее не лечившихся, и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22, 9 и 42, 5 месяца соответственно.

Лимфоидный бластный кризис. К фазе и исследованию привлечено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологический ответ в течение 2-3 месяцев наблюдался на уровне 70%.

Таблица 2. Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных ХМЛ

Исследование 0110.

Данные за 37 месяцев.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном

(n=532)

Исследование 0109.

Данные за 40, 5 месяца.

Фаза акселерации

(n=235)

Исследование 0102.

Данные за 38 месяцев.

Миелоидный бластный кризис

(n=260)

Гематологический ответ1

% пациентов (ДИ95%)

95% (92, 3-96, 3)

71% (65, 3-77, 2)

31% (25, 2-36, 8)

Полная гематологическая реакция (ПГР)

95%

42%

8%

Отсутствие признаков лейкоза (ВЛ)

Не применялось

12%

5%

Возвращение к хронической стадии (ПХС)

Не применялось

17%

18%

Главная цитогенетическая реакция2

65% (61, 2-69, 5)

28% (22, 0-33, 9)

15% (11, 2–20, 4)

Вообще

53%

20. 4%

7%

(Підтверджено3) [95% ДИ]

(43%) [38, 6-47, 2]

(16%) [11, 3-21, 0]

(2%) [0, 6-4, 4]

Частично

12%

7%

8%

1критерий гематологического ответа (все ответы подтверждаются в период ≥ 4 недели)

ПГР: исследования 0110 [лейкоциты < 10x109/л, тромбоциты < 450x109/л, миелоциты+метамиелоциты < 5% в крови, отсутствуют в крови бласты и промієлоцити, базофилы < 20%, не вовлечен екстрамедулярний гемопоэз] и исследования 0102 и 0109 [АЧН (абсолютное число нейтрофилов) ≥1, 5x109/л, тромбоциты ≥100x109/л, отсутствуют бласты, бласты костного мозга < 5% и отсутствие патологии екстрамедулярної]

ВЛ: критерии такие же, как и для ПГР, но АЧН ≥1x109/л и тромбоциты ≥20x109/л (только для 0102 и 0109);

ПХГ: < 15% бластов костного мозга (КМ) и периферической крови (ПК), < 30% бласты+о миелоциты в КМ и ПП, < 20% базофилов в ПК, отсутствие екстрамедулярної патологии, кроме болезней печени и селезенки (только для 0102 и 0109).

2критерии цитогенетического ответа

Главный ответ состоит из полной и частичной реакций: полная (0% Ph+ метафаз), частичная (1-35%)

3Повна цитогенетическая ответ подтверждается путем проведения повторного цитогенетического анализа костного мозга минимум через один месяц после первичного исследования КМ.

Дети. К I фазе клинического исследования с повышенной дозировкой препарата привлечено 26 детей в возрасте < 18 лет с ХМЛ в хронической фазе (n=11), во время бластного криза или с Ph+ острым лейкозом (n=15). Данная популяция больных в прошлом получала интенсивную терапию: у 46% в анамнезе трансплантация костного мозга (ТКМ) и у 73% ‒ комбинированная химиотерапия. Пациентам была назначена дозировка иматиниба 260 мг/м2/день (n=5), 340 мг/м2/день (n=9), 440 мг/м2/день (n=7) и 570 мг/м2/день (n=5). Из общего количества были доступны для анализа всего 9 пациентов с хронической стадией ХМЛ и цитогенетическими данными; 4 (44%) и 3 (33%) получили соответственно полную и частичную цитогенетичну реакцию, значение ГЦгР – 77%.

Всего к фазе II открытого многоцентрового неконтролируемого исследования привлечено 51 ребенка с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м2/день иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолимитирующей токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ был получен быстрый ответ на лечение: ПГР – 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) у 65%, что подобно полученному результату у взрослых пациентов. Также дополнительно частичная цитогенетическая реакция (ЧЦгР) наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценен на уровне 5, 6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).

Клинические исследования Ph + ГЛЛ (Ph-хромосомоположительный острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностированPh + ГЛЛ. В ходе контролируемого исследования (ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет применяли монотерапию иматинибом. В результате достигнут значительно более высокий уровень полного гематологического ответа по сравнению с химиотерапией (96, 3% против 50%; р=0, 0001). В случаях, когда консервативная терапия іматинібом была назначена пациентам, что плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81, 8%) из 11 больных получили полную гематологическую ответ. Клинический эффект связан со значительным уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (Р=0, 02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидирующую химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано разницы в продолжительности ремиссии, выживании при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности ремиссии (р=0, 01) и выживание после полного выздоровления.

Во время четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции с 211 впервые диагностированных Ph+ОЛЛ пациентов получили результаты, аналогичные вышеприведенным. Терапия іматинібом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологической ответа у 93% (147 из 158 исследованных пациента) и уровня главной цитогенетичної ответы в 90%(19 из 21 исследованного пациента). Полная молекулярная реакция достигла 48% (49 из 102 исследованных больных). Показатели выживаемости после полного выздоровления (ВПО) и общей выживаемости (ЗВ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что является большим данные исторического мониторинга (ВПО p< 0, 001; ЗВ p< 0, 0001).

Таблица 3. Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом

Исследование ADE10

Префаза

ДЕКС 10 мг/м2перорально, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м2в/ в, дни 3, 4, 5; МТС 12 мг спинально, день 1

Индукция ремиссии

ДЕКС 10 мг/м2перорально, дни 6-7, 13-16; ВКС 1 мг в/в, дни 7, 14; ИДА 8 мг/м2 в/в (0, 5 ч), дни 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м2в/в (1 ч) день 1; Ara-C 60 мг/м2 в/в, дни 22-25, 29-32

Консолидационная терапия I, III, V

МТС 500 мг/м2в / в (24 ч), дни 1, 15; 6-МП 25 мг/м2перорально, дни 1-20

Консолидационная терапия II, IV

Ara-C 75 мг/м2в / в (1 ч), дни 1-5; VM26 60 мг/м2 В/в (1 ч), дни 1-5

Исследование AAU02

Индукционная терапия (впервые диагн. Ph + ГЛЛ)

Данорубіцин 30 мг/м2 в/в, дни 1-3, 15-16; ВКС 2 мг общая доза в/в, дни 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м2 в/в, дни 1, 8; преднизон 60 мг/м2перорально, дни 1-7, 15-21; ИДА 9 мг/м2перорально, дни 1-28; МТС 15 мг спінально, дни 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спінально, дни 1, 8, 15, 22; метилпреднизолон 40 мг спінально, дни 1, 8, 15, 22

Консолидационная терапия (впервые диагн. Ph + ГЛЛ)

Ara-C 1, 000 мг/м2/12 ч в/в (3 ч), дни 1-4; митоксантрон 10 мг/м2 в/в, дни 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1; метилпреднизолон 40 мг спінально, день 1

Исследование ADE04

Префаза

ДЕКС 10 мг/м2перорально, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м2в/ в, дни 3-5; МТС 15 мг, день 1

Индукционная терапия I

ДЕКС 10 мг/м2перорально, дни 1-5; ВКР 2 мг в/в, дни 6, 13, 20; данорубицин 45 мг/м2в / в, дни 6-7, 13-14

Индукционная терапия II

ЦФ 1 г/м2 в/в (1 ч), дни 26, 46; Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 ч), дни 28-31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг/м2перорально, дни 26-46

Консолидационная терапия

ДЕКС 10 мг/м2перорально, дни 1-5; віндезин 3 мг/м2 в/в, день 1; МТС 1, 5 г/м2 в/в (24 ч), день 1; этопозид 250 мг/м2 в/в (1 ч) дня 4-5; Ara-C 2x 2 г/м2 в/в (3 ч, 12 ч), день 5

Исследование AJP01

Индукционная терапия

ЦФ 1, 2 г/м2 в/в (3 ч), день 1; данорубіцин 60 мг/м2 в/в (1 ч), дни 1-3; винкристин 1, 3 мг/м2 в/в, дні1, 8, 15, 21; преднизолон 60 мг/м2/день перорально

Консолидационная терапия

Курс альтернативной химиотерапии: высокая доза химиотерапии с МТС 1 г/м2 в/в (24 ч), день 1 и Ara-C 2 г/м2 в/в (12 часов), дня 2-3, 4 цикла

Поддерживающее лечение

ВКР 1, 3 г/м2 в/в, день 1; преднизолон 60 мг/м2перорально, дни 1-5

Исследование AUS01

Индукционно-консолидационная терапия

Схема гипер-CVAD: ЦФ 300 мг/м2 в/в (3 ч, 12 ч), дни 1-3; винкристин 2 мг в/в, дни 4, 11; доксорубицин 50 мг/м2 в/в (24 ч), день 4; ДЕКС 40 мг/день в дни 1-4 и 11-14, альтернативно с МТС 1 г/м2 в/в (24 ч), день 1, Ara-C 1 г/м2 в/в (2 ч, 12 ч), дни 2-3 (всего 8 курсов)

Поддерживающее лечение

ВКР 2 мг в/в в месяц в течение 13 месяцев; преднизолон 200 мг перорально, 5 дней в месяц в течение 13 месяцев.

Все схемы лечения включают назначение стероидов для профилактики заболеваний ЦНС.

Ara-C – цитозину арабінозид; ЦФ – циклофосфамид; ДЕКС – дексаметазон; МТС – метотрексат; 6-МП – 6-меркаптопурин; VM26 – теніпозид; ВКР – винкристин; ИДА – идарубицина; в/в – внутривенно.

Обострение / резистентность Ph + ГЛЛ. При применении монотерапии іматинібом пациентам с обострением или резистентностью к лечению Ph+ОЛЛ ответ на медикаментозную терапию зафиксировано у 53 из 411 больных, главную цитогенетичну реакцию – в 23%, гематологическую реакцию – у 30% (9% ‒ полная). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главной ответ на проводимую терапию. Среднее время прогрессирования всей популяции (411 больных с обострением или резистентностью к лечению Ph+ОЛЛ составил 2, 6-3, 1 месяца, а средний показатель общего выживания – от 4, 9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов старше 55 лет.

Клинические исследования МДС / МПС (миелодиспластического / миелопролиферирующего синдрома)

Клинический опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и базируется на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, которые демонстрировали бы значительный клинический эффект медикаментозной терапии или рост уровня выживаемости больных. Во время фазы II открытого мультицентрового клинического исследования (В2225) проводилось тестирование иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, которые угрожают жизни и связанные с Abl, Kit или PDGFR протеин-тирозинкиназы. В испытании принимали участие 7 больных МДС / МПС, получавших 400 мг иматиниба в день. У трех из них наблюдалась полная гематологическая реакция (ПГР) и у одного – частичная (ЧГР). Во время исследования три из четырех пациентов с выраженной перестройкой гена PDGFR получили гематологическую ответ (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст больных составлял от 20 до 72 лет. Также в дальнейшем в 13 изданиях были опубликованы отчеты о 24 пациентах с МДС/МПС. 21 больной получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным были назначены меньшие дозировки. Перестройка гена PDGFR выявлена у 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 – ЧГР. Возраст больных составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 из 11 пациентов, все они находятся в цитогенетической ремиссии (период 32-38 месяцев). В подобной публикации приведены данные долговременных наблюдений за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 больных из исследования В2225). Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них продолжается уже в течение 4 лет. У 11 больных зафиксирована быстрая ПГР; у 10 – полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций. Гематологическая и цитогенетическая ответы возникали в среднем в течение 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно. Уровень общей выживаемости с момента установления диагноза составил 65 месяцев (от 25 до 234). Назначение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не приводило к значительным клиническим результатам.

Отсутствуют какие-либо клинические исследования детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентах с МДС / МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях. Возраст больных был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозировке 50 мг или от 92, 5 до 340 мг/м2 в сутки. У всех пациентов зафиксирован полный гематологический ответ, цитогенетический и / или клинический ответ.

Клинические исследования с участием пациентов с ГЭС (гипереозинофильным синдромом)/Хэл (хроническим эозинофильным лейкозом)

В ходе одного открытого мультицентрового клинического исследования фазы II (исследования препарата B2225) проводилось испытания иматиниба в различных популяциях пациентов с угрожающими жизни заболеваниями, связанными с Abl, Kit или протеин-тирозинкіназою рецептора ТФР. В ходе этого исследования 14 пациентов с ГЭС / Хэл проходили лечение иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг в сутки. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях серии случаев, 162 пациента с ГЭС/ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались у 117 пациентов с общей численностью популяции 176 пациентов. У 61 из 117 пациентов была обнаружена гибридная киназа FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще у четырех пациентов с ГЭС была выявлена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли стойкой гематологической ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированные на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13-67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении в симптоматике и нарушениях функций других органов. Улучшения отмечались со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечному тракту.

Контролируемые исследования с участием детей с ГЭС / Хэл не проводились. В 3 публикациях о трех (3) пациентах с ГЭС и Хэл, связанных с рецептором ТФР, были зарегистрированы перестройки генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, и иматиниб вводили в дозе 300 мг/м2 в сутки или в диапазоне доз 200-400 мг в сутки. Все пациенты достигли полного гематологического ответа, полного цитогенетического ответа и / или полного молекулярного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими ГИСП

Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП). В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приема препарата в дозе 400 мг или 600 мг перорально один раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-положительной злокачественной ГИСП, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (а-4502, кроличьи поликлональные антисыворотки, 1: 100; ДАКО корпорация, Карпинтерия, Калифорния) в соответствии с анализом методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскирования антигена.

Первоначальные доказательства эффективности были основаны на объективной частоте ответа. Опухоли должны были быть измеримы хотя бы в одном месте заболевания и характеристики ответа базировались на критериях юго-западной онкологической группы (SWOG). Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4. Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСТ)

Лучший ответ

Все дозы (n=147)

400 мг (n=73)

600 мг (n=74)

n (%)

Полный ответ

1 (0, 7)

Частичный ответ

98 (66, 7)

Стабилизация заболевания

23 (15, 6)

Прогрессирование заболевания

18 (12, 2)

Не поддается оценке

5 (3, 4)

Неизвестно

2 (1, 4)

Различий в частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество пациентов, у которых был стабильный ход заболевания на момент промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период последующего наблюдения составил 31 месяц). Среднее время до получения ответа составлял 13 недель (95 % ДИ 12-23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов составил 122 недели (95 % ДИ 106-147), тогда как в общей популяции исследования он составил 84 недели (95 % ДИ 71-109). Среднего показателя общего выживания не достигнуто. Оценка по методу Каплана-Мейера для установления выживаемости после 36-месячного периода последующего наблюдения составила 68%.

В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием при более низких суточных дозах 400 мг или 600 мг. Для общего клинического эффекта на уровне 26 % суточную дозу была увеличена до 800 мг в целом у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 – стабилизации заболевания после эскалации дозы. Как показали доступные данные по безопасности, повышение дозы до 800 мг в сутки у пациентов с прогрессированием при более низких дозах 400 мг или 600 мг в сутки не влияет на профиль безопасности иматиниба.

Клинические исследования с участием пациентов с ГИСП при проведении а'дювантной терапии

В ходе мультицентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого исследования фазы III (Z9001) с участием 773 пациентов иматиниб исследовался как адъювантная терапия. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГИСП, которые экспрессировали Kit-белок по результатам иммунохимического исследования и имели размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГИСП в течение 14-70 дней до регистрации. После резекции первичной ГИСП пациенты были рандомизированы в одну из двух групп исследования: иматиниб в дозе 400 мг/сут или плацебо в течение одного года.

Первичной конечной точкой исследования было безрецидивное выживание (БРВ), которое определяется как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти вследствие какой-либо причины.

Иматиниб значительно увеличивал БРВ, у 75% пациентов было зарегистрировано безрецидивне выживание на 38 месяце приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе приема плацебо (95% ДИ, [30 – без оценки]; [14 – без оценки] соответственно); (относительный риск– 0, 398 [0, 259-0, 610], г < 0, 0001). В течение года общее БРВ значительно улучшилось в группе приема иматиниба (97, 7%) по сравнению с плацебо (82, 3%) (р < 0, 0001). Риск рецидива, таким образом, уменьшился примерно на 89% по сравнению с плацебо (отношение рисков– 0, 113 [0, 049-0, 264]).

Риск рецидива у пациентов после операции по удалению первичной ГИСП оценивали методом ретроспективного анализа на основе следующих прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США приведены в таблице 5. В группах с низким и очень низким степенью риска преимуществ не отмечено. Не было преимуществ и в показателе всеобщего выживания.

Таблица 5. Резюме анализа БРВ в ходе исследования Z9001 согласно классификации риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США.

Критерии риска

Уровень риска

% пациентов

Количество случаев / количество пациентов

Общее отношение рисков (95% Ди)*

Показатель БРВ (%)

12 месяцев

24 месяца

иматиниб по сравнению с плацебо

иматиниб по сравнению с плацебо

иматиниб по сравнению с плацебо

Национальный институт здравоохранения США

Низкий

29, 5

0/86 по сравнению с 2/90

Не определен

100 по сравнению с 98, 7

100 по сравнению с 95, 5

Средний

25, 7

4/75 сравнению с 6/78

0, 59 (0, 17; 2, 10)

100 по сравнению с 94, 8

97, 8 по сравнению с 89, 5

Высокий

44, 8

21/140 по сравнению с 51/127

0, 29 (0, 18; 0, 49)

94, 8 по сравнению с 64, 0

80, 7 по сравнению с 46, 6

Институт патологии Вооруженных Сил США

Очень низкий

20, 7

0/52 сравнению с 2/63

Не определялся

100 по сравнению с 98, 1

100 по сравнению с 93, 0

Низкий

25, 0

2/70 по сравнению с 0/69

Не определялся

100 по сравнению с 100

97, 8 по сравнению с 100

Умеренный

24, 6

2/70 по сравнению с 11/67

0, 16 (0, 03; 0, 70)

97, 9 по сравнению с 90, 8

97, 9 по сравнению с 73, 3

Высокий

29, 7

16/84 сравнению с 39/81

0, 27 (0, 15; 0, 48)

98, 7 по сравнению с 56, 1

79, 9 по сравнению с 41, 5

* Полный период последующего наблюдения; не определен

В ходе второго мультицентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивалось лечение іматинібом в дозе 400 мг/сутки в течение 12 месяцев с 36-месячным периодом лечения пациентов после хирургической резекции ГІСП и одним из таких параметров: диаметр опухоли > 5 см и митотический индекс > 5/50 в поле зрения или диаметр опухоли > 10 см и любой митотический индекс или опухоль любого размера с мітотичним индексом > 10/50 в поле зрения или опухолями с прорывом в брюшную полость. В общем 397 пациентов согласились на участие в исследовании и были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст составил 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Средний период последующего наблюдения составил 54 месяца (от даты рандомизации до даты закрытия данных с общим периодом между первым рандомізованим пациентом и до даты закрытия данных в 83 месяца.

Первичной конечной точкой исследования было безрецидивное выживание (БРВ), которое определяется как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти вследствие какой-либо причины.

При лечении иматинибом в течение тридцати шести (36) месяцев БРВ был значительно длиннее по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (с общим отношением рисков (ВР) = 0, 46 [0, 32, 0, 65], р < 0, 0001) (Таблица 6).

Кроме того, при лечении иматинибом в течение тридцати шести (36) месяцев значительно дольше была общая выживаемость (ЗВ) по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (ВР = 0, 45 [0, 22, 0, 89], Р < 0, 0187) (Таблица 6).

Большая продолжительность лечения (>36 месяцев) может задержать начало последующих рецидивов, однако влияние этого открытия на общую выживаемость остается неизвестным.

Общее количество смертей составляло 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 в группе лечения в течение 36 месяцев.

Во время анализа пациентов, начавших проходить лечение, то есть в том числе всей исследуемой популяции, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом анализе подгрупп по типу мутаций, ВР для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев для пациентов с мутациями экзона 11 составило 0, 35 [95% ДИ: 0, 22, 0, 56]. Нельзя было сделать выводов относительно других подгрупп с менее распространенными мутациями в связи с малым количеством наблюдаемых событий.

Таблиця6. Лечение иматинибомпротягом 12месяциви 36месяцев (исследование SSGXVIII / AIO)

БРВ

Группа лечения в течение 12 месяцев

Группа лечения в течение 36 месяцев

% (Ди)

% (Ди)

12 месяцев

93, 7 (89, 2 -96, 4)

95, 9 (91, 9 -97, 9)

24 месяца

75, 4 (68, 6 -81, 0)

90, 7 (85, 6 -94, 0)

36 месяцев

60, 1 (52, 5 -66, 9)

86, 6 (80, 8 -90, 8)

48 месяцев

52, 3 (44, 0 -59, 8)

78, 3 (70, 8 -84, 1)

60 месяцев

47, 9 (39, 0 -56, 3)

65, 6 (56, 1 -73, 4)

Выживание

36 месяцев

94, 0 (89, 5 -96, 7)

96, 3 (92, 4 -98, 2)

48 месяцев

87, 9 (81, 1 -92, 3)

95, 6 (91, 2 -97, 8)

60 месяцев

81, 7 (73, 0 -87, 8)

92, 0 (85, 3 -95, 7)

Контролируемые исследования с участием детей с c-Kit положительными ГИСП не проводились. В 7 публикациях сообщалось о семнадцати (17) пациентах с ГИСП (с Kit и тфрр мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался от 8 до 18 лет, и иматиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапии или в диапазоне доз от 300 до 400 мг в сутки. У большинства детей, которые проходили лечение ГИСП, не хватало данных, подтверждающих c-Кit или тфрр мутации, которые могли бы привести к смешанным клиническим результатам.

Клинические исследования с участием пациентов с дерматофибросаркомой выпирающей (ДФСВ)

Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг в сутки. Возраст пациентов с ДФСВ колебался от 23 до 75 лет; ДФСВ были метастатическими, с локальным рецидивом после первичной резекции и не поддавались дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Первоначальные доказательства эффективности были основаны на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включенных в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение, у одного-полный и у 8-частичный. У трех пациентов с частичным ответом впоследствии отсутствовали признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составляла 6, 2 месяца с максимальной продолжительностью 24, 3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентах с ДФСВ, которые проходили лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или в дозе 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 – Полный и у 2-частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до более 20 месяцев. Транслокация t(17: 22)[(q22: q13)], или продукт его гена, присутствовали почти у всех пациентов, у которых наблюдалась ответ на лечение іматинібом.

Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у пяти (5) пациентов были зарегистрированы перестройки генов, связанные ДФСВ и рецептором ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг в сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м2 в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда было достигнуто равновесной концентрации иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет разные уровни среди пациентов при пероральном приеме препарата. При назначении препарата с пищей, имеющей высокое содержание жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Смахіматинібу на 11% и удлинение tmaxна 1, 5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7, 4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предыдущего хиругричного вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовался.

Распределение

По данным исследованийin vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, котороеin vitroобладает фармакологической активностью, подобной неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют лишь 16% AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно неизмененному препарату.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48)). Остальная часть циркулирующей радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследованийin vitroпоказали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50118 мкМ) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которая может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследованийin vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ki в микросомах печени человека было 27, 7, 5 и 7, 9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2-4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34, 7 мкМ). Это значение намного выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, которые применяют иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом Лекарственное взаимодействие не ожидается.

Вывод

После перорального применения 14С-Меченого иматиниба примерно 81% его выводится за 7 суток с калом (68% введенной дозы) и с мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% ‒ с калом и 5% – с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t½ после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает, что назначение дозы 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы в 1, 5-2, 5 раза превышала исходное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСП

У пациентов с ГИСП экспозиция была в 1, 5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции у пациентов с ГИСТ было установлено три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), которые имели статистическое отношение к фармакокинетики иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимы, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у пациентов > 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8, 5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11, 8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям-260 и 340 мг/м2/сут, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на равные дозы 340 мг/м2/сутки выявило кумуляции в 1, 7 раза после повторного применения.

Пациенты с нарушением функции огранов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба небольшой, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительное. Рост составляет примерно 1, 5-2 раза, что соответствует 1, 5-разовому росту уровня альфа-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, вероятно, похож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации воздействия, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Неопакс®показан для лечения

· взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) филадельфийской хромосомы (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения;

· взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачи в терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;

· взрослых пациентов с впервые диагностированной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии;

· взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph+ ОЛЛ, как монотерапия;

* взрослых пациентов с миелодиспластическими / миелопролиферирующими болезнями (МДС/МПХ) связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР).

* взрослых пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (Хэл) с перегруппировкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Влияния Неопаксу®на результат трансплантации костного мозга выявлено не было.

Неопакс®показан для:

  • лечение взрослых пациентов с Kit (CD 117) - положительными неоперабельными и / или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП);
  • адъювантного лечения взрослых пациентов у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD 117)-положительных злокачественных ГИСП после резекции. Пациенты, которые имеют низкий или очень низкий риск рецидива, не должны получать адъювантную терапию;
  • лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, которые не подвергаются хирургическому удалению.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологической и цитогенетичної ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острый лимфобластный лейкоз (Рһ+ ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Активные вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматиниба в плазме

Взаимодействие с веществами, которые ингибируют активность ізофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревір, нелфинавир, боцепревір; антимікотиками группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение Смахи AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Нужно быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя продырявленного), могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Смахи AUC (0 - ∞) по крайней мере на 54% и 74% от соответствующих значений без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, получавших иматиниб, принимая при этом ферментіндукуючі антиконвульсанты (ФИАК), такие яккарбамазепін, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, которые не принимали ФИАК, значение AUC в плазме для иматиниба снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме может быть изменена под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения Смахи AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3, 5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диерготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины и др. ).

Через известный повышенный риск кровотечения, который ассоциируется с применением иматиниба (например геморрагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия, должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitroиматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в день ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Смахи AUC метопролола увеличиваются примерно на 23% (90% Ди [1, 16-1, 30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 корректировки дозы не является необходимым, однако осторожность рекомендуется при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для пациентов, получающих метопролол, нужно рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitroиматиниб ингибирует о-глюкуронидацию парацетамола со значением Ki 58, 5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалосьin vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние высших доз иматиниба и парацетамола не изучалось.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме может быть уменьшена при одновременном назначении иматиниба, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов на сегодня остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапиюрһ + ГЛЛ пациентам, но Лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами является не очень положительным. Может возрастать частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Было сообщено, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Особенности применения.

Одновременное назначение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимікотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролімус, эрготамин, діерготамін, фентанил, альфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4 (например дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя обычного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, которые находились на заместительной терапии левотироксином во время лечения иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровни тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% препарата экскретируется почками. У пациентов с нарушением функции печени (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. Следует отметить, что у пациентов с ГИСП возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени.

При применении иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозной химиотерапией, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к нарушению функции печени.

Задержка жидкости

Тяжелые проявления задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно в 2, 5% больных с впервые диагностированным ХМЛ, которые принимали иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены и при необходимости следует принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательный надзор за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, является обратимым при назначении системных стероидов, принятии мер поддержания кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления во время терапии иматинибом являются нечастыми, до начала лечения в популяции ГЭС / Хэл следует тщательно оценить соотношение пользы / риска от такой терапии.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферуючі заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому до назначения иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС/Хэл и у пациентов с МДС/МПЗ или СМ, которые ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициировании терапии иматинибом следует учитывать возможность надзора у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение одной-двух недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСП сообщалось о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было выявлено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушение коагуляции), которые бы увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСП, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Из-за возможного возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛП) перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение по поводу высоких уровней мочевой кислоты.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связано со стадией заболевания, при котором происходит лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно припинить или дозу можно уменьшить.

У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме преимущественно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, который связывается с иматинибом. Лечение пациентов с нарушением функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. Долгосрочные эффекты длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестны. Таким образом, во время лечения иматинибом рекомендуется тщательный мониторинг развития детей.

Неопакс®в своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении иматиниба беременным женщинам ограничены. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без необходимости. Если препарат применяют во время беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничена. Исследования, проведенные с участием двух женщин, которые кормят грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме, что изучалось у одной пациентки, составило 0, 5 для иматиниба и 0, 9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимальным ежедневным потреблением молока грудными детьми, общий ожидаемый влияние был низким (~10% терапевтической дозы). Однако из-за неизвестных последствий воздействия малых доз иматиниба на младенцев женщины, принимающие иматиниб, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний.

Для доз по 400 мг и выше (см. Рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые).

Для доз, других за 400 и 800 мг (см. Рекомендации по дозировке ниже), доступны таблетки по 100 мг, которые делятся.

Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечным расстройствам. Дозы по 400 и 600 мг принимать один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг требуется разделить на два приема в день по 400 мг, утром и вечером.

Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (примерно 50 мл Для таблетки 100 мгта 200 мл Для таблетки 400 мг). Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при хроническом миелолейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза Неопаксу®составляет 400 мг/день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: < 15% бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20%, тромбоцитов > 100 * 109/л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза Неопакса составляет 600 мг в сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любых из таких бластов: бласты ≥15%, но < 30% в крови или костном мозге бласты и промієлоцити≥30% в крови или костном мозге (при условии, что бластов < 30%), базофилы в периферической крови ≥20%, тромбоциты 100*109/л, не связанные с терапией.

Рекомендуемая доза Неопакса®при бластном кризе – 600 мг в сутки. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥30% в крови или костном мозге или при экстрамедуллярной болезни, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечение Неопаксом®продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект при прекращении лечения после достижения полного цитогенетического ответа не был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг дважды в день) для пациентов в фазе акселерации или фазе бластного кризис можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетичної ответы.

Пациенты должны подвергаться пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

При дозировке для детей необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг/м2). Доза 340 мг/м2 в сутки рекомендована для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (не превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен один раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время основаны на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы с 340 мг/м2к 570 мг/м2 в сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей при отсутствии выраженных побочных действий и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; утрата предварительно достигнутой цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетичної ответы.

Пациенты должны подвергаться пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка приРһ-положительной (Ph+) острой лімфобластомній лейкемии (ОЛЛ)

Рекомендуемая доза Неопаксу®для взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах ухода.

Учитывая существующие данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме по 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, объединения и содержание фаз химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Неопаксом®может варьироваться в соответствии с выбранной программой лечения, но в целом длительный прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ дозировка в количестве 600 мг в сутки в качестве монотерапии является безопасным, эффективным и может быть назначенным до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозировка при миелодиспластических / миелопролиферирующих болезнях (МДС / МПХ)

Рекомендуемая доза Неопаксу®для взрослых пациентов с МДС/МПХ составляет 400 мг в сутки.

Во время единственного на сегодня клинического исследования, лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозировка при гипереозинофильном синдроме (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемии (Хэл)

Рекомендуемая доза Неопакса®для пациентов с ГЭС / Хэл составляет 100 мг/день.

Повышение дозы 100 мг/день до 400 мг/день возможно в случае отсутствия побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока пациент продолжает получать его преимущества.

Дозировка при метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях (ГИСП)

Рекомендуемая доза Неопакса®для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг/день.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг/день до 600 или 800 мг/день для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.

Во время клинических испытаний с участием пациентов с ГИСП лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На время анализа средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней-13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не был исследован.

Рекомендуемая доза Неопакса®при адъювантном лечении для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСП составляет 400 мг/день. Оптимальная продолжительность лечения пока не определена. Продолжительность лечения во время клинического испытания по этим показаниям, было 36 месяцев.

Дозировка при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме (ВДФС)

Рекомендуемая доза Неопаксу®для пациентов с ВДФС составляет 800 мг/день.

Коррекция дозировки при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопаксу®лечение необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по мере необходимости в зависимости от тяжести предыдущего состояния.

Если возникает повышение количества билирубина более чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных трансмиттеров более чем в в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется к количеству, меньшему в 1, 5 раза от ULN, и количество печеночных трансмиттеров к количеству, меньшему в 2, 5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить дальше при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки и для детей – с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице ниже.

Таблица 7. Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Показания к лечению

Показатели формулы крови

Меры

ГЭС / Хэл (начальная доза 100 мг) и СМ, связанный с эозинофилией

АЧН < 1, 0×109 / л

и / или

уровень тромбоцитов
< 50×109 / л

1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнуто абс. число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1, 5×109 /л и уровень тромбоцитов ≥75×109 /л.

2. Возобновить терапию іматинібом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции).

Хроническая фаза ХМЛ, СМ

МДС / МПЗ и ГИСП (начальная доза 400 мг)

ГЭС / ХЭЛ

(доза 400 г)

АЧН < 1, 0×109 / л

и / или

уровень тромбоцитов
< 50×109 / л

1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнуто АЧН ≥1, 5×109/л и уровень тромбоцитов ≥75×109/л.

2. Возобновить терапию іматинібом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции).

3. В случае рецидива при АЧН < 1, 0×109/л и/или уровне тромбоцитов < 50×109/л повторить шаг 1 и возобновить терапию іматинібом в пониженной дозе 300 мг.

Хроническая фаза ХМЛ у детей

(доза 340 мг / м2)

АЧН < 1, 0×109 / л

и / или

уровень тромбоцитов
< 50×109 / л

1. Прекратить введение иматиниба пока не будет достигнуто АЧН ≥1, 5×109/л и уровень тромбоцитов ≥75×109/л.

2. Возобновить терапию іматинібом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции).

3. В случае рецидива при АЧН < 1, 0×109/л и/или уровне тромбоцитов < 50×109/л повторить шаг 1 и возобновить терапию іматинібом в пониженной дозе 260 мг/м2.

Острая фаза ХМЛ и

бластный криз IPH + ГЛЛ

(Начальная доза 600 мг)

аАЧН < 0, 5×109/л и/или уровень тромбоцитов < 10×109/л

1. Проверить, является ли цитопения действительно связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг.

3. Если цитопения длится в течение 2 недель, уменьшить дозу далее до 300 мг.

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом, пока не будет достигнуто АЧН ≥ 1×109/л и уровень тромбоцитов ≥ 20×109/л, а затем возобновить терапию в дозе 300 мг.

Острая фаза ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м2)

аАЧН < 0, 5×109 / л

и / или

тромбоциты
< 10×109 / л

1. Проверить, является ли цитопения действительно связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м2.

3. Если цитопения длится в течение 2 недель, уменьшить дозу далее до 200 мг/м2.

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом, пока не будет достигнуто АЧН ≥ 1×109/л и уровень тромбоцитов ≥ 20×109/л, а затем возобновить терапию в дозе 200 мг/м2

ВДФС

(доза 800 мг)

АЧН < 1, 0×109 / л

и / или

тромбоциты
< 50 x 109 / л

1. Прекратить введение иматиниба пока не будет достигнуто АЧН ≥1, 5×109/л и уровень тромбоцитов ≥75×109/ л.

2. Возобновить терапию іматинібом в дозе 600 мг.

3. В случае рецидива, когда АЧН < 1, 0×109/л и/или уровень тромбоцитов < 50×109 /л, повторить шаг 1 и возобновить терапию іматинібом в сниженной дозе 400 мг.

АЧН = абсолютное число нейтрофилов

аспостерігається после не менее чем 1 месяца лечения

Особые группы больных

Применение в педиатрии. Опыт применения детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует.

Опыт применения детям зРһ+ ОЛЛ ограничен, опыт применения детям с МДС/МПЗ, DFSP, ГІСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность иматиниба для детей с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС / Хэл (в возрасте до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеющиеся опубликованные данные, но разработать рекомендации относительно дозировки нет возможности.

Печеночная недостаточность. Иматиниб в основном метаболизируется печенью. Пациентам с легкой, средней или тяжелой дисфункцией печени следует принимать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/день. При плохой переносимости дозу можно снизить.

Таблица 8. Классификация печеночной дисфункции

Дисфункция печени

Функциональные пробы печени

Легкая

Общий билирубин: 1, 5 ВМН;

АСТ > ВМН (значение может быть нормальным или < ВМН, если общий билирубин > ВМН)

Средняя

Общий билирубин > 1, 5-3, 0 ВМН;

АСТ – любые значения

Тяжкая

Общий билирубин > 3-10 ВМН;

АСТ – любые значения

ВМН-верхняя граница нормы

АСТ-аспартатаминотрансфераза

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной дисфункцией или тем, что находятся на диализе, начальную дозу следует назначать на уровне минимальной рекомендуемой дозы - 400 мг в день. Однако терапевтические мероприятия у этих пациентов рекомендуется проводить с осторожностью. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить. Если препарат переносится хорошо, в случае недостаточной эффективности дозу можно увеличить.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. Среди взрослых пациентов - участников клинических испытаний, которые включали 20% пациентов в возрасте от 65 лет, никаких существенных возрастных различий в фармакокинетике не наблюдалось. Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации относительно дозировки отсутствуют.

Дети.

Опыт применения детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует.

Опыт применения детям зРһ+ ОЛЛ ограничен, опыт применения детям с МДС/МПЗ, DFSP, ГІСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность иматиниба для детей с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС / Хэл (в возрасте до 18 лет) не была проверена в клинических испытаниях.

Передозировка.

Опыт назначения более высоких доз, чем рекомендуемая терапевтическая доза, является ограниченным. Единичные сообщения о передозировке иматиниба поступали спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В целом о последствиях подобных случаев было сообщено как "улучшение"или " выздоровление".

Взрослые

1200-1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 суток): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг (3200мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечный боль.

6400 мг (однократная доза): один случай, когда пациент имел тошноту, рвоту, боль в брюшной полости, повышение температуры тела, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

8 до10 г (однократная доза): зарегистрированы рвота и боль по ходу желудочно-кишечного тракта.

Дети

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в единичных случаях, указаны ниже по системно-органным классам и по частоте. Категории частоты определяются по следующей шкале: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке частоты возникновения, в первую очередь – очень распространены.

Побочные реакции и их частота, представленные в таблице 9, базируются на основных исследованиях по регистрации.

Таблица 9. Побочные реакции в клинических исследованиях

Частота

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

Не распространены

Опоясывающий лишай, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, флегмона, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис

Жидкие

Грибковые инфекции

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)

Жидкие

Синдром лизиса опухоли

Нарушение кроветворной и лимфатической систем

Очень распространены

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия

Распространенные

Панцитопения, фебрильная нейтропения

Не распространены

Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, увеличение лимфатических узлов

Жидкие

Гемолитическая анемия

Нарушение метаболизма и усвоения питательных веществ

Распространенные

Анорексия

Не распространены

Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

Жидкие

Гиперкалиемия, гипомагниемия

Психиатрические расстройства

Частые

Бессонница

Нечастые

Депрессия, снижение либидо, беспокойство

Жидкие

Состояние спутанного сознания

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые

Головная боль2

Частые

Головокружение, парестезии, нарушение вкуса, снижение чувствительности

Нечастые

Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, люмбосакральный радикулит, синдром Экбома (измученных ног), тремор, кровоизлияния в мозг

Жидкие

Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва

Офтальмологические расстройства

Частые

Отек век, повышенное слезотечение, конъюнктивальные кровотечения, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения

Нечастые

Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровотечения из склеры, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы

Жидкие

Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия

Нечастые

Головокружение, шум в ушах, потеря слуха

Расстройства со стороны сердца

Нечастые

Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких

Жидкие

Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардит

Сосудистые порушення4

Частые

Эритема, кровотечения

Нечастые

Гипертония, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, гипотензия, феномен Рейно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Распространенные

Одышка, носовое кровотечение, кашель

Не распространены

Плевральный випіт5, боль в горле и гортани, фарингит

Жидкие

Плевритическая боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение

Желудочно-кишечные нарушения

Очень распространены

Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6

Распространенные

Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит

Не распространены

Стоматит, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечные кровотечі7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит

Жидкие

Колит, непроходимость кишечника, воспалительные заболевания кишечника

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Распространенные

Повышение уровня печеночных ферментов

Не распространены

Гипербилирубинемии, гепатит, желтуха

Жидкие

Печеночная недостатність8, некроз печени

Кожные нарушения и нарушения подкожной клетчатки

Очень распространены

Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь

Распространенные

Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции светочувствительности

Не распространены

Гнойничковая сыпь, ушиб, повышение потливости, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к ушибам, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, онихорексис, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания

Жидкие

Острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), обесцвечивание ногтей, отек Квинке, везикулярный сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластичний васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП)

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень распространены

Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, костная боль9

Распространенные

Отек суставов

Не распространены

Скованность суставов и мышц

Жидкие

Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз / миопатия

Почечные нарушения и расстройства мочевыделительной системы

Не распространены

Боль в поясничной области, гематурия, острая почечная недостаточность, увеличение частоты мочеиспускания

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Не распространены

Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярные менструации, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение груди, отек мошонки

Жидкие

Желтое тело с геморрагическим содержанием / геморрагическая киста яичника

Общие расстройства

Очень распространены

Задержка жидкости и отеки, усталость

Распространенные

Слабость, гипертермия, анасарка, озноб, скованность

Не распространены

Боль в груди, недомогание

Исследование

Очень распространены

Увеличение массы тела

Распространенные

Уменьшение массы тела

Не распространены

Повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови

Жидкие

Повышение уровня амилазы крови

1пневмонии чаще всего зарегистрированы у пациентов с трансформированными ХМЛ и у пациентов с ГИСП.

2головная боль была наиболее распространенной среди пациентов с ГИСП.

3при данным анализа пациент-год, сердечные явления, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированными ХМЛ, чем у пациентов с хронической ХМЛ.

4Еритема была наиболее распространенной у больных с ГИСП, а кровотечения (гематомы, кровоизлияния) были наиболее распространенными у пациентов с ГИСП и трансформированными ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5плевральный выпот наблюдался чаще у пациентов с ГИСП и трансформированными ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6, 7биль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто наблюдались у пациентов с ГИСП.

8Було зарегистрировано несколько летальных случаев печеночной недостаточности и некроза печени.

9мышечно-скелетная боль и связанные события чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСП.

Нижеприведенные типы реакций были зарегистрированы преимущественно на основе из постмаркетингового опыта применения иматиниба, что включает спонтанные сообщения о клинических случаях, а также серьезные нежелательные явления с текущих исследований, расширенных программ доступа, клинической фармакологии и поисковых исследований для неодобренных показаний. Поскольку такие реакции регистрируют в популяции неопределенного масштаба, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с влиянием иматиниба.

Таблица 10. Побочные реакции по данным постмаркетинговых отчетов

Частота

Побочные реакции

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)

Неизвестно

Кровотечение из опухоли / некроз опухоли

Иммунологические нарушения

Неизвестно

Анафилактический шок

Нарушения со стороны нервной системы

Неизвестно

Отек мозга

Офтальмологические нарушения

Неизвестно

Кровоизлияние в склисте тело

Сердечные нарушения

Неизвестно

Перикардит, тампонада сердца

Сосудистые нарушения

Неизвестно

Тромбоз / эмболия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно

Острая дыхательная недостатнитсь1, интерстиционные заболевания легких

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Неизвестно

Тонко / толстокишечная непроходимость, перфорация желудочно-кишечного тракта, дивертикулит

Кожные нарушения и нарушения подкожной клетчатки

Неизвестно

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

Неизвестно

Лихеноидный кератоз, красный плоский лишай

Неизвестно

Токсический эпидермальный некролиз

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Неизвестно

Асептический некроз/некроз бедренной кости

Неизвестно

Задержка роста у детей

1 Летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Изменения в лабораторных показателях

Гематология

При ХМЛ во всех исследованиях постоянно отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с предположением, что более высокая частота наблюдается при высоких дозах ≥ 750 мг (фаза И исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания, частота 3 и 4 степени нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1, 0 х 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) примерно в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16, 7 % нейтропения и 8, 9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 класса (абсолютное количество нейтрофилов < 0, 5 х 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдались в 3, 6% и < 1 % пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно колеблется от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Подобные реакции можно контролировать обычно путем снижения дозы или временного прекращения лечения иматинибом, но лишь в единичных случаях может возникнуть необходимость постоянного прекращения лечения. У детей, больных ХМЛ, наиболее частыми проявлениями токсичности были цитопении 3 или 4 степени, включительно с нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Они преимущественно наблюдаются в течение первых нескольких месяцев терапии.

В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и / или метастатическими ГИСП анемии 3 и 4 степени были зарегистрированы в 5, 4% и 0, 7% пациентов соответственно, что может быть связано с желудочно-кишечными или собственно опухолевыми кровотечениями, по крайней мере у некоторых из этих пациентов. 3 и 4 классы нейтропении были зарегистрированы у 7, 5% и 2, 7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени – у 0, 7% больных. Ни один пациент не имел 4 класса тромбоцитопении. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходило преимущественно в течение первых шести недель терапии с относительно стабильными значениями после этого.

Значительное повышение уровня трансаминаз (< 5%) или билирубина (< 1%) отмечалось у больных ХМЛ и обычно подвергалось коррекции путем уменьшения дозы или прерывания терапии (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около недели). Лечение было окончательно прекращено вследствие нарушения лабораторных печеночных показателей менее чем у 1% больных ХМЛ. У пациентов с ГІСП (исследования B2222) наблюдалось повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 и 4 степени (6, 8%) и уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 и 4 степени (4, 8%). Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем в 3% случаев.

Зарегистрированы случаи цитолитического и холестатического гепатита, А также печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, в том числе у одного пациента на высоких дозах парацетамола.

У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные сопутствующие патологические состояния, что затрудняет установление причинно-следственной связи побочных реакций из-за разнообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием, а также параллельным назначением многочисленных лекарственных средств.

Во время клинических исследований ХМЛ прекращения приема лекарственного средства через связанные с ним побочные реакции наблюдалось у 2, 4% больных с впервые установленным диагнозом, 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5% пациентов в период бластного криза после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСП применение исследуемого препарата было прекращено из-за нежелательных реакций, связанных с его приемом, у 4% пациентов.

Побочные реакции были сходными практически для всех показаний, за исключением двух. У больных ХМЛ наблюдалась большая частота миелосупрессии по сравнению с больными ГИСП, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСП 7 (5%) пациентов имели желудочно-кишечные кровотечения 3/4 по шкале критериев токсичности (3 больных), внутрішньопухлинні кровотечения (3 больных) или и то и другое (у 1 пациента). Желудочно-кишечные локализации опухолей могли быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а иногда и иметь летальный исход. Наиболее распространенными (≥ 10%) побочными реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боли в животе, усталость, миалгия, мышечные судороги и сыпь. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и были описаны преимущественно как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и корректировались мочегонными средствами, другими поддерживающими средствами, или путем уменьшения дозы иматиниба.

При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапии в Ph+ ОЛЛ пациентов наблюдалась транзиторная печеночная токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Различные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое увеличение веса с поверхностными отеками или без них, могут быть в целом определены как "задержка жидкости". Подобные реакции обычно можно контролировать с помощью диуретиков и временного прекращения приема иматиниба и других соответствующих мер поддерживающей терапии. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни и некоторые из пациентов с бластными кризами и сложным клиническим анамнезом плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности умерли. В педиатрических клинических испытаниях не сделаны отдельные выводы о безопасности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки по 100 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 1, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки по 400 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д. д. , Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

Производитель. КРКА-ФАРМА Д. А. О., Хорватия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

В. Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.