info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки МУЛЬТАК таблетки 400 мг Блистер №10x6

МУЛЬТАК таблетки 400 мг

ООО Санофи-Авентис Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг

Таблетки, 400 мг

Упаковка

Блистер №10x2
Блистер №10x5
Блистер №10x6
Блистер №10x10

Блистер №10x2

info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки МУЛЬТАК таблетки 400 мг Блистер №10x6

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДРОНЕДАРОН

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/10412/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит дронедарона гидрохлорида в пересчете на дронедарон 400 мг
  • Торговое наименование: МУЛЬТАК®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Антиаритмические средства, класс III. Дронедарон.

Упаковка

Блистер №10x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МУЛЬТАК таблетки 400 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МУЛЬТАК®

(MULTAQ®)

Состав:

действующее вещество: дронедарон;

1 таблетка содержит дронедарона гидрохлорида в пересчете на дронедарон 400 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал кукурузный, кросповидон (тип А), полоксамер, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета удлиненные таблетки с пленочным покрытием, с одной стороны – гравировка 4142, с другой – двойная волнистая линия.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Антиаритмические средства, класс III. Дронедарон. Код АТХ С01В D07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дронедарон является мультиканальным блокатором, который ингибирует калиевые каналы(включая IK (Ach), IKur, IKr, IKs)и таким образом удлиняет потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II). У животных дронедарон предотвращал фибрилляции предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от экспериментальной модели, которая использовалась. Он также предотвращал желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, наиболее вероятно, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, которые присущи всем четырем классам по классификации Вогана-Уильямса.

Фармакодинамические свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он удлиняет длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; в то же время он не оказывает заметного влияния или незначительно удлиняет интервал QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды (Эрп) в предсердии, предсердно-желудочковом узле и несколько продлевает Эрп в желудочке

с минимальной обратной степенью зависимости от частоты применения

.

Дронедарон снижает артериальное давление и сократительную способность миокарда (dP/dt max), не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.

Дронедарон обладает сосудорасширяющими свойствами, которые более выражены в отношении коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота) по сравнению с периферическими артериями.

Дронедарон оказывает косвенное антиадренергическое действие; он снижает альфа-адренергический ответ со стороны артериального давления на эпинефрин, а также бета-1 и бета-2 ответа на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции предсердий (ФП).

Эффективность дронедарону в снижении риска госпитализации, обусловленной ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП на момент включения в исследования или в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, принявших участие в многоцентровом международном подвійносліпому рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA. Пациенты должны были иметь по крайней мере один фактор риска (к которым относились возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ранее перенесенное цереброваскулярное событие, диаметр левого предсердия ≥50 мм или фракция выброса левого желудочка (ФВЛШ) < 0, 40) в сочетании с фибрилляцией/трепетанием предсердий и синусовым ритмом, оба из которых были задокументированы по меньшей мере за последние 6 месяцев. Пациенты, получавшие амиодарон в предыдущие 4 недели до момента рандомизации, в исследование не включались. При включении в исследование пациенты должны были иметь фибрилляцию/трепетание предсердий или синусовый ритм восстановлен после спонтанной конверсии или после любой из медицинских процедур, направленных на конверсию ритма. В исследовании приняли участие 4628 пациентов, которые были рандомизированы и пролечены исследовательскими препаратами в течение периода максимальной продолжительностью до 30 месяцев (медиана длительности наблюдения за пациентами составляла 22 месяца), получая при этом или дронедарон 400 мг дважды в сутки (2301 пациент) или плацебо (2327 пациентов), которые назначали в дополнение к стандартному лечению, в котором применяли бета-блокаторы (71 %), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II (69 %), препараты наперстянки (14 %), блокаторы кальциевых каналов (14 %), статины (39 %), пероральные антикоагулянты (60 %), средства длительного антитромбоцитарної терапии (6 %) и/или диуретики (54 %).

Как первичная конечная точка в этом исследовании рассматривался время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или случай летального исхода по любой причине.

Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, 42% из них были в возрасте более 75 лет. 47 % пациентов были лицами женского пола, и большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе (89 %).

У большинства пациентов была артериальная гипертензия (86 %) и органическое заболевание сердца (60 %) (в том числе ишемическая болезнь сердца 30 %; застойная сердечная недостаточность (ЗСН): 30 %; фракция выброса левого желудочка (ФВЛШ) < 45 %: 12 %). У 25% участников была ФП на момент включения в исследование.

По результатам исследования применение дронедарону приводило к уменьшению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летального исхода по любой причине на 24, 2 % по сравнению с плацебо (p< 0, 0001).

Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или летального исхода по любой причине было сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от исходных характеристик пациентов или лекарственных препаратов, которые они принимали (ингибиторы АПФ или БРА II, бета-блокаторы, препараты наперстянки, статины, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка относительного риска (дронедарон 400 мг дважды в сутки в сравнении с плацебо) с 95 % доверительными интервалами согласно выбранных базовых характеристик − первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летального исхода по любой причине.

Характеристика

Количество

ВР [95% Ди] (а)

Значение Р (b)

Возраст (лет)

< 65

873

0, 89 [0, 71; 1, 11]

[65-75]

1 830

0, 71 [0, 60; 0, 83]

≥ 75

1 925

0, 75 [0, 65; 0, 87]

0, 27

Пол

Мужчины

2 459

0, 74 [0, 64; 0, 85]

Женщины

2 169

0, 77 [0, 67; 0, 89]

0, 65

Присутствие ФП / ТП

Так

1 155

0, 74 [0, 61; 0, 91]

Нет

3 473

0, 76 [0, 68; 0, 85]

0, 85

Органическое заболевание сердца

Так

2 732

0, 76 [0, 67; 0, 85]

Нет

1 853

0, 77 [0, 65; 0, 92]

0, 85

ФВЛШ < 35% или NYHA ≥ класс и

Так

1 417

0, 74 [0, 63; 0, 87]

Нет

3 146

0, 77 [0, 68; 0, 87]

0, 71

ФВЛШ (%)

< 35

179

0, 68 [0, 44; 1, 03]

≥ 35

4 365

0, 76 [0, 69; 0, 84]

0, 58

Бета-блокаторы

Так

3 269

0, 78 [0, 69; 0, 87]

Нет

1 359

0, 71 [0, 58; 0, 86]

0, 41

АПФ или блокаторы рецепторов к АІІ

Так

3 216

0, 74 [0, 66; 0, 83]

Нет

1 412

0, 79 [0, 66; 0, 95]

0, 59

Сердечные гликозиды

Так

629

0, 76 [0, 59; 0, 98]

Нет

3 999

0, 76 [0, 68; 0, 84]

0, 96

Блокаторы кальциевых каналов (с)

Так

638

0, 63 [0, 48; 0, 82]

Нет

3 990

0, 78 [0, 70; 0, 87]

0, 15

Дронедарон лучше / плацебо лучше

(a) определяется по модели регрессии Кокса.

(b) Значение P– взаимодействие между начальными характеристиками и показателями лечения на модели регрессии Кокса.

(c) Блокаторы кальциевых каналов с эффектами уменьшения частоты сердечных сокращений ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом.

Аналогичные результаты были получены в отношении числа случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при снижении риска на 25, 5 % (p < 0, 0001).

В ходе исследования количество летальных случаев с любых причин в группе, принимавшей дронедарон (116/2 301), и в группе, которая принимала плацебо (139/2 327), была сходной.

Поддержание синусового ритма. В исследованиях EURIDIS и ADONIS целом приняли участие 1237 пациентов с ранее перенесенным эпизодом фибрилляции или трепетания предсердий, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения дронедарону или 400 мг дважды в сутки (n = 828), или плацебо (n = 409), что назначали дополнительно к стандартным лекарственных средств (к которым принадлежали пероральные антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или БРА II, средства длительного антитромбоцитарної терапии, диуретики, статины, препараты наперстянки и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты испытывали по крайней мере один документированный на ЭКГ эпизод фибрилляции/трепетания предсердий в течение последних 3 месяцев и имели синусовый ритм в течение как минимум 1 часа; наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов, принимавших амиодарон, примерно через 4 часа после приема первой дозы препарата проводили ЭКГ для подтверждения удовлетворительной переносимости лечения. Другие противоаритмические препараты отменялищонайменшеза период времени, равный 5 периодам полувыведения этих препаратов из плазмы крови, до приема первой дозы опытного препарата.

Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них принадлежали к европеоидной расе (97 %) и были мужского пола (69 %). Среди сопутствующих заболеваний чаще всего встречались артериальная гипертензия (56, 8 %) и органические заболевания сердца (41, 5 %), в том числе ишемическая болезнь сердца (21, 8 %).

По результатам как объединенных данных исследований EURIDIS и ADONIS, так и данных этих отдельно взятых исследований дронедарон последовательно отдалял наступление первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий (первичная конечная точка). По сравнению с плацебо дронедарон уменьшал риск первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в течение 12 месяцев опытного периода на 25 % (p = 0, 00007). Медиана времени с момента рандомизации до первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в группе дронедарону составила 116 дней, что было в 2, 2 раза длительнее, чем в группе плацебо (53 дня).

В исследовании DIONYSOS сравнивались эффективность и безопасность дронедарона (400мг дважды в сутки) и с Амиодарона (600 мг в сутки в течение 28 дней, в дальнейшем по 200 мг в сутки), которые назначались в течение 6 месяцев. Всего в исследовании приняли участие 504 пациенты с документированной ФП, которые были рандомизированы в две группы: 249 пациентов получали дронедарон и 255 пациентов получали амиодарон. Частота регистрации событий первичной конечной точки для оценки эффективности препаратов, за которые был принят первый рецидив ФП или преждевременную отмену опытного препарата из-за его непереносимости или недостаточной эффективности, в течение 12 месяцев составляла 75% в группе дронедарона и 59% в группе Амиодарона (отношение рисков (ВР) = 1, 59, p-значение по логарифмическому ранговому критерию < 0, 0001). Риск рецидива ФП составил 63, 5% по сравнению с 42% соответственно. Рецидивы ФП (в том числе отсутствие конверсии ритма) чаще встречались в группе дронедарона, тогда как частота преждевременной отмены опытного препарата из-за его непереносимости была выше в группе Амиодарона. Частота регистрации событий главной конечной точки для оценки безопасности препаратов, за которые были приняты случаи развития определенных событий со стороны щитовидной железы, печени, легких, нервной системы, кожи, органов зрения или желудочно-кишечного тракта, а также преждевременную отмену опытного препарата из-за любого побочного явления, в группе дронедарона уменьшилась на 20% по сравнению с группой Амиодарона (p=0, 129). Это уменьшение риска было обусловлено статистически значимым снижением частоты событий со стороны щитовидной железы и нервной системы и тенденцией к снижению частоты событий со стороны кожи и органов зрения, а также меньшей частотой преждевременной отмены препарата по сравнению с группой амиодарона.

В группе пациентов, принимавших дронедарон, была выше частота возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно за счет диареи (12, 9 % по сравнению с 5, 1 %).

Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке в течение предыдущего месяца или пациенты, которые были госпитализированы в связи с сердечной недостаточностью в течение предыдущего месяца. В исследовании ANDROMEDA приняли участие 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, которые были госпитализированы по поводу впервые диагностированной сердечной недостаточности или ухудшение течения имеющейся сердечной недостаточности и имели по крайней мере один эпизод одышки при минимальной физической нагрузке или в состоянии покоя (III или IV функциональный класс по NYHA) или пароксизмальную ночную одышку в течение месяца перед госпитализацией.

Это исследование было остановлено досрочно в связи с замеченными различиями в количестве случаев летального исхода на фоне приема дронедарона (25 пациентов в группе дронедарона по сравнению с 12 пациентами в группе плацебо, p = 0, 027) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с постоянной фибрилляцией предсердий.

Исследования PALLAS было рандомізованим плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась клиническая пользу дронедарону 400 мг, что применяется дважды в сутки в дополнение к стандартной терапии пациентам с постоянной ФП и дополнительными факторами риска (с застойной сердечной недостаточностью ~ 9 %, ишемической болезнью сердца ~ 41 % , ранее перенесенным инсультом или ТИА ~ 27 %; ФВ ЛЖ ≤ 40 % ~ 20, 7 % и пациенты ≥ 75 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ~ 18 %). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (плацебо=1577; дронедарон=1572) в связи со значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо=33; дронедарон=80; ВР=2, 49 (1, 66-3, 74)]; инсульта [плацебо=8; дронедарон=17; ВР=2, 14 (0, 92-4, 96)] и летального наслідкучерез сердечно-сосудистую патологию [плацебо=6; дронедарон=15; ВР=2, 53 (0, 98-65, 3)] (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Дронедарон хорошо всасывается после перорального приема вместе с пищей (по крайней мере на 70 %). Однако в связи с пресистемным метаболизмом первого прохождения абсолютная биодоступность дронедарону (что принимается во время еды) составляет 15 %. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в среднем в 2-4 раза. После перорального приема вместе с пищей пиковые плазменные концентрации дронедарона и его основного активного циркулирующего метаболита (N-дебутиловый метаболит) достигаются в течение 3-6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг дважды в сутки равновесное состояние достигается упродовж4–8 дней лечения, а среднее отношение кумуляции дронедарону находится в пределах от 2, 6 до 4, 5. Средняя Cmax дронедарону в равновесном состоянии составляет 84-147 нг/мл, экспозиция основного N-дебутилового метаболита подобна экспозиции первичной соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила изменяется умеренно в зависимости от размера дозы: двукратное увеличение дозы приводит примерно к 2,5-3 разовому повышению значения Cmax и AUC.

Распределение. Связывание дронедарона и его N-дебутилового метаболита с белками плазмы in vitroсоставляет 99, 7% и 98, 5% соответственно и является ненасыщаемым. Оба соединения связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения препарата объем распределения в равновесном состоянии (Vss) находится в диапазоне от 1200 до1400 л.

Биотрансформация. Дронедарон экстенсивно метаболизируется, преимущественно с участием фермента CYP 3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Главным путем метаболизма препарата является его N-дебутилування с образованием основного циркулирующего активного метаболита и с последующим окислением, окислительным дезамінуванням с образованием неактивного метаболита – пропионовой кислоты с последующим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболита дронедарона частично участвуют моноаминоксидазы (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). N-дебутиловий метаболит проявляет фармакодинамическом активность, но есть в 3-10 раз менее мощным, чем дронедарон. Этот метаболит участвует в фармакологическом действии дронедарона у человека.

Вывод. После перорального приема Меченого радиоактивным изотопом препарата примерно 6% введенной дозы экскретировались с мочой, преимущественно в виде метаболитов (в моче не было обнаружено неизмененного первичного соединения), и 84 % – с калом, преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет от 130 до 150 л/час. Терминальный период полувыведения дронедарона составляет примерно 25-30 часов, а его метаболита N-дебутила – примерно 20-25 часов. После завершения лечения дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки полная элиминация дронедарону и его метаболита из плазмы происходила в течение 2 недель после последнего приема препарата.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП аналогична таковой у здоровых добровольцев. На фармакокинетику дронедарона влияют такие факторы, как пол, возраст и масса тела. Но каждый из этих факторов оказывает ограниченное влияние на дронедарон.

Пол. Экспозиция дронедарона и его N-дебутилового метаболита у женщин была в среднем в 1, 3-1, 9 раза выше по сравнению с такой у мужчин.

Пациенты пожилого возраста. Среди всех участников клинических исследований дронедарону 73 % были в возрасте от 65 лет, а 34 % – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарона была на 23% выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Экспозиция его активного метаболита уменьшается на 47 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось (см. раздел «противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарону на фоне почечной дисфункции не ожидаются, поскольку неизмененное соединение вообще не выводится с мочой и лишь примерно 6 % дозы введенного препарата выводятся с мочой в виде метаболитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности. Дронедаронне проявлял никакого генотоксическому эффекту согласно результатам одного исследованияin vivo (микроядерный тест у мышей) и четыре исследованияin vitro.

По результатам этих исследований наблюдался рост частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гістіоцитарної саркомы у мышей и гемангиомы в мезентериальных лимфоузлах у крыс, все – только на фоне применения высшей из исследуемых доз препарата (что соответствовало дозе, которая обеспечивает экспозицию препарата в 5-10 раз превышающую ту, которая предопределяется применением терапевтической дозы препарата у человека). Гемангиомы не являются предраковыми состояниями и не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценен как значимый для человека.

В исследованиях хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и обратимый фосфолипидоз (кумуляция пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфический для этого вида опытных животных и незначащий для человека.

При применении дронедарону в высоких дозах у крыс препарат значительным образом влиял на ембріофетальний развитие, вызывая такие эффекты как увеличение постімплантаційних потерь эмбрионов, снижение массы тела плода и массы плаценты, а также внешние, висцеральные и скелетные пороки развития у плодов.

Клинические характеристики.

Показания. Мультак®показан для поддержания синусового ритма после успешной кардиоверсии у взрослых клинически стабильных пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий (ФП). В связи с его профилем безопасности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)Мультак®следует назначать только после рассмотрения альтернативных подходов к лечению. Мультак®не следует назначать пациентам с левожелудочковой систолической дисфункцией либо пациентам, которые страдают сердечной недостаточностью или имеют эпизоды сердечной недостаточности в анамнезе.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Атриовентрикулярная блокада II или III степеней, полная блокада ножки пучка Гиса, дистальная блокада, дисфункция синусового узла, нарушение проводимости в предсердиях или синдром слабости синусового узла (за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма).

Брадикардия < 50 ударов в минуту.

Постоянная фибрилляция предсердий (ФП) с длительностью ФП≥ 6 месяцев (или с неизвестной длительностью), если врач принял решение прекратить попытки восстановления синусового ритма.

Нестабильная гемодинамика.

Сердечная недостаточность или левожелудочковая систолическая дисфункция в анамнезе или в настоящее время.

Токсическое поражение печени или легких, связанное с предыдущим применением Амиодарона.

Одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома 450 (CYP) 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственные средства, вызывающие тахікардіюtorsadesdepointes, например фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и определенные пероральные макролиды (например, эритромицин), антиаритмические средства класса I и III (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интервал QTc, определенный с помощью формулы Базетта: ≥ 500 мс.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Одновременное применение с дабигатраном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Дронедарон метаболизируется преимущественно CYP 3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3a4 могут взаимодействовать с дронедароном.

Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, слабым ингибитором CYP 2D6 и мощным ингибитором P-гликопротеинов (P-дР). В связи с этим дронедарон может взаимодействовать с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-гликопротеинов, CYP3A4 или CYP 2D6. Также было продемонстрировано, что дронедарон и/или его метаболиты ингибируют транспортные белки семей транспортера органических анионов (OAT), транспортного полипептида органических анионов (OATP) и транспортера органических катионов (OCT) в условияхin vitro. Дронедарон не проявляет какого-либо значимого потенциала в отношении ингибирования CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2С19, CYP 2C8 и CYP 2B6.

Возможны фармакодинамические взаимодействия препарата с бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и препаратами наперстянки.

Лекарственные средства, которые индуцируют развитие torsades de pointes. Лекарственные средства, которые способствуют развитиюtorsades de pointes, такие как фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды (такие как эритромицин), терфенадин и антиаритмические средства I и III классов, противопоказаны из-за возможного риска проаритмогенного действия (см. раздел «противопоказания»). Следует соблюдать осторожность также при одновременном применении препарата с бета-блокаторами или дигоксином.

Влияние других лекарственных средств наМультак®.

Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4. Многократный прием кетоконазола в дозе 200 мг в сутки приводил к повышению экспозиции дронедарона в 17 раз. В связи с этим одновременное применение кетоконазола, а также других мощных ингибиторов фермента CYP 3A4, такие как итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Умеренные / слабые ингибиторы фермента CYP 3A4.

Эритромицин. Эритромицин, пероральный макролид, может индуцировать развитие torsades de pointes и из-за этого противопоказан (см. раздел «противопоказания»). Применение повторных доз эритромицина (500 мг трижды в сутки в течение 10 суток) приводило к увеличению равновесной экспозиции дронедарона в 3, 8 раза.

Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, являются субстратами и/или умеренными ингибиторами фермента CYP 3A4. Кроме того, в связи с их свойствами уменьшать частоту сердечных сокращений верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики.

Применение повторных доз дилтиазема (240 мг дважды в сутки), верапамила (240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (20 мг дважды в сутки)приводило к увеличению экспозиции дронедарону соответственно в 1, 7, 1, 4 и 1, 2 раза. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) также приводил к увеличению экспозиции блокаторов кальциевых каналов (верапамила в 1, 4 раза и нізолдипіну в 1, 5 раза). В ходе клинических испытаний 13 % пациентов принимали блокаторы кальциевых каналов одновременно с дронедароном. При этом не наблюдалось какого-либо роста риска артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности.

В общем через фармакокинетическом взаимодействии и возможном фармакодинамическом взаимодействии блокаторы кальциевых каналов подавляют функции синусового и атриовентрикулярного узлов, такие как верапамил и дилтиазем, следует с осторожностью применять совместно с дронедароном. Эти лекарственные средства необходимо начинать применять в низких дозах, которые можно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарону уже принимают блокаторы кальциевых каналов, следует выполнять ЭКГ и при необходимости корректировать дозу блокатора кальциевых каналов (см. раздел «Особенности применения»).

Другие умеренные / слабые ингибиторы фермента CYP 3A4. Другие умеренные ингибиторы фермента CYP 3a4 также могут увеличивать экспозицию дронедарона.

Индукторы фермента CYP 3A4. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) уменьшал экспозицию дронедаронуна 80 %, не влияя существенно на экспозицию его активного метаболита. В связи с этим одновременное применение рифампицина и других мощных индукторов фермента CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой обыкновенный, не рекомендуется, поскольку они уменьшают экспозицию дронедарону.

Ингибиторымоноаминоксидазы (МАО). В исследованииin vitro ингибиторы МАО влияли на метаболизм активного метаболита дронедарону. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Влияние препарата Мультак® на другие лекарственные средства.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментом CYP 3A4.

Статины

. Дронедарон может збільшуватиекспозицію статинов, которые являются субстратами фермента CYP 3A4 и/или субстратами P-дР. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) обусловливал увеличение дозы симвастатина и симвастатиновой кислоты соответственно в 4 и в 2 раза. Предполагается, что дронедарон также может увеличивать экспозицию ловастатина в такой же степени, как и экспозицию симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона с аторвастатином (которое приводило к увеличению экспозиции аторвастатина в среднем в 1, 7 раза). Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона со статинами, которые транспортируются на катр, такими как розувастатин (которая приводила к увеличению экспозиции розувастатина в среднем в 1, 4 раза).

В клинических исследованиях не было получено доказательных данных относительно опасности одновременного применения дронедарона и статинов, которые метаболизируются ферментом CYP 3a4. Однако поступали спонтанные сообщения о зарегистрированных случаях рабдомиолиза при применении дронедарону в комбинации со статинами (в частности симвастатином), поэтому следует с осторожностью назначать статины одновременно с препаратом.

Рекомендуются более низкие начальные іпідтримуючі дозы статинов в соответствии с указанными в инструкциях для их применения, пациентам необходимо осуществлять мониторинг клинических признаков мышечной токсичности(см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов. Взаимодействие дронедарона с блокаторами кальциевых каналов описано выше (см. раздел «особенности применения»).

Иммуносупрессанты. Применение дронедарона может приводить к увеличению концентраций иммуносупрессантов в плазме крови (такролимуса, сиролимуса, эверолимуса и циклоспорина). В случае одновременного применения с дронедароном рекомендуется осуществлять мониторинг их концентраций в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозировку.

Пероральные контрацептивы. У здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (800 мг дважды в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, уменьшение уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела не наблюдалось.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментом CYP 2D6: бета-блокаторы, антидепрессанты.

Бета-блокаторы. Соталол необходимо отменить перед началом применения препаратуМультак® (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Дронедарон может повышать экспозицию бета-блокаторов, которые метаболизируются ферментом CYP 2D6. Кроме того, бета-блокаторы могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг в сутки повышал экспозицию метопролола в 1, 6 раза, а экспозицию пропранолола − в 1,3 раза (то есть гораздо меньше 6-кратной разницы, которая наблюдается в медленных и быстрых метаболізаторів фермента CYP 2D6). В клинических исследованиях при применении дронедарона вместе с бета-блокаторами чаще наблюдалась брадикардия.

В целом через фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие бета-блокаторы нужно с осторожностью применять вместе с дронедароном. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые нужно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарону уже принимают бета-блокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости откорректировать дозу бета-блокатора(см. раздел «Особенности применения»).

Антидепрессанты. Поскольку у человека дронедарон является слабым ингибитором фермента CYP 2D6, предполагается, что его взаимодействие с антидепрессантными лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментом CYP 2D6, ограничено.

Взаимодействие с субстратами P-дР.

Дигоксин. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) повышал экспозицию дигоксина в 2,5 раза за ингибирования транспортера P-дР. Кроме этого препараты наперстянки могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Возможно синергическое действие на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. В клинических исследованиях на фоне применения дронедарону вместе с препаратами наперстянки наблюдался рост уровней препаратов наперстянки в крови и/или увеличение частоты желудочно-кишечных расстройств, свидетельствовали о токсические эффекты наперстянки.

Дозу дигоксина нужно уменьшать примерно на 50 %, следует осуществлять тщательный мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуется клинический и ЭКГ мониторинг.

Дабигатран. Когда дабигатрана етексилат в дозе 150 мг 1 раз в сутки применяли одновременно с дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки, уровни AUC0-24і Смахдабігатрану росли соответственно на 100 % и 70 %. Клинических данных относительно одновременного применения этих средств пациентам с ФП нет. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстратами фермента CYP 2C9).

Варфарин и другие антагонисты витамина К. Дронедарон (600 мг дважды в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1, 2 раза, не влияя на уровень R-варфарина, и международное нормализованное отношение (МНО) повышалось всего в 1, 07 раза.

Однако сообщалось о случаях клинически значимого роста МНО (≥5 раз), наблюдавшегося, как правило, в течение 1 недели от начала применения дронедарона у пациентов, принимавших пероральные антикоагулянты. В связи с этим значение МНО нужно тщательно контролировать после начала применения дронедарона пациентам, принимающим антагонисты витамина К.

Лозартан и другие БРА II блокаторы рецепторов ангиотензина II). Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не наблюдалось, а также не предусматривается взаимодействия между дронедароном и другими БРА II.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом фермента CYP 1A2). Дронедарон в дозе 400 мг дважды в сутки не увеличивает равновесной экспозиции теофиллина.

Взаимодействие с метформином (субстратом ОСТ1 и ОСТ2). Взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом ОСТ1 и ОСТ2, не наблюдалось.

Взаимодействие с омепразолом (субстратом фермента CYP 2С19). Дронедарон не влияет на фармакокинетику омепразола, субстрата фермента CYP 2С19.

Взаимодействие с клопидогрелем. Дронедарон не влияет на фармакокинетику клопидогреля и его активного метаболита.

Другая информация.

Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки), лекарственное средство, которое повышает кислотность желудочного сока, не влияя на цитохром P450, не оказывал какого-либо значимого влияния на фармакокинетику дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор фермента CYP 3A4). Многократный прием грейпфрутового сока по 300 мл трижды в сутки приводил к увеличению экспозиции дронедарона в 3 раза. В связи с цимпациентами следует предостеречь от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарона (см. раздел «особенности применения»).

Особенности применения.

При применении дронедарону рекомендуется осуществлять тщательный контроль путем регулярной оценки функции сердца, печени и легких (см. ниже). В случае рецидива ФП следует рассмотреть целесообразность отмены дронедарона. Лечение дронедароном следует прекратить, если у пациента развивается любой из состояний, которые могут привести к Противопоказания (см. раздел «Противопоказания»). Следует осуществлять контроль при одновременном применении с такими средствами, как дигоксин и антикоагулянты.

Пациенты, у которых во время лечения развивается постоянная ФП. Клиническое исследование с участием пациентов с постоянной ФП (при длительности не менее 6 месяцев) и факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний было досрочно прекращено из-за чрезмерного количества случаев летального исхода по сердечно-сосудистым причинам, инсульта и сердечной недостаточности у пациентов, получалимультак®(см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуется регулярно, по крайней мере 1 раз в 6 месяцев, выполнять ЭКГ. Если у пациентов, которые получают лечение препаратом Мультак®, развивается постоянная ФП, тоМультак®необходимо отменить.

Пациенты с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время. Мультак®противопоказан пациентам с нестабильной гемодинамикой, с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов необходимо тщательно оценивать наличие симптомов застойной сердечной недостаточности. Поступали спонтанные сообщения о случаях первого возникновения или ухудшение существующей сердечной недостаточности при лечении препаратом Мультак®. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу в случае развития или наличия в них признаков или симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, застойные отеки или усиление одышки. В случае развития сердечной недостаточности лечение препаратомМультак®следует припинить.

Пациенты должны находиться под наблюдением относительно развития левожелудочковой систолической дисфункции на фоне лечения. В случае развития левожелудочковой систолической дисфункции лечение препаратомМультак®следует прекратить.

Пациенты с ишемической болезнью сердца. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с ишемической болезнью сердца.

Пациенты пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста (в возрасте от 75 лет) с многочисленными сопутствующими заболеваниями (см. раздел«Способ применения и дозы» и «Фармакодинамические свойства»).

Поражение печени. В течение послерегистрационного периода сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного поражения печени, включая опасную для жизни острую печеночную недостаточность, у пациентов, получалымультак®. Перед началом лечения дронедароном оценку показателей функции печени нужно выполнять через 1 неделю и через 1 месяц после начала лечения, а затем повторять ежемесячно в течение шести месяцев, на 9-й и 12-й месяцы и периодически после этого. Если уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) в три или более раз превышают верхнюю границу нормы (ВМН), то уровни АЛТ нужно повторно определить в течение 48-72 часов. Если по результатам повторного определения подтверждается, что уровни АЛТ в три или более раз превышают ВГН, то лечение дронедароном следует прекратить. Этим пациентам следует продолжать обследование надлежащими методами и проводить тщательный надзор до нормализации уровней АЛТ.

Пациенты должны немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах возможного поражения печени (устойчивый, впервые обнаруженный боль в животе; втратаапетиту, тошнота, рвота, повышение температуры тела, недомогание, повышенная утомляемость, желтуха, темная окраска мочи или зуд).

Повышение уровня креатинина в плазме крови. На фоне приема 400 мг дронедарону дважды в сутки у здоровых добровольцев и у больных наблюдалось повышение уровня креатинина в плазме крови (среднее повышение – на 10 мкмоль/л). У большинства пациентов это повышение возникает вскоре после начала лечения и уровень креатинина достигает плато через 7 дней. Рекомендуется определять уровень креатинина в плазме крови перед назначением дронедарону и через 7 дней после начала его приема. Если наблюдается увеличение креатининемии, то уровень креатинина в сыворотке крови необходимо оценить повторно через 7 дней. Если рост сывороточных уровней креатинина не наблюдается, этот увеличенный показатель должен в дальнейшем использоваться как новый начальный уровень креатинина данного пациента, учитывая, что это является ожидаемым для дронедарону. Если уровень креатинина в сыворотке крови продолжает расти, то следует рассмотреть целесообразность проведения более детального обследования и отмены препарата.

Увеличение уровня креатинина не должно обязательно приводить к прекращению лечения ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА II).

В течение послерегистрационного периода сообщалось о более выраженном повышении уровня креатинина после начала применения дронедарона. В некоторых случаях также сообщалось о повышении уровня азота мочевины крови, возможно, из-за гипоперфузии, вторичной по отношению к развитию ЗСН (преренальная азотемия). В таких случаях лечение дронедароном необходимо прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуется периодически контролировать функцию почек и рассмотреть необходимость проведения дальнейших исследований в случае необходимости.

Нарушение электролитного баланса. Поскольку антиаритмические лекарственные средства могут быть неэффективными или могут оказывать аритмогенное действие у пациентов с гипокалиемией, перед началом применения и во время лечения дронедароном нужно устранить любой дефицит калия или магния.

Удлинение интервала QT. Фармакологическое действие дронедарона может вызывать умеренное удлинение интервала QТc по формуле Базетта (примерно на 10 мс), что связывается с увеличением времени реполяризации. Эти изменения связываются с терапевтическим эффектом дронедарона и не отражают его токсичности. Во время лечения рекомендуется осуществлять надзор за пациентом, в том числе с выполнением ЭКГ (электрокардиографии). Если интервал QTc по формуле Базетта ≥500 мс, то прием дронедарону следует прекратить (см. раздел«Противопоказания»).

Учитывая клинический опыт, дронедарон оказывает небольшое проаритмогенное действие, и в рамках исследования ATHENA на фоне приема этого препарата наблюдалось уменьшение количества летальных исходов из-за аритмии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Однако проаритмогенні эффекты могут возникать в некоторых ситуациях, например при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, которые способствуют возникновению аритмии и/или нарушения электролитного баланса (см. разделы «Особенности применения» и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. В течение послерегистрационного периода сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз. Возникновение одышки и непродуктивного кашля может быть связано с токсическим действием препарата на легкие, и таким пациентам показана тщательная оценка клинического состояния. При подтверждении токсического действия препарата на легкие его следует отменить.

Взаимодействия (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дигоксин. Назначение дронедарону пациентам, которые принимают дигоксин, приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и поэтому усиливает симптомы и признаки, связанные с токсическим действием дигоксина. Рекомендуется осуществлять клинический, ЭКГ и биологический мониторинг, а также уменьшить вдвое дозу дигоксина. Также возможно синергическое действие этих препаратов на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость.

Одновременное применениебета-блокаторов абоблокаторів кальциевых каналов, которые подавляют функции синусового и атриовентрикулярного узлов, нужно осуществлять с осторожностью. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые можно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарону уже принимают блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости откорректировать дозу.

Антикоагулянты. Согласно клиническим рекомендациям по лечению ФП пациентам требуется надлежащая антикоагулянтная терапия. После начала применения дронедарону пациентам, которые принимают антагонисты витамина К, нужно осуществлять тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), как указано в инструкциях к этим препаратам.

Не рекомендуется применять следующиемощные индукторы СУР3А4, как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой.

Ингибиторы моноаминоксидазы могут уменьшать клиренс активного метаболита дронедарона, и поэтому их следует применять с осторожностью.

С осторожностью нужно применятьстатины. Рекомендуются низкие начальные и поддерживающие дозы статинов, и пациентам необходимо осуществлять мониторинг клинических признаков мышечной токсичности.

Пациентов нужно предостеречь от употреблениянапитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарона.

Пациенты с непереносимостью галактозы. В связи с наличием в этом лекарственном средстве лактозы препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саами или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. До сих пор надлежащих доказательных данных по применению дронедарона беременным женщинам нет. По результатам экспериментальных исследований на животных была показана токсичность препарата по отношению к репродуктивным функциям (тератогенность у животных). Томудронедарон противопоказан беременным женщинам.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения дронедароном следует использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли дронедарон и его метаболиты в грудное молоко человека. Доступные фармакодинамические / токсикологические данные исследований на животных показали наличие дронедарона и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорожденных / младенцев нельзя исключить. Решение о том, прекращать кормление грудью или прекращать/воздерживаться от лечения препаратомМультак®, нужно принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и необходимости лечения для женщины.

Фертильность. Дронедаронне влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Влияние препаратуМультак® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительный. Однако на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами могут влиять нежелательные реакции, такие как повышенная утомляемость.

Способ применения и дозы. Лечение следует начинать и проводить только под наблюдением специалиста (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Мультак®можно начинать в амбулаторных условиях.

Перед началом применения препарата Мультак®следует прекратить лечение антиаритмическими средствами класса I или III (флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон).

Данные об оптимальном времени перехода с Амиодарона на Мультак®пока ограничены. Следует иметь в виду, что действие амиодарона после прекращения его применения может продолжаться длительное время в связи с его длительным периодом полувыведения. Если предполагается переход наМультак®, то его нужно осуществлять под надзором специалиста (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Взрослым рекомендуемая доза составляет по 400 мг 2 раза в сутки. Применять по 1 таблетке утром и вечером во время еды.

Рекомендуется глотать таблетку целой, запивая водой. Таблетку нельзя разделить на две равные дозы.

Не следует запивать таблетки Мультак®грейпфрутовым соком (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае пропуска дозы пациенты должны принимать следующую дозу согласно определенной схеме, удваивать дозу не следует.

Лица пожилого возраста. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для лиц пожилого возраста, которые не страдали от других сердечно-сосудистых заболеваний, и младших пациентов были одинаковыми.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 75 лет при наличии сопутствующих заболеваний (см. разделы «противопоказания», «особенности применения» и «фармакодинамика»). Хотя в рамках исследования фармакокинетики с участием здоровых добровольцев экспозиция препарата в плазме крови ужинок пожилого возраста была повышенной, корректировка дозировки не считается нужным (см. разделы «Фармакодинамика» и «фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Мультак®противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия соответствующих данных. Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна(см. раздел «фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Мультак®противопоказан пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности(клиренс креатинина (CrCl) < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с другими формами почечной недостаточности коррекция дозы не нужна (см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Дети. Опыта применения детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) нет. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Неизвестно, может ли дронедарон и/или его метаболиты выводиться путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим и направленным на облегчение симптомов.

Побочные реакции.

Профиль безопасности дронедарона в дозе 400 мг двичина сутки для пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) или трепетанием предсердий (ТП) был установлен в 5 плацебо-контролируемых исследованиях. У них были рандомизированы и получили лечение всего 6285 пациентов, 3282 из которых лечились дронедароном по 400 мг дважды в сутки, а 2875 − получали плацебо. Средняя продолжительность лечения в этих исследованиях составляла 13 месяцев. В исследовании ATHENA максимальная продолжительность периода последующего наблюдения составляла 30 месяцев. Некоторые нежелательные реакции также были идентифицированы во время периода послерегистрационного надзора.

Оценка влияния таких характеристик пациентов, как пол или возраст, на частоту побочных явлений, возникавших на фоне лечения, показала влияние пола (увеличение риска у женщин) на частоту каких-либо побочных явлений и на частоту серьезных побочных явлений.

Во время клинических исследований преждевременного прекращения лечения из-за появления побочных реакций нуждались 11, 8 % пациентов, получавших дронедарон, и 7, 7 % пациентов группы плацебо. Наиболее частой причиной прекращения терапии препаратом Мультак® были желудочно-кишечные расстройства (3, 2 % пациентов против 1, 8 % в группе плацебо). Во всех 5 исследованиях во время получения дронедарону по 400 мг дважды в сутки чаще всего наблюдались такие побочные эффекты, как диарея, тошнота и рвота, повышенная утомляемость и астения.

В таблице представлены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов. Частота возникновения определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено по причине отсутствия данных). В пределах каждой группы по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести.

Класс системы органов

Очень часто (≥ 1/10)

Часто

(от3 1/100

к < 1/10)

Нечасто

(от3 1/1000

к < 1/100)

Редко

(от3 1/10000

к < 1/1000)

Со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, включая ангионевротический отек

Со стороны нервной системы

Дисгевзия

Агевзия

Сердечные нарушения

Застойная сердечная недостаточность (см. ниже)

Брадикардия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

Сосудистые расстройства

Васкулит, в том числе лейкоциток-ластический васкулит

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальное заболевание легких, вклю-чая пневмонит и легочный фиброз (см. ниже)

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея

Рвота

Тошнота

Боль в животе

Диспепсия

Гепатобилиарные расстройства

Отклонение от нормы показателей функции печени

Гепатоцеллюлярное поражение печени, включая опасную для жизни острую печеночную недостаточность (см. раздел " особенности применения»)

Патология кожи и подкожной ткани

Высыпания

(включая

генерализованные,

макулярні, макуло-

папулярные)

Зуд

Эритема (включая эритему и эритематозные высыпания)

Экзема

Реакции светочувствительности

Аллергический дерматит

Дерматит

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость

Астения

Расстройства, выявленные по результатам исследований

Повышение уровня

креатинина в крови*

Удлинение

интервала QTc по формуле

Базетта#

*Повышенный уровень креатинина в крови ≥ 10 % через 5 дней после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

#Удлинение интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта (> 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях в группе пациентов, принимавших дронедарон, застойная сердечная недостаточность виникалаз частотой, сходной с таковой в группе плацебо (очень часто; соответственно 11, 2 % и 10, 9 %). Этот показатель нужно рассматривать в контексте в целом свойственного пациентам с ФП увеличения частоты случаев застойной сердечной недостаточности. О случаях застойной сердечной недостаточности также сообщалось по данным послерегистрационного надзора (частота неизвестна) (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований у 0, 6 % пациентов группы приема дронедарону наблюдались побочные явления со стороны легких по сравнению с 0, 8 % пациентов группы плацебо. О случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз, сообщалось по данным послерегистрационного надзора (частота неизвестна). Часть этих пациентов ранее принимала амиодарон (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 ºС.

Упаковка. № 60 (10×6): по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

САНОФИ УИНТРОП ИНДАСТРИА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1 ру де ля Вирж Амбаре Эт Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.

Заявитель.

ООО "Санофи-Авентис Украина", Украина.