НЕОПАКС таблетки 100 мг

КРКА, д.д., Ново место

БРВ	Группа лечения в течение 12 месяцев	Группа лечения в течение 36 месяцев
% (Ди)	% (Ди)
12 месяцев	93, 7 (89, 2 -96, 4)	95, 9 (91, 9 -97, 9)
24 месяца	75, 4 (68, 6 -81, 0)	90, 7 (85, 6 -94, 0)
36 месяцев	60, 1 (52, 5 -66, 9)	86, 6 (80, 8 -90, 8)
48 месяцев	52, 3 (44, 0 -59, 8)	78, 3 (70, 8 -84, 1)
60 месяцев	47, 9 (39, 0 -56, 3)	65, 6 (56, 1 -73, 4)
Выживание
36 месяцев	94, 0 (89, 5 -96, 7)	96, 3 (92, 4 -98, 2)
48 месяцев	87, 9 (81, 1 -92, 3)	95, 6 (91, 2 -97, 8)
60 месяцев	81, 7 (73, 0 -87, 8)	92, 0 (85, 3 -95, 7)

Контролируемые исследования с участием детей с c-Kit положительными ГИСП не проводились. В 7 публикациях сообщалось о семнадцати (17) пациентах с ГИСП (с Kit и тфрр мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался от 8 до 18 лет, и иматиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапии или в диапазоне доз от 300 до 400 мг в сутки. У большинства детей, которые проходили лечение ГИСП, не хватало данных, подтверждающих c-Кit или тфрр мутации, которые могли бы привести к смешанным клиническим результатам.

Клинические исследования с участием пациентов с дерматофибросаркомой выпирающей (ДФСВ)

Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг в сутки. Возраст пациентов с ДФСВ колебался от 23 до 75 лет; ДФСВ были метастатическими, с локальным рецидивом после первичной резекции и не поддавались дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Первоначальные доказательства эффективности были основаны на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включенных в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение, у одного-полный и у 8-частичный. У трех пациентов с частичным ответом впоследствии отсутствовали признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составляла 6, 2 месяца с максимальной продолжительностью 24, 3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентах с ДФСВ, которые проходили лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или в дозе 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 – Полный и у 2-частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до более 20 месяцев. Транслокация t(17: 22)[(q22: q13)], или продукт его гена, присутствовали почти у всех пациентов, у которых наблюдалась ответ на лечение іматинібом.

Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у пяти (5) пациентов были зарегистрированы перестройки генов, связанные ДФСВ и рецептором ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг в сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м2 в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда было достигнуто равновесной концентрации иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет разные уровни среди пациентов при пероральном приеме препарата. При назначении препарата с пищей, имеющей высокое содержание жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Смахіматинібу на 11% и удлинение tmaxна 1, 5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7, 4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предыдущего хиругричного вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовался.

Распределение

По данным исследованийin vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, котороеin vitroобладает фармакологической активностью, подобной неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют лишь 16% AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно неизмененному препарату.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48)). Остальная часть циркулирующей радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследованийin vitroпоказали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50118 мкМ) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которая может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследованийin vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ki в микросомах печени человека было 27, 7, 5 и 7, 9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2-4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34, 7 мкМ). Это значение намного выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, которые применяют иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом Лекарственное взаимодействие не ожидается.

Вывод

После перорального применения 14С-Меченого иматиниба примерно 81% его выводится за 7 суток с калом (68% введенной дозы) и с мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% ‒ с калом и 5% – с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t½ после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает, что назначение дозы 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы в 1, 5-2, 5 раза превышала исходное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСП

У пациентов с ГИСП экспозиция была в 1, 5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции у пациентов с ГИСТ было установлено три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), которые имели статистическое отношение к фармакокинетики иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимы, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у пациентов > 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8, 5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11, 8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям-260 и 340 мг/м2/сут, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на равные дозы 340 мг/м2/сутки выявило кумуляции в 1, 7 раза после повторного применения.

Пациенты с нарушением функции огранов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба небольшой, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительное. Рост составляет примерно 1, 5-2 раза, что соответствует 1, 5-разовому росту уровня альфа-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, вероятно, похож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации воздействия, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Неопакс®показан для лечения

· взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) филадельфийской хромосомы (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения;

· взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачи в терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;

· взрослых пациентов с впервые диагностированной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии;

· взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph+ ОЛЛ, как монотерапия;

* взрослых пациентов с миелодиспластическими / миелопролиферирующими болезнями (МДС/МПХ) связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР).

* взрослых пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (Хэл) с перегруппировкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Влияния Неопаксу®на результат трансплантации костного мозга выявлено не было.

Неопакс®показан для:

• лечение взрослых пациентов с Kit (CD 117) - положительными неоперабельными и / или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП);
• адъювантного лечения взрослых пациентов у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD 117)-положительных злокачественных ГИСП после резекции. Пациенты, которые имеют низкий или очень низкий риск рецидива, не должны получать адъювантную терапию;
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, которые не подвергаются хирургическому удалению.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологической и цитогенетичної ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острый лимфобластный лейкоз (Рһ+ ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Активные вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматиниба в плазме

Взаимодействие с веществами, которые ингибируют активность ізофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревір, нелфинавир, боцепревір; антимікотиками группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение Смахи AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Нужно быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя продырявленного), могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Смахи AUC (0 - ∞) по крайней мере на 54% и 74% от соответствующих значений без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, получавших иматиниб, принимая при этом ферментіндукуючі антиконвульсанты (ФИАК), такие яккарбамазепін, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, которые не принимали ФИАК, значение AUC в плазме для иматиниба снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме может быть изменена под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения Смахи AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3, 5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диерготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины и др. ).

Через известный повышенный риск кровотечения, который ассоциируется с применением иматиниба (например геморрагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия, должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitroиматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в день ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Смахи AUC метопролола увеличиваются примерно на 23% (90% Ди [1, 16-1, 30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 корректировки дозы не является необходимым, однако осторожность рекомендуется при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для пациентов, получающих метопролол, нужно рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitroиматиниб ингибирует о-глюкуронидацию парацетамола со значением Ki 58, 5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалосьin vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние высших доз иматиниба и парацетамола не изучалось.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме может быть уменьшена при одновременном назначении иматиниба, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов на сегодня остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапиюрһ + ГЛЛ пациентам, но Лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами является не очень положительным. Может возрастать частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Было сообщено, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Особенности применения.

Одновременное назначение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимікотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролімус, эрготамин, діерготамін, фентанил, альфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4 (например дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя обычного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, которые находились на заместительной терапии левотироксином во время лечения иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровни тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% препарата экскретируется почками. У пациентов с нарушением функции печени (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. Следует отметить, что у пациентов с ГИСП возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени.

При применении иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозной химиотерапией, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к нарушению функции печени.

Задержка жидкости

Тяжелые проявления задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно в 2, 5% больных с впервые диагностированным ХМЛ, которые принимали иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены и при необходимости следует принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательный надзор за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, является обратимым при назначении системных стероидов, принятии мер поддержания кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления во время терапии иматинибом являются нечастыми, до начала лечения в популяции ГЭС / Хэл следует тщательно оценить соотношение пользы / риска от такой терапии.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферуючі заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому до назначения иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС/Хэл и у пациентов с МДС/МПЗ или СМ, которые ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициировании терапии иматинибом следует учитывать возможность надзора у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение одной-двух недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСП сообщалось о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было выявлено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушение коагуляции), которые бы увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСП, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Из-за возможного возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛП) перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение по поводу высоких уровней мочевой кислоты.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связано со стадией заболевания, при котором происходит лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно припинить или дозу можно уменьшить.

У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме преимущественно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, который связывается с иматинибом. Лечение пациентов с нарушением функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. Долгосрочные эффекты длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестны. Таким образом, во время лечения иматинибом рекомендуется тщательный мониторинг развития детей.

Неопакс®в своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении иматиниба беременным женщинам ограничены. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без необходимости. Если препарат применяют во время беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничена. Исследования, проведенные с участием двух женщин, которые кормят грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме, что изучалось у одной пациентки, составило 0, 5 для иматиниба и 0, 9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимальным ежедневным потреблением молока грудными детьми, общий ожидаемый влияние был низким (~10% терапевтической дозы). Однако из-за неизвестных последствий воздействия малых доз иматиниба на младенцев женщины, принимающие иматиниб, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний.

Для доз по 400 мг и выше (см. Рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые).

Для доз, других за 400 и 800 мг (см. Рекомендации по дозировке ниже), доступны таблетки по 100 мг, которые делятся.

Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечным расстройствам. Дозы по 400 и 600 мг принимать один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг требуется разделить на два приема в день по 400 мг, утром и вечером.

Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (примерно 50 мл Для таблетки 100 мгта 200 мл Для таблетки 400 мг). Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при хроническом миелолейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза Неопаксу®составляет 400 мг/день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: < 15% бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20%, тромбоцитов > 100 * 109/л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза Неопакса составляет 600 мг в сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любых из таких бластов: бласты ≥15%, но < 30% в крови или костном мозге бласты и промієлоцити≥30% в крови или костном мозге (при условии, что бластов < 30%), базофилы в периферической крови ≥20%, тромбоциты 100*109/л, не связанные с терапией.

Рекомендуемая доза Неопакса®при бластном кризе – 600 мг в сутки. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥30% в крови или костном мозге или при экстрамедуллярной болезни, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечение Неопаксом®продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект при прекращении лечения после достижения полного цитогенетического ответа не был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг дважды в день) для пациентов в фазе акселерации или фазе бластного кризис можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетичної ответы.

Пациенты должны подвергаться пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

При дозировке для детей необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг/м2). Доза 340 мг/м2 в сутки рекомендована для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (не превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен один раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время основаны на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы с 340 мг/м2к 570 мг/м2 в сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей при отсутствии выраженных побочных действий и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; утрата предварительно достигнутой цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетичної ответы.

Пациенты должны подвергаться пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка приРһ-положительной (Ph+) острой лімфобластомній лейкемии (ОЛЛ)

Рекомендуемая доза Неопаксу®для взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах ухода.

Учитывая существующие данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме по 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, объединения и содержание фаз химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Неопаксом®может варьироваться в соответствии с выбранной программой лечения, но в целом длительный прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ дозировка в количестве 600 мг в сутки в качестве монотерапии является безопасным, эффективным и может быть назначенным до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозировка при миелодиспластических / миелопролиферирующих болезнях (МДС / МПХ)

Рекомендуемая доза Неопаксу®для взрослых пациентов с МДС/МПХ составляет 400 мг в сутки.

Во время единственного на сегодня клинического исследования, лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозировка при гипереозинофильном синдроме (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемии (Хэл)

Рекомендуемая доза Неопакса®для пациентов с ГЭС / Хэл составляет 100 мг/день.

Повышение дозы 100 мг/день до 400 мг/день возможно в случае отсутствия побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока пациент продолжает получать его преимущества.

Дозировка при метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях (ГИСП)

Рекомендуемая доза Неопакса®для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг/день.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг/день до 600 или 800 мг/день для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.

Во время клинических испытаний с участием пациентов с ГИСП лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На время анализа средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней-13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не был исследован.

Рекомендуемая доза Неопакса®при адъювантном лечении для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСП составляет 400 мг/день. Оптимальная продолжительность лечения пока не определена. Продолжительность лечения во время клинического испытания по этим показаниям, было 36 месяцев.

Дозировка при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме (ВДФС)

Рекомендуемая доза Неопаксу®для пациентов с ВДФС составляет 800 мг/день.

Коррекция дозировки при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопаксу®лечение необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по мере необходимости в зависимости от тяжести предыдущего состояния.

Если возникает повышение количества билирубина более чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных трансмиттеров более чем в в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется к количеству, меньшему в 1, 5 раза от ULN, и количество печеночных трансмиттеров к количеству, меньшему в 2, 5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить дальше при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки и для детей – с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице ниже.

Таблица 7. Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении