МИТОКСАНТРОН "ЭБЕВЕ" концентрат 2 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 2 мг/мл

Концентрат, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 10 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

МИТОКСАНТРОН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/3145/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида)
  • Торговое наименование: МИТОКСАНТРОН " ЭБЕВЕ"
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МИТОКСАНТРОН "ЭБЕВЕ" концентрат 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МИТОКСАНТРОН " ЭБЕВЕ»
(MITOXANTRON «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: митоксантрон;

1 мл концентрата содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный синий раствор, без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТXL01D B07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Митоксантрон-ДНК-реактивный агент, который встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) путем образования водородных связей, вызывает разрывы сшивок и цепей.

Митоксантронтакже препятствует функциирибонуклеиновой кислоты (РНК) и является мощным ингибитором топоизомеразы II, фермента, ответственного за размотку и восстановление поврежденной ДНК. Венчинит цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла против быстро пролиферирующих и медленно растущих новообразований. Митоксантрон блокирует клеточный цикл в G2-фазе, что приводит к увеличению клеточной РНК и полиплодии.

In vitro митоксантрон ингибирует пролиферацию B-клеток, T-клеток макрофагов и нарушает представление антигена, а также секрецию гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-2.

Фармакодинамические эффекты

Митоксантрон, синтетический производный антрацендиона, является хорошо изученным цитотоксическим противоопухолевым средством. Его терапевтическая эффективность была продемонстрирована во многих случаях лечения злокачественных новообразований. Иммуносупрессия является предполагаемым механизмом действия при рассеянном склерозе (РС).

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение разных видов рака митоксантроном в дозировке от 12 до 14 мг/м2 было эффективным. Эту дозу применяют в течение 21 – дневных циклов для индукционной терапии при остром миелоидном лейкозе (ГМЛ) в течение трех суток подряд, для консолидационной терапии-в течение двух суток. Митоксантрон активен при применении как монотерапия или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами или кортикостероидами.

Митоксантрон в комбинации с другими цитостатиками является эффективным в лечении метастатического рака молочной железы, а также у пациентов, которые не дали ответ на адъювантную терапию с применением схемы, включавшей антрациклины.

Митоксантрон в сочетании с кортикостероидами улучшает контроль боли и качество жизни пациентов с распространенным кастрационно-резистентным раком предстательной железы на фоне отсутствия какого-либо влияния на общую выживаемость. Как первичное индукционное лечение митоксантрон в комбинации с цитарабином является по меньшей мере таким же эффективным в индуцировании ремиссии, как и в комбинации с даунорубицином у взрослых пациентов с предварительно нелеченным ГМЛ. Митоксантрон как монотерапия или в комбинации с другими цитостатиками позволяет достичь объективного ответа у пациентов с несколькими типами неходжкинской лимфомы (НХЛ). Долгосрочная польза митоксантрона ограничена за счет появления резистентности рака, что в конечном счете может привести к летальным исходам при применении в качестве терапии последней линии.

Согласно результатам клинического исследования с высокоактивным воспалительным РС, применение митоксантрона в дозе 12 мг/м2 каждые 3 месяца было более эффективным по сравнению с применением митоксантрона в дозе 5 мг/м2 и плацебо. Было отмечено уменьшение неврологического ухудшения и частоты клинических рецидивов. В некоторых исследованиях при рассеянном склерозе диапазон эффективных кумулятивных доз колебался от 36до 120 мг/м2. Разовые дозы находились в диапазоне от 5 до 12 мг/м2, а интервалы между применениями – от одного раза в месяц до одного раза в 3 месяца. Кроме того, период времени, в течение которого вводили кумулятивную дозу, варьируется от 3 до 24 месяцев. Однако риск развития кардиотоксичности возрастает с увеличением кумулятивной дозы. Кумулятивная доза, равная 72 мг/м2, до сих пор является эффективной и ассоциируется с менее выраженной кардиотоксичностью, чем высшие кумулятивные дозы. Таким образом, в течение жизни пациенты с РС не должны получать кумулятивную дозу, большую 72 мг/м2.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетику митоксантрона у пациентов после внутривенного введения разовой дозы можно охарактеризовать с помощью трехкамерной модели. У пациентов, получающих 15-90 мг/м2, наблюдается линейная зависимость между дозой и площадью под кривой концентрации (AUC). Когда митоксантрон вводили ежедневно в течение 5 дней или в виде разовой дозы каждые 3 недели, накопления действующего вещества в плазме не отмечалось.

Распределение

Митоксантрон широко распределяется в тканях: объем распределения в равновесном состоянии превышает 1, 000 л/м2. Концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых двух часов, после чего этот процесс становится медленным. Митоксантрон на 78% связывается с белками плазмы крови. Связанная фракция не зависит от концентрации и от влияния фенитоина, доксорубицина, метотрексата, преднизона, преднизолона, гепарина или ацетилсалициловой кислоты. Митоксантрон не пересекает гематоэнцефалический барьер. Распределение в яичках относительно низкое.

Биотрансформация и вывод

Пути метаболизма митоксантрона не выяснены. Митоксантрон медленно выводится с мочой и калом как в виде неизмененного активного вещества, так и в виде неактивных метаболитов. В исследованиях на людях только 10 % и 18 % дозы было обнаружено в моче и кале соответственно как в виде активного вещества, так и в виде метаболита в течение 5-дневного периода после введения лекарственного средства. Из материала, выведенного с мочой, 65% было в виде неизмененного активного вещества. Остальные 35% состояло из производных моно - и дикарбоновой кислоты и ее глюкуронидных конъюгатов.

Большинство из зарегистрированных значений периода полувыведения на этапе вывода находится в диапазоне от 10 до 40 часов, но некоторые другие авторы сообщали о гораздо более длинные значения, равные 7-12 суток. Различия в оценках могут быть обусловлены наличием данных, полученных гораздо позже после введения дозы, и взвешиванием чувствительности данных и анализа.

Особые популяции

У пациентов с нарушениями функции печени клиренс митоксантрона может быть уменьшен. Значительные различия в фармакокинетике митоксантрона между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами отсутствуют. Влияние пола, расы и нарушения функции почек на фармакокинетику митоксантрона неизвестно.

Фармакокинетика митоксантрона в педиатрической популяции неизвестна.

Клинические характеристики.

Показания.

* Метастатический рак молочной железы;

* неходжкинская лимфома;

* острый миелоидный лейкоз у взрослых;

· в комбинированной терапии индукции ремиссии при бластномукризі при лечении хронической миелоидной лейкемии;

* в комбинации с кортикостероидами для паллиативного (например, облегчения боли) лечения прогрессирующего гормонно-резистентного рака предстательной железы;

· для лечения пациентов с высокой активностью рецидивирующего рассеянного склероза, что сопровождается быстрой потерей дееспособности, при невозможности применения альтернативных терапевтических средств.

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность добавляющего вещества или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, в т. ч. к сульфитам, которые могут продуцироваться в процессе производства митоксантрона.

* Применение митоксантрона противопоказано у женщин, кормящих грудью (см. разделы «особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Митоксантрон нельзя использовать в лечении РС у беременных женщин (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Препарат следует применять в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же произошло, пораженное место немедленно промывать большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой потенциально возможно его распыление.

Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрона. Готовят 50% водный раствор свежей концентрированной хлорной извести (с содержанием активного хлора примерно 10-13%). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивать кусок ткани и накладывать его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Затем участок следует промыть водой и протереть сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали с митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путем высокотемпературного сжигания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, подавляющими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и / или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксических лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксических эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоізомеразиІІ, в частности митоксантроном в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития ГМЛ или мієлодиспластичного синдрома (МДС).

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Особенности применения.

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Меры безопасности, которые следует принять до начала работы с лекарственным средством или его применения.

Митоксантрон "ЭБЕВЕ" следует вводить медленно путем внутривенной инфузии. Митоксантрон "Эбеве" не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной/региональной невропатии, иногда необратимого характера. В случае появления экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. На сегодняшний день были зарегистрированы лишь единичные случаи тяжелых местных реакций (некрозов), обусловленных экстравазацией.

Митоксантрон "Эбеве" не следует применять интратекально. В результате интратекального введения возможно возникновение серьезного повреждения с долгосрочными последствиями. Сообщалось о развитии после интратекальных инъекций невропатии и нейротоксичности со стороны центральной и периферической нервной системы. Упомянутые сообщения включали случаи эпилептических припадков, приводивших к коме и тяжелым неврологическим последствиям и параличу, который сопровождался дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.

Сердечная функция

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме-потенциально необратимой и летальной застойной сердечной недостаточности (ЗСН), может возникнуть в процессе терапии с применением митоксантрона или через несколько месяцев после прекращения лечения. Этот риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Для пациентов с раком, которые получали совокупные дозы 140 мг/м2 площади тела в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составил 2, 6 %. В сравнительных онкологических исследованиях общий совокупный показатель вероятности умеренного или серьезного уменьшения фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) в этой дозе составил 13 %.

Активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предварительное или сопутствующее применение лучевой терапии в области средостения / перикарда, предварительное лечение другими антрациклинами или антрацендионами или применение других кардиотоксических лекарственных средств может увеличить риск развития токсических эффектов для сердца. Перед введением начальной дозы митоксантрона пациентам с раком рекомендуется оценка ФВЛШ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA). Во время лечения пациентов с раком следует тщательно контролировать сердечную функцию. Рекомендуется проводить оценку ФВЛШ через регулярные промежутки времени и/или в случае появления признаков или симптомов ЗСН. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Токсические эффекты для сердца при применении митоксантрона могут возникнуть в более низкой совокупной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца.

Из-за возможной опасности развития сердечных эффектов у пациентов, ранее получавших даунорубицин или доксорубицин, соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона.

В редких случаях у пациентов, проходящих курс лечения митоксантроном в связи с ГМЛ, может развиться острая ЗСН.

Подобные сообщения также были получены в отношении пациентов с рассеянным склерозом, получавших митоксантрон. Кроме того у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят курс лечения митоксантроном, могут возникнуть функциональные сердечные изменения. Следовательно, у таких пациентов рекомендуется оценка ФВЛШ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA) перед введением начальной дозы митоксантрона, до введения каждой дозы, а также в течение не менее 5 лет после завершения терапии. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Токсические эффекты для сердца при применении митоксантрона могут возникнуть в более низкой совокупной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца. Обычно в течение жизни пациенты с РС не должны получить совокупную дозу, большую 72 мг/м2 площади поверхности тела. Обычно, митоксантрон нельзя назначать пациентам с РС с ФВЛШ < 50 % или клинически значимым уменьшением ФВЛШ.

Угнетение функции костного мозга

Лечение с применением митоксантрона должна проводиться в условиях тщательного частого мониторинга гематологических и химических лабораторных показателей, а также непрерывного наблюдения за пациентами. Необходимо провести клинический анализ крови, включая тромбоциты, до введения начальной дозы митоксантрона, за 10 дней до введения, после введения и перед каждой последующей инфузией, а также в случае появления признаков и симптомов инфекции. Следует проинформировать пациентов о рисках, симптомах и признаках острого лейкоза и напомнить о необходимости обращения к врачу, если возникнут какие-либо подобные симптомы.

У пациентов с плохим общим состоянием или тех, кто ранее получил курс химиотерапии и/или лучевой терапии, миелосупрессия может иметь более тяжелое и длительное течение.

За исключением случаев лечения ГМЛ обычно не следует назначать митоксантрон пациентам с базовым количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3. С целью мониторинга угнетение функции костного мозга, прежде всего нейтропении, которая может иметь тяжелое течение и привести к инфекции, рекомендуется часто выполнять анализ клеток периферической крови у всех пациентов, получающих митоксантрон.

Если митоксантрон применяют в высоких дозах (> 14 мг/м2/д в течение 3 суток), например в лечении лейкоза, может возникнуть миелосупрессия тяжелой степени.

Особое внимание следует уделить обеспечению полного восстановления гематологической картины перед внедрением консолидационной терапии (если используется такое лечение) и применению тщательного мониторинга к пациентам в течение этого этапа лечения. В любой дозе митоксантрон может вызвать миелосупрессию.

Вторичный ГМЛ и МДС

Применение ингибиторов топоізомерази II, включая митоксантрона гидрохлорид в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией ассоциируется с возникновением ГМЛ или МДС. Из-за риска развития вторичных злокачественных новообразований соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона.

Применение после лечения РС другими препаратами

Безопасность и эффективность митоксантрона после терапии с применением натализумаба, финголимода, алемтузумаба, диметилфумарата или терифлуномида не изучались.

Неметастатический рак молочной железы

При отсутствии достаточных данных об эффективности применения митоксантрона как составной части адъювантной терапии рака молочной железы и учитывая повышенный риск развития лейкоза, митоксантрон следует применять только для лечения метастатического рака молочной железы.

Инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон, имеют сниженную иммунологическую реакцию на инфекции. Системные инфекции следует лечить одновременно с началом терапии с применением митоксантрона или непосредственно перед ней.

Вакцинация

Иммунизация живыми вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) повышает риск развития инфекции и других нежелательных реакций, таких как гангренозная вакциния и генерализованная вакциния, у пациентов с иммунодефицитом, что наблюдается во время применения митоксантрона. Итак, не следует вводить живые вирусные вакцины в процессе лечения. Рекомендуется с осторожностью использовать живые вирусные вакцины после завершения химиотерапии и проводить вакцинацию не ранее, чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксическим и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать рождение ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 6 месяцев после ее завершения. Женщины детородного возраста должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 4 месяца после ее завершения.

Период кормления грудью

Митоксантрон обнаруживается в материнском молоке в течение одного месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев кормление грудью при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Фертильность

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске временной или постоянной аменореи.

Мутагенность и канцерогенность

Было установлено, что митоксантрон является мутагенным в тест-системах бактерий и млекопитающих, а также у крысin vivo. Активное вещество было канцерогеном на экспериментальных моделях животных в дозах ниже предложенной клинической дозы. Следовательно, митоксантрон обладает канцерогенным потенциалв организме человека.

Синдром лизиса опухолевых клеток

При лечении митоксантроном были зарегистрированы случаи синдрома лизиса клеток опухоли. Следует регулярно контролировать уровни мочевой кислоты, электролитов и мочевины.

Изменение цвета мочи и других тканей

Митоксантрон может изменить цвет мочи на сине-зеленый на срок до 24 часов после введения, поэтому следует предупредить пациентов о такой возможности. Кроме того, может наблюдаться голубая окраска склеры глазного яблока, кожи и ногтей.

Содержание натрия на флакон:

10 мг/5 мл: 0, 739 ммоль (17, 10 мг) натрия.

20 мг/10 мл: 1, 478 ммоль (34, 14 мг) натрия.

Следует принять этот факт во внимание при применении у пациентов, как соблюдают питание с уменьшенным содержанием натрия.

Препарат Митоксантрон «Эбэвэ» является физически и химически стабильным в течение 28 суток после первого вскрытия упаковки при хранении в морозильнике, холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0, 3 мг/мл и 0, 5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 0, 9 % раствором натрия хлорида, являются физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0, 3 мг/мл и 0, 5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте в течение 7 суток в случае хранения при комнатной температуре (20-25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу же после вскрытия упаковки, раствор для инфузий сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при комнатной температуре (20-25 °C), если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксическим и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать зачинать ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 6 месяцев после ее завершения. Женщинам детородного возраста необходимо посоветовать избегать беременности, к тому же они должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 4 месяца после ее завершения.

Беременность

Данные по применению митоксантрона у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных в дозах ниже экспозиции у человека митоксантрон не продемонстрировал тератогенность, но вызвал репродуктивные токсические эффекты. Митоксантрон считается потенциальным тератогеном для человека через свой механизм действия и влияние на внутриутробное развитие, продемонстрированный родственными средствами. По этой причине применение митоксантрона противопоказано для лечения рассеянного склероза у беременных женщин. При применении для лечения по другим показаниям митоксантрон не следует назначать в период беременности, в частности в течение первого триместра. В каждом отдельном случае следует взвесить пользу от терапии по сравнению с возможным риском для плода. Если это лекарственное средство применяется в период беременности или если пациентка забеременела во время лечения митоксантроном, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и обеспечить предоставление генетической консультации.

Период кормления грудью

Митоксантрон проникает в материнское молоко и проявляется в нем в течение одного месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев кормление грудью при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Фертильность

Женщины, которые получают лечение с применением митоксантрона, находятся в группе повышенного риска временной или постоянной аменореи, поэтому до начала терапии следует рассмотреть возможность консервирования половых клеток. Данных о влиянии на фертильность мужчин нет, однако у животных наблюдались трубчатая атрофия яичек и уменьшение количества сперматозоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Митоксантрон имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения митоксантрона могут возникнуть спутанность сознания и усталость.

Способ применения и дозы.

Лечение с применением митоксантрона должно проходить под наблюдением врача, который имеет опыт в применении цитотоксических химиотерапевтических средств.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома (НХЛ):

Монотерапия

Рекомендуемая первичная доза митоксантрона в виде монотерапии составляет 14 мг/м2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной инфузии, которую можно повторять каждую 21 сутки. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется уменьшить до 12 мг/м2 или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и длительности миелосупрессии. При проведении последующих курсов терапии обычно можно повторить введение предыдущей дозы, если через 21 сутки количество лейкоцитов и тромбоцитов вернулась к нормальным уровням. В таблице ниже приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из низкого количества лейкоцитов и тромбоцитов (которая обычно наблюдается примерно через 10 суток после применения препарата).

Самое низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов

Время до нормализации показателей

Следующее применение

Если самое низкое количество лейкоцитов > 1, 500 мкл и самое низкое количество тромбоцитов > 50, 000 мкл

Нормализация показателей < 21 суток

Повторить введение предыдущей дозы

Если самое низкое количество лейкоцитов > 1, 500 мкл и самое низкое количество тромбоцитов > 50, 000 мкл

Нормализация показателей > 21 суток

Отложить применение до нормализации показателей, после чего повторить введение предыдущей дозы.

Если самое низкое количество лейкоцитов < 1, 500 мкл или самое низкое количество тромбоцитов < 50, 000 мкл

Любое время

После нормализации показателей уменьшить дозу на 2 мг / м2.

Если самое низкое количество лейкоцитов < 1, 000 мкл или самое низкое количество тромбоцитов < 25, 000 мкл

Любое время

После нормализации показателей уменьшить дозу на 4 мг/м2.

Комбинированная терапия

Митоксантрон применяется в рамках комбинированной терапии. При метастатическом раке молочной железы свою эффективность подтвердили комбинации митоксантрона с другими цитотоксиками, включая циклофосфамид и 5-фторурацил или метотрексат и митомицин C.

Кроме того, митоксантрон применяется в различных комбинациях для лечения НХЛ, однако, до сих пор эти данные ограничены, поэтому, конкретные схемы порекомендовать невозможно.

Применение митоксантрона как составной части комбинированной терапии в начальной дозе от 7-8 до 10-12 мг/м2 в зависимости от комбинации и частоты применения подтвердил свою эффективность.

При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными средствами следует уменьшить его начальную дозу на 2-4 мг/м2 поверхности тела по сравнению с рекомендованной дозой при монотерапии. Как указано в таблице выше, последующие дозы зависят от степени и длительности миелосупрессии.

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ):

Монотерапия при рецидиве

Рекомендуемая доза для индуцирования ремиссии составляет 12 мг/м2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 60 мг/м2). В клинических исследованиях, в которых применялись дозы 12 мг/м2 ежедневно в течение 5 суток, пациенты достигли полной ремиссии после первого курса индуцирования.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза для индуцирования составляет 12 мг/м2мітоксантрону ежедневно в дни 1-3 путем внутривенной инфузии 100 мг/м2цитарабіну в течение 7 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-7.

Большинство случаев полной ремиссии было зарегистрировано после начального курса индукционной терапии. В случае неполного противолейкозного ответа можно начать второй курс индуцирования с применением митоксантрона в течение 2 суток и цитарабина в течение 5 суток, используя те же ежедневные уровни дозирования. Если во время первого курса индуцирования наблюдается тяжелая или опасная для жизни негематологическая токсичность, следует отложить второй курс индуцирования до исчезновения токсических эффектов.

Консолідаційна терапия, которая использовалась в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях, включала митоксантрон в дозе 12 мг/м2шляхом внутривенной инфузии ежедневно в дни 1 и 2 и цитарабин в дозе 100 мг/м2протягом 5 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-5. Первый курс длился приблизительно 6 недель после последнего курса индуцирования, второй – обычно 4 недели после первого.

Разовый курс митоксантрона в дозе 6 мг/м2шляхом внутривенной струйной инфузии, этопозида в дозе 80 мг/м2внутрішньовенно в течение 1 часа и цитарабина (Ara-C) в дозе 1 г/м2внутрішньовенно в течение 6 часов ежедневно в течение 6 суток (MEC) продемонстрировал протилейкозну активность как спасительного лечения по поводу рефрактерного ГМЛ.

Лечение бластного кризиса при (хроническом) миелоидном лейкозе:

Применение разовой дозы при рецидиве

Рекомендуемая доза при рецидиве составляет от 10 до 12 мг/м2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 50-60 мг/м2).

Распространенный кастрационно-резистентный рак предстательной железы:

По данным двух испытаний применения схемы митоксантрон плюс кортикостероиды сравнению с применением кортикостероидов как монотерапии рекомендуемая доза митоксантрона составляет от 12 до 14 мг/м2шляхом короткой внутривенной инфузии каждую 21 сутки в комбинации с низкими пероральными дозами кортикостероидов.

Для пациентов с раком, которые получают совокупные дозы 140 мг/м2як в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составляет 2, 6 %. По этой причине пациенты должны находиться под постоянным наблюдением относительно появления признаков токсических эффектов для сердца и проходить опрос относительно симптомов сердечной недостаточности до начала и в процессе лечения.

Рассеянный склероз (РС):

Лечение с применением митоксантрона необходимо проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в применении цитотоксических химиотерапевтических средств для лечения РС.

Такое лечение следует назначать после оценки соотношения польза-риск, особенно в контексте гематологических и сердечных рисков.

Не следует начинать лечение у пациентов, ранее получавших митоксантрон.

Рекомендуемая доза митоксантрона обычно составляет 12 мг/м2 площади поверхности тела в виде короткой (примерно 5-15 минут) внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 1-3 месяца. Максимальная совокупная доза, полученная в течение жизни, не должна превышать 72 мг/м2.

Если митоксантрон применяют повторно, корректировка дозы должна основываться на степени и продолжительности угнетения функции костного мозга.

Лейкоцитарная формула в течение 21 суток после инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-й степени по классификации ВОЗ: следующая доза должна составлять 10 мг/м2.

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 4-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 8 мг/м2.

Лейкоцитарная формула за 7 суток до инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 1-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 9 мг/м2.

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 2-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 6 мг/м2.

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-4-й степени по ВОЗ: прекращение лечения.

В случае возникновения негематологических токсических эффектов 2-3 степени по классификации ВОЗ следующая доза должна составлять 10 мг/м2, в случае возникновения негематологических токсических эффектов 4-й степени лечение следует прекратить.

Особые популяции:

Люди пожилого возраста

Учитывая повышенную частоту ухудшения функции печени или почек или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или одновременного лечения другими лекарственными средствами, в большинстве случаев применение средства у пациентов пожилого возраста следует начинать с нижнего края диапазона дозирования.

Нарушение функции почек

Безопасность митоксантрона у пациентов с нарушениями функции почек не установлено. Митоксантрон следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Безопасность митоксантрона у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Пациенты с нарушениями функции печени могут нуждаться в корректировке дозы, поскольку клиренс митоксантрона уменьшается вследствие нарушения функции печени. До сих пор нет надлежащих данных, чтобы дать рекомендации по корректировке доз. Результаты лабораторных измерений не могут быть предикторами клиренса активного вещества и корректировки дозы.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены. Соответствующий опыт применения митоксантрона в педиатрической популяции отсутствует.

Способ применения

Только для внутривенного введения. Митоксантрон «ЭБЭВЭ» следует медленно вводить путем внутривенной инфузии изотонического физиологического раствора или 5 %-го раствора глюкозы через промежутки в меньшей мере 3-5 минут. Желательно ввести трубку в большую вену. По возможности необходимо избегать вен над суставами или в конечностях с нарушенным оттоком венозной крови или лимфы.

Кроме того, Митоксантрон «ЭБЭВЭ» следует вводить в виде короткой инфузии (от 15 до 30 минут) после разведения в 50-100 мл изотонического физиологического раствора или 5 %-го раствора глюкозы.

Нельзя вводить Митоксантрон "ЭБЕВЕ" подкожно, внутримышечно или внутриартериально. В случае появления экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. Кроме того, нельзя вводить лекарственное средство путем интратекальной инъекции.

В случае появления каких-либо признаков или симптомов экстравазации, включая жжение, боль, зуд, эритему, отек, синяя окраска или язву, следует немедленно прекратить введение препарата.

Дети.

Лечение детей с применением митоксантрона не рекомендуется. Безопасность и эффективность не установлены.

Передозировка.

Не существует специфического антидота для митоксантрона. Были зарегистрированы ситуации случайной передозировки. Четыре пациента, получавшие дозы от 140 до 180 мг/м2 путем разовой струйной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. В течение длительных периодов тяжелой миелосупрессии могут потребоваться гематологическая поддержка и антимикробная терапия.

Хотя применение средства у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не исследовалось, митоксантрон в значительной степени связывается с тканями, следовательно маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут уменьшены применением перитонеального диализа или гемодиализа.

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут наблюдаться гематологические, желудочно-кишечные, печеночные и почечные токсические эффекты. В случаях передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Наиболее серьезными побочными эффектами лечения митоксантроном являются миокардиальная токсичность и миелосупрессия. Самые распространенные побочные эффекты лечения митоксантроном (которые наблюдаются более чем у 1 пациента из 10) включают анемию, лейкопению, нейтропению, инфекции, аменорею, алопецию, тошноту и рвоту.

Перечень нежелательных реакций (в виде таблицы)

Таблица, приведенная ниже, основана на данных по безопасности, полученных из клинических испытаний и спонтанных сообщений при применении для лечения рака и клинических испытаний, исследований післяреєстраційної безопасности и спонтанных сообщений пациентов, которые получают лечение по поводу РС. Нежелательные реакции сгруппированы по частоте в соответствии со следующими условными обозначениями: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 - < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1, 000 - < 1/100), редко распространенные (≥ 1/10, 000 - < 1/1, 000), единичные (< 1/10, 000) и частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Частота

Рак

Рассеянный склероз

Инфекции и инвазии

Очень распространены

Инфекция (включая летальные исходы)

Инфекция (включая летальные исходы)

Инфекция мочевыводящих путей

Инфекция верхних дыхательных путей

Нераспространенные

Инфекция мочевыводящих путей

Инфекция верхних дыхательных путей

Сепсис

Оппортунистические инфекции

Пневмония

Сепсис

Оппортунистические инфекции

Редко распространенные

Пневмония

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)

Нераспространенные

ГМЛ, МДС, острый лейкоз

ГМЛ, МДС, острый лейкоз

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены

Анемия

Нейтропения

Лейкопения

Распространенные

Тромбоцитопения

Гранулоцитопения

Анемия

Лейкопения

Гранулоцитопения

Патологическое количество лейкоцитов

Нераспространенные

Миелосупрессия

Недостаточность костного мозга

Патологическое количество лейкоцитов

Недостаточность костного мозга

Миелосупрессия

Тромбоцитопения

Нейтропения

Со стороны иммунной системы

Нераспространенные

Анафилаксия / анафилактоидные

реакции (включая шок)

Анафилаксия / анафилактоидные

реакции (включая шок)

Со стороны обмена веществ и питания

Распространенные

Анорексия

Нераспространенные

Колебания массы тела

Синдром лизиса опухолевых клеток*

Анорексия

Колебания массы тела

* ГострийТ - и B-клеточный лимфобластный лейкоз и НХЛ чаще всего ассоциируются с СЛП

Со стороны нервной системы

Распространенные

Сонливость, неврит, судороги

Головная боль, неврит, судороги

Нераспространенные

Тревожность

Спутанность сознания

Головная боль

Парестезия

Тревожность

Спутанность сознания

Сонливость

Со стороны органов зрения

Нераспространенные

Изменение цвета склеры

Изменение цвета склеры

Частота неизвестна:

Конъюнктивит

Конъюнктивит

Со стороны сердца

Распространенные

Застойная сердечная недостаточность

Инфаркт миокарда (включая летальные исходы)

Аритмия

Отклонения в результатах электрокардиографии

Уменьшение фракции выброса левого желудочка

Нераспространенные

Аритмия

Синусовая брадикардия

Отклонения в результатах электрокардиографии

ЗменшенняФВЛШ

Застойная сердечная недостаточность

Кардиомиопатия

Синусовая брадикардия

Инфаркт миокарда (включая летальные исходы)

Редко распространенные

Кардиомиопатия

Со стороны сосудов

Нераспространенные

Синяки

Кровоизлияние

Гипотензия

Синяки

Кровоизлияние

Гипотензия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Распространенные

Одышка, ринит

Ринит

Нераспространенные

Одышка

Со стороны ЖКТ

Очень распространены

Тошнота, рвота, изменения вкусовых ощущений

Тошнота, изменения вкусовых ощущений

Распространенные

Запор

Диарея

Стоматит

Запор

Диарея

Стоматит

Рвота

Нераспространенные

Боль в желудке

Желудочно-кишечное кровоизлияние

Воспаление слизистых оболочек

Панкреатит

Боль в желудке

Желудочно-кишечное кровоизлияние

Воспаление слизистых оболочек

Панкреатит

Со стороны гепатобилиарной системы

Распространенные

Повышение уровней аспартатаминотрансферазы

Нераспространенные

Гепатотоксичность

Повышение уровней аспартатаминотрансферазы

Гепатотоксичность

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень распространены

Алопеция

Алопеция

Нераспространенные

Эритема

Поражение ногтей

Высыпания

Изменение цвета кожи

Некроз кожи (при экстравазации)

Поражение ногтей

Высыпания

Изменение цвета кожи

Некроз кожи (при экстравазации)

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нераспространенные

Повышение уровня креатинина в сыворотке

Повышение уровней азота мочевины в крови

Токсическая нефропатия

Изменение цвета мочи

Повышение уровня креатинина в сыворотке

Повышение уровней азота мочевины в крови

Токсическая нефропатия

Изменение цвета мочи

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Очень распространены

Аменорея*

Нераспространенные

Аменорея

Частота неизвестна

нарушение сперматогенеза

нарушение сперматогенеза

* Аменорея может быть длительной и совпасть с наступлением преждевременной менопаузы

Общие расстройства и реакции в месте введения

Распространенные

Астения

Усталость

Пирексия

Нераспространенные

Отек

Экстравазация*

Дисгевзия

Астения

Усталость

Отек

Пирексия

Экстравазация*

Внезапный летальный исход**

* Были получены сообщения об экстравазации в месте инфузии, которая могла привести к появлению эритемы, отека, боли, жжения и/или изменения цвета кожи на синий. Экстравазация может вызвать некроз кожи с возникновением соответствующей потребности в санации и трансплантации кожи. Кроме того, в месте инфузии был отмечен флебит.

** Причинная связь с применением митоксантрона неизвестна.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Распространены. Утомляемость, отеки.

Нераспространенные. Аллергические реакции (в частности экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидные реакции), слабость, лихорадка.

Редко распространены. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, ощущение жжения, окраска кожи в голубой цвет, некроз); флебит, изменение массы тела, слабость.

Одиночные. Анафилактический шок.

Инфекции и инвазии.

Частота неизвестна. Оппортунистические инфекции, жизнеопасные инфекции, инфекции кожи, иммуносупрессия.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна. Пятна голубого цвета.

Описание выбранных нежелательных реакций

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме-потенциально необратимой и летальной ЗСН, может возникнуть в ходе терапии с применением митоксантрона или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск возрастает с увеличением совокупной дозы. В клинических испытаниях для пациентов с раком, которые получали совокупные дозы 140 мг/м2 в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической застойной сердечной недостаточности составил 2, 6 %.

Миелосупрессия является дозолимитирующим нежелательным эффектом митоксантрона. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химиотерапию или лучевую терапию. В клиническом испытании на пациентах с острым лейкозом значительная миелосупрессия наблюдалась у всех пациентов, получавших митоксантрон. Среди 80 зарегистрированных пациентов медианные значения самого низкого количества лейкоцитов в крови и количества тромбоцитов составляли 400/мкл (4 степени за воз) и 9500 / мкл (4 степени за ВОЗ) соответственно. При остром лейкозе трудно оценить гематологическую токсичность, поскольку значения обычных показателей угнетения функции костного мозга, такие как количество лейкоцитов и тромбоцитов, были искажены из-за замены костного мозга из лейкозных клеток.

Пациенты изрс

Гематологическая токсичность

Нейтропения может возникнуть после любого введения средства. Обычно такая нейтропения имеет временный характер, при этом самое низкое количество лейкоцитов наблюдается на 10-й день после инфузии, а нормализация этого показателя происходит в дня20. Кроме того, может развиться обратная тромбоцитопения. Необходимо регулярно проверять гематологические показатели.

Были получены сообщения о летальных исходах ГМЛ.

Кардиотоксичность

Были зарегистрированы случаи отклонения в результатах ЭКГ. Также были отмечены случаи ЗСН со значением ФВЛШ < 50 %.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не допускается смешивание митоксантрона с гепарином в одном инфузионном флаконе, поскольку при этом может образовываться осадок.

Митоксантрон "Эбеве" не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

Упаковка.

По 5 мл (10мг) или 10 мл (20 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского применения в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.