МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА раствор 25 мг/мл

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 25 мг/мл
Раствор, 100 мг/мл

Раствор, 25 мг/мл

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1

Флакон 2 мл №1x1

Аналоги

Rp

МЕТОДЖЕКТ 50 мг/мл

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ(DE)

Раствор

Rp

МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

МЕТОТРЕКСАТ

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9609/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл раствора содержит метотрексата 25 мг
  • Торговое наименование: МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА раствор 25 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

(METHOTREXATE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора мг міститьметотрексату25;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, натрия гидроксида раствор, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор, который практически не содержит видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХL01BA01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который конкурентно ингибирует дегидрофолатредуктазу-фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолата ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и преобразования дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что вызывает угнетение процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После парентерального применения метотрексат обычно полностью поглощается. После внутримышечной инъекции пик концентрации метотрексата в сыворотке крови достигается через 30-60 минут.

Распределение. После внутривенного применения интерстициальный объем распределения составляет примерно 0, 18 л/кг (18 % массы тела) и в стационарном состоянии – примерно 0, 4-0, 8 л/кг (40-80 % массы тела).

Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, после чего стабилизация плазменной концентрации метотрексата достигается через 6 часов. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При сывороточной концентрации более 100 мкмоль пассивная диффузия становится самым главным путем, благодаря которому достигаются эффективные внутриклеточные концентрации. В сыворотке крови около 50% метотрексата связано с протеинами. Метотрексат не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального применения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости в случае интратекального применения.

Биотрансформация. После абсорбции метотрексат метаболизируется в печени и внутриклеточно в поліглутаміновані формы, могут снова быть превращенными в метотрексат при помощи ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение более длительных периодов времени. Удержание и длительный эффект данных активных метаболитов различаются у различных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизироваться в печени в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболита может стать важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексата от 3 до 5 раз ниже, чем оригинальной молекулы. Период полувыведения метотрексата составляет примерно 3-10 часов у больных, которые лечились по поводу псориаза, и при терапии новообразований низкими дозами (менее 30 мг/м2). У пациентов, получающих метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8-15 часов.

Экскреция. Элиминация происходит, прежде всего, путем экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При внутривенном введении 44-100 % введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10% или менее применяемой дозы выделяется с желчью. Подтверждена кишечно-печеночная рециркуляция метотрексата. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация благодаря поглощению при ренальной канальцевой реабсорбции наблюдалась у больных псориазом при дозах 7, 5-30 мг. Снижена функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, которые также подлежат канальцевой секреции (таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексата и клиренсом эндогенного креатинина. Клиренс метотрексата существенно изменяется и, как правило, уменьшается при высоких дозах. Было показано, что замедление клиренса является одним из самых главных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани скорее зависима от продолжительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержка элиминации вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцеллюлярную жидкость или в связи с другой причиной, сывороточная концентрация метотрексата может оставаться высокой в течение более длительного периода времени.

Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении кальция фолината в течение последней фазы элиминации метотрексата из плазмы. По растворимости метотрексата в почках, при лечении высокими дозами риск преципитации является высшим при рН < 7. Поэтому при применении высоких доз метотрексата гипергидратация и ощелачивание мочи рекомендуются для предотвращения нефротоксичности. Фармакокинетический контроль за концентрацией метотрексата в сыворотке крови может быть полезным в случае наблюдения за больными с увеличенным риском токсичности метотрексата и в случае необходимости в коррекции токсических эффектов с помощью приема кальция фолината.

Клинические характеристики.

Показания.

Трофобластических опухолей (хоріокарцинома, хоріоаденома, міхурний занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по неонкологическими показаниям) и кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85, 5 мкмоль/л), значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД), иммунодефицитный синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Приготовление раствора необходимо проводить в суровых асептических условиях с использованием средств индивидуальной защиты (пользоваться защитными перчатками, маской, защитными очками и защитной одеждой) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Приготовления раствора метотрексата, как и приготовление любого цитостатического медицинского препарата, нужно проводить в помещении с вертикальной вентиляцией. Введение препарата следует проводить в защитных рукавицах. При утилизации нужно помнить о цитотоксический характер препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциальногепатотоксическими веществами (такими как алкоголь, лефлуномид, Азатиоприн, сульфасалазин, метамизол).

При комбинированной терапии метотрексатом илефлуномидомчастота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом иретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребленияалкоголя.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, что не абсорбируются организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Такие антибиотики какпенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотинмогут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон)могут замедлять выведение метотрексата (снижая канальцевую секрецию метотрексата), вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает в случае комбинированного применения метотрексата в низких дозах инестероидных противовоспалительных препаратовилисалицилатов. Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при сопутствующем применении этих препаратов.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может вытеснятьсясалицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфонамидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п‑амінобензойною кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднізоном, аспарагиназой и цитозином арабінозиду. Это приводит к повышению уровня несвязанного метотрексата в плазме крови. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические гематологические эффекты.

Не следует назначатьнестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Зафиксированы летальные случаи вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связывались с одновременным назначением высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциальнонефротоксическими препаратами (такими как цисплатин).

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты накостный мозг(например, сульфонаміди, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При применении в комбинации с другимицитостатическими препаратамивозможно фармакодинамическое взаимодействие, которое проявляется в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, которые проходятлучевую терапию, возможно взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, которые применяют метотрексат, не следует проводить вакцинацииживыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается инактивированными вакцинами.

За счет возможного влияния на иммунную систему применения метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы фолината кальция могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщалось о потенцировании угнетения костного мозга у пациентов, которые лечились метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты(триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании ссульфонамидами.

Метотрексат может снижать клиренстеофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащихкофеин илитеофиллин(кофе, кофеинсодержащие напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за возможного взаимодействия метотрексата и метилксантинов.

Метотрексат повышает уровнимеркаптопуриновв плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть потребность в коррекции дозы.

Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно при ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции.

При комбинированном применении с другимипротиворевматическими препаратами(например солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, Азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

При одновременном примененииметотрексата иингибиторов протонной помпы(например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразолможет снижать почечный клиренс метотрексата, апантопразолможет ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

При комбинированном применении ссульфасалазиномдействие может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов).

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом ифлуклоксациллином, антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит и, в случае интратекального введения, тяжелая непрогнозируемая нейротоксичность. Хотя этот эффект можно уменьшить путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного применения закиси и метотрексата.

Холестираминможет усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При проведениилучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидных артритов следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендованных мер.

Введение дозами, которые превышают 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Рекомендуемые исследования и меры

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перервинеобхідно провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний следует назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом(в течение первых 2 недель – 1 раз в неделю в течение следующего месяца – каждые 2 недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента – по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить следующие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек; общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почечной функции; определение активности ферментов печени; рекомендуется рентгенографическое обследование органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинению периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. В случае возникновения тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. В случае тяжелого поражения костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения этого состояния или для уменьшения его проявления следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить следующие исследования: ежемесячно-анализ крови, каждые 1-3 месяца-исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследование проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки или в течение периодов, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например при обезвоживании), медицинские исследования следует проводить чаще.

Метотрексат может вызывать острую (повышение уровня печеночных трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально опасна для жизни и обычно наблюдается после длительного использования (обычно в течение 2 лет или более) и после получения кумулятивной дозы не менее 1, 5 г. Случаи гепатотоксичности, отмечены в исследованиях с участием больных псориазом, вероятнее всего, были следствием действия кумулятивной дозы препарата, усиленной такими факторами, как алкоголизм, избыточная масса тела, сахарный диабет и пожилой возраст. Точная взаимосвязь не установлена. Скорость прогрессирования и обратимость таких поражений неизвестны.

Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Стойкое ухудшение показателей функции печени непосредственно перед применением препарата и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови могут указывать на тяжелую гепатотоксичность и требуют обследования. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Взаимосвязь между отклонениями показателей функции печени и фиброзом или циррозом печени не установлена.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до либо в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций.

Необходимы дальнейшие исследования для определения того, являются ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания пропептида коллагена III типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предварительное лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата, или получения совокупной дозой 1, 5 г и больше. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии.

Сообщали о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с мієлосупресією, нарушением функции почек, инфекционными заболеваниями, пептической язвой, неспецифическим язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, детям и больным пожилого возраста.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Нефротоксичность прежде всего обусловлена выпадением осадка метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Рекомендуется регулярно проверять показатели почечной функции (в т. ч. алкалины мочи) и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения с применением метотрексата.

В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексата необходимо уменьшать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, которые влияют на выведение метотрексата, вызывают повреждение почек (например, нестероидных противовоспалительных препаратов) или средств, которые потенциально могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано повышение щелочности мочи и повышение диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии.

В случае подозрения на заболевание легких, вызванное действием метотрексата, целесообразно провести функциональные легочные пробы, особенно когда известны начальные показатели. Сообщали о летальных случаях в результате острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождались эозинофилией. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7, 5 мг в неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда полностью обратимо и всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный), лихорадка, гипоксемия и наличие инфильтратов по результатам рентгенографии грудной клетки), которые развиваются на фоне терапии метотрексатом (в том числе при інтратекальному введении), могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требуют прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента (включая рентген грудной клетки, чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы нужно обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие восстановление терапии с применением метотрексата противопоказано.

Кроме того, сообщали о легочном виде при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Цякровотечатакож может быть связана с васкулитом и іншоюкоморбідноюпатологією. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушения легочной функции следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться в случае совокупного воздействия УФ-облучения. В связи с риском развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещения солярия.

При применении по неонкологическим показаниям подкожное применение метотрексата хорошо переносится местно. Наблюдались лишь легкие местные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Данные о канцерогенном риске при применении метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом ограничены. Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинать надлежащую терапию.

Сопутствующее применение антагонистов фолатов (например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в единичных случаях острую панцитопению.

У детей, которые получают метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления когнитивных расстройств на ранней стадии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. Как правило, не рекомендуется применять живые противовирусные вакцины. У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, сообщали о случаях развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (диарея, язвенный стоматит), лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые составляют угрозу для жизни пациента. В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом до нормализации состояния пациента.

В случае кровавой рвоты, черного цвета испражнений или наличия в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Пациентам с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом пациентов с новообразованиями можно продолжать, только если потенциальная польза превышает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия также может отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой требуют немедленного обследования и обычно парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациенты с псориазом и ревматоидным артритом должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять 1 раз в неделю, в то время как ежедневное применение может вызвать появление острых токсических реакций.

Несмотря на то, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита обычно применяют более низкие дозы метотрексата, чем при противоопухолевой терапии, возможны интоксикация и летальные исходы. Пациенты должны быть полностью проинформированы о рисках, связанных с терапией метотрексатом, и о необходимости немедленно сообщать обо всех проявлениях токсичности.

При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующих псориазом, трудно поддающаяся лечению, в случае недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и/или после консультации дерматолога.

Витаминные препараты или другие средства, которые содержат фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщали о возникновении энцефалопатии / лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. После отмены метотрексата не всегда наблюдалась полная нормализация состояния.

Высокодозная терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет < 0, 5 мкмоль/л, дополнительный прием фолиновой кислоты не является необходимым.

Фертильность. Сообщалось, что метотрексатможеспричинити олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. Влияние препарата насперматогенез и овогенез может привести к нарушению фертильностіу періодзастосування метотрексата. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. Поэтому необходимо проинформировать женщин детородного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата по неонкологическими показаниям перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить в случае клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных было выявлено генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксическому влияния на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

Как мера, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного воздействия метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о смерти плода, выкидыши и/или врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае влияния в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы в 42, 5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22, 5 % у пациенток, которые применяли другие препараты.

• Значительные врожденные дефекты возникали у 6, 6 % живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4 % живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, которые обычно используют при применении препарата по онкологическим показаниям.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщали о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение и триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применять в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат экскретируется в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения препаратом необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, планирующим забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая то, что метотрексат может вызвать утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости соблюдать осторожность при начале терапии метотрексатом, а в случае наличия влияния необходимо избегать потенциально опасной деятельности, такой как управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимает риски связанные с применением метотрексата.

Раствор для инъекций Метотрексат-Тева не содержит антимикробных консервантов и поэтому не может быть использован с того самого флакона для применения следующих доз.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластических опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза препарата составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы в случае необходимости следует повторять 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м2метотрексату, а потом − фолиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат применять в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировке 15-30 мг/м2внутришнемышечно или внутривенно раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей лечат путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг / мл. Можно разводить раствором 0, 9 % натрия хлорида. Дозировка препарата при интратекальном введении: детям в возрасте от 3 лет - 12 мг.

Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечение продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходить на профилактические дозы, по величине совпадающие с лечебными, а по интервалам – строго индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы применять препарат в высоких дозах (8-12 г/м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. пункт «Высокие дозы метотрексата»).

Лимфомы (в т. ч. лимфома Беркитта). На i-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На III стадии метотрексат применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0, 625-2, 5 мг/кг в сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м21раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Кальция фолинат при этом не применять.

Рак молочной железы. Метотрексат вводить внутривенно в дозе 10-60 мг/м2, при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применять для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозировке 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг препарата парентерально для определения идиосинкратических реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до самой низкой эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов достигается через 2-3 месяца, а улучшение наступает через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в течение периода от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости дозировка метотрексата можно постепенно увеличивать на 2, 5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. При следующем увеличении дозы следует придерживаться одного режима интервалов – примерно 6 недель. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациента.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозировку для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

При лечении псориаза и ревматоидного артрита метотрексат следует применять лишь 1 раз в неделю. Ошибки дозирования при применении метотрексата могут вызвать серьезные побочные реакции, в том числе летальный исход. Следует внимательно прочитать этот раздел инструкции для медицинского применения лекарственного средства.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально 1 г каждые 4-6 часов. Введение следует продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7, 5, клиренс креатинина − выше 60 мл/мин и содержание креатинина в сыворотке крови − менее 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/сутки.

Дозировка метотрексата варьирует от 200 мг/м2 до 12000 мг/м2. Такое дозирование можно назначать внутривенно в концентрации от 2, 5 до 25 мг/мл в 0, 9 % растворе натрия хлорида от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии-от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка кальция фолината зависит от дозировки метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг кальция фолината внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем − 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови менее 10-7моль/л, терапию кальция фолинатом можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозировку кальция фолината. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение кальция фолината в дозе 5 % от общей дозы метотрексата, назначенного пациенту (максимальная доза кальция фолината составляет 500 мг) в 200 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапию кальция фолінатом нужно начинать через 24 часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение 3 дней.

Изменение дозировки.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировка метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м2 необходимо изменить в соответствии с нижеследующей схемой из расчета на самый низкий показатель.

% нормальной дозы

Количество лейкоцитов, мм3

Количество тромбоцитов, мм3

100

> 3500

> 125000

50

2500-3500

75000-125000

0

< 2500

< 75000

Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на мм3та/или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 мм3, лечение следует прекратить на неделю. В случае если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозировку препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина менее 60 мл/мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы. Дозу следует скорректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл / мин)

% дозы, которые следует назначать

> 50

100 % дозы

20-50

50 % дозы

< 20

метотрексат не следует использовать

Пациенты снарушением функции печени

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью, или вовсе не назначать для пациентов с клинически значительными наличными или предварительно имеющимися заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным потреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано, если уровень билирубина составляет > 5 мг/дл (85, 5 мкмоль/л) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом, которые могут привести к удлинению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновения неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрации метотрексата.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность уменьшения дозы по причине снижения функции печени и почек, а также снижение запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Дети.

Препарат можно применять детям, больным на острый лимфоцитарный лейкоз, нейролейкоз и неходжкинские лимфомы, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендовано, поскольку отсутствуют данные относительно эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов.

Передозировка.

Симптомами передозировки является усиление выраженности одной или более побочных реакций. Токсические эффекты становятся более выраженными у пациентов, получающих длительную терапию.

Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы.

Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальных исходах вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или выше дозы метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Потом вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль/л.

Интратекальная передозировка лечится немедленной люмбальной пункцией с последующей вентрикулолюмбальной перфузией и системной терапией с применением фолиевой кислоты. В случае необходимости можно принять общие поддерживающие меры и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходима гидратация и ощелачивание мочи для предупреждения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Побочные реакции.

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их обнаружении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является угнетение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Среди других побочных реакций, которые отмечались довольно часто, также ухудшение самочувствия, непривычная утомляемость, чувство озноба и жара, головокружение и снижение устойчивости к заболеваниям.

Учитывая наличие онкологического заболевания, получаемое сопутствующее лечение и фоновые заболевания, очень сложно определить, насколько определенные побочные реакции связаны с этим лекарственным средством.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), сепсис, цитомегаловирусные инфекции, циститы, вагиниты, повышение восприимчивости к инфекциям, сепсис, фарингиты, пневмоцистная пневмония, нокардіоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпесний гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулез.

Доброкачественных неоплазм, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые исчезали в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом), синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия, нарушение функции кроветворения. Первыми признаками таких угрожающих жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек ротовой полости, гриппоподобный синдром, усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержания форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексата следует отменить немедленно.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия, аллергический васкулит.

Со стороны метаболизма: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушения настроения, депрессия, спутанность сознания, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, необычные ощущения в области черепа, тяжелые расстройства зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарезы, парезы, судороги, лейкоенцефалопатія/энцефалопатия, боль, мышечная астения или парестезия конечностей, ощущение изменения вкуса (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит;
при внутривенном введенииотмечается лейкоенцефалопатія у пациентов с остеосаркомами и у больных, которые получали краніоспінальну лучевую терапию; острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, которые применяют высокие дозы метотрексата; при интратекальном введениинаблюдаются химический арахноменінгіт (с такими симптомами как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц, повышение температуры тела); парезы, обычно временные, параплегія, поражающее один или больше нервов спинного мозга, лейкоенцефалопатія (которая сопровождается спутанностью сознания, ажитацией, сонливостью, атаксией, деменцией и иногда сильными судорогами); миелопатия.

Со стороны органов зрения: раздражение глаз, нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, эмболию легочной артерии), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто с эозинофилией) с легочными осложнениями и связанные с ними летальные случаи (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее заболевание, сухой раздражающий кашель, одышка, что может прогрессировать до одышки в состоянии покоя, боль в груди, лихорадка (при подозрении развития таких осложнений лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (в том числе пневмонии); легочный фиброз, одышка, плеврит, альвеолит, острый отек легких, носовое кровотечение, плевральный выпот, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, реакции, сходные с бронхиальной астмы с кашлем, одышкой, нарушением результатов тестов для определения легочной функции; инфекции, в том числе пневмония, интерстициальная плазмоклітина пневмония, вызваннаяPneumocystiscarinii, и другие инфекционные заболевания легких, хронические обструктивные заболевания легких, синдром, проявляется плевральным болью и утолщением плевры. Сообщали о случаях легочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям.

Со стороны пищеварительного тракта: потеря аппетита, анорексия, диспепсия, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гингивит, стоматит, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гематемезис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, боль в животе, мелена, синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени (возникает часто, несмотря на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печени), диабетический метаболизм, стеатоз печени, жировая дистрофия печени, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимозы, телеангіектазія, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, внезапный псориаз, мультиформная эритема, внезапное увеличение количества ревматоидных вузліву пациентов с ревматоидным артритом, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, васкулит, герпетиформні высыпания на коже, нарушение заживления ран, появление псориатических бляшек, петехии, образования язв у больных псориазом, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, нокардіозний, гістоплазмовий и криптококковым микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативных расстройств).

Со стороны мочевыделительной системы: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение овогенезу и сперматогенеза, олигоспермия, временная олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаления влагалища, потеря либидо, выделения из влагалища, гинекомастия.

Другие: местные повреждения (формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном применении, ощущение жжения в месте инъекции, некроз, мукозит, повышенная утомляемость, озноб, плохое самочувствие, лихорадка, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

Лабораторные исследования: повышенные уровни печеночных ферментов, снижение уровня сывороточного альбумина.

Повреждения, отравления, процедурные осложнения: маршевая стопа, повторное появление симптомов болезней при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Метотрексат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По2 мл раствора во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармахеми Б. В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.