МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" концентрат 100 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 100 мг/мл
Раствор, 10 мг/мл
Таблетки, 2,5 мг
Таблетки, 5 мг
Таблетки, 10 мг

Концентрат, 100 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 10 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

МЕТОТРЕКСАТ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/1209/02/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 100 мг метотрексата
  • Торговое наименование: МЕТОТРЕКСАТ " ЭБЕВЕ"
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" концентрат 100 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ " ЭБЕВЕ»
(METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 мл концентрата содержит 100 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор. В процессе хранения цвет раствора может измениться на оранжево-желтый.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат-производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата к тетрагидрофолату, что является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого ущерба здоровым тканям.

Фармакокинетика.

Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10 % от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат выводится преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбэвэ», концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл применяется для лечения взрослых и детей от 3 лет.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбэвэ» в низких (разовая доза < 100 мг/м2 поверхности тела [ППТ]) и средне-высоких дозах (разовая доза 100-1000 мг/м2[ППТ]) предназначен для лечения таких онкологических заболеваний:

злокачественные трофобластические опухоли (доброкачественная гестационная трофобластическая болезнь, хориокарцинома):

- как монохимиотерапия для женщин группы низкого риска;

- в комбинации с другими цитостатическими средствами для женщин группы высокого риска;

рак молочной железы:

- в комбинации с другими цитостатическими средствами для адъювантной терапии после резекции опухоли или мастэктомии и для паллиативного лечения на поздней стадии;

рак головы и шеи:

- для паллиативной монотерапии на стадии метастазирования или в случае рецидива;

неходжкинская лимфома:

- для лечения неходжкинской лимфомы промежуточной или высокой степени злокачественности в комбинации с другими цитостатическими средствами;

острый лимфобластный лейкоз:

- в рамках комплексных протоколов терапии в комбинации с другими цитостатическими средствами, для поддерживающей терапии в период становления ремиссии и для профилактики и терапии карциноматозного менингита.

Лекарственное средство Метотрексат «Эбэвэ» в высоких дозах (разовая доза > 1000 мг/м2ППТ) предназначен для лечения таких онкологических заболеваний:

* неходжкинская лимфома, которая преимущественно локализуется в области центральной нервной системы, до лучевой терапии;

• острый лимфобластный лейкоз;

• профилактика и терапия карциноматозного менингита.

Для применения при тяжелом, генерализованном, резистентному к терапии псориаза, псориатическом артрите и ревматоидном артрите лекарственное средство отпускается в таких лекарственных формах: таблетки, раствор для инъекций по 10 мг/мл во флаконах для парентерального применения и в предварительно наполненном шприце.

Противопоказания.

* Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.

· Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).

· Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.

· Заболевания печени в результате хронического злоупотребления алкоголем или другие хронические заболевания печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

· Печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

· Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин, см. раздел «Способ применения и дозы»).

* Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

* Иммунодефицит.

* Злоупотребление алкоголем.

* Нарушения со стороны системы крови в анамнезе.

· Период беременности, если нет жизненно важного Показания, или кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

Поскольку Метотрексат «Эбэвэ» не содержит консервантов, допускается лишь одноразовый отбор препарата из ампулы, а неиспользованные растворы необходимо утилизировать.

Метотрексат «Эбэвэ» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промывать большим количеством воды.

Для устранения временного ощущения жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорина.

Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовали для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применениеокиси азота ("веселящего газа»)может усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, стоматит и нейротоксичность при интратекальном введении. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция; одновременного применения метотрексата следует избегать.

L- Аспарагиназаимеет антагонистическое влияние на метотрексат при их сопутствующем введении.

Хворобомодифікуючі антиревматические препараты (ХМАРП)и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)не следует применять до и под часлечение метотрексатом в высоких дозах. Сопутствующее применение некоторых НПВС и метотрексата в высоких дозах приводило к повышенным и устойчивых уровней метотрексата в сыворотке крови, что иногда приводило к летальному исходу в результате тяжелой гематологической (угнетение костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности.

По результатам исследований, НПВС, в т. ч. салициловая кислота, демонстрируют снижение канальцевой секреции метотрексата и возможное увеличение токсичности вследствие повышения уровня метотрексата. Таким образом, НПВС и метотрексат в низких дозах следует применять с осторожностью. При наличии таких факторов риска, как нарушение функции почек (даже в случаях предельных значений), одновременное применение НПВС не рекомендуется.

Повышенную токсичность метотрексата не изучали, при одновременном применении с облаков(например солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, Азатиоприном, циклоспорином), поэтому не следует исключать возникновение токсических эффектов.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и соответственно к косвенному повышению концентрации препарата в плазме. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребленияалкоголяили сопутствующего приема другихгепатотоксических препаратов, например, натрия, лефлуномида, ретиноидов и сульфасалазина. За состоянием пациентов, принимающих другие гепатотоксические препараты, следует тщательно наблюдать. Во время лечения метотрексатом употребление алкоголя следует избегать.

Из-за вытеснения метотрексата из связей с альбумином сыворотки крови такие лекарственные средства, какпроизводные амидопирина, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, противозачаточные средства для перорального применения, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфонаміди, тетрациклины, транквилизаторы, сульфонилмочевины, пенициллины, пристинаміцин и хлорамфеникол, могут повышать биодоступность метотрексата (опосредованное увеличение дозы), вследствие чего повышается токсичность метотрексата. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении этих средств с метотрексатом.

Такие лекарственные средства, какпарааминобензойная кислота, НПВС, пробенецид, салицилаты, сульфонамідии другиеслабые органические кислоты, могут вызывать снижение канальцевой секреции с последующим повышением токсичности метотрексата, особенно в низких дозах. Поэтому тщательный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении этих средств с метотрексатом.

Пенициллинытасульфонаміди в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.

Ципрофлоксацинтакже снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применять метотрексат с этим антибиотиком нужно под тщательным наблюдением.

Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, производные аминопиридина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в редких случаях – острой панцитопении).

Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующий прием фолиевой кислоты, а также витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные, может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Хотя при комбинированном применении ссульфасалазиномдействие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может повышаться частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Метотрексат может снижать клиренстеофиллина. Итак, следует проверять уровни теофиллина во время сопутствующего применения метотрексата.

Напитки, которые содержат кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может знижуватисявнаслідок взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых рецепторах.

Одновременное применение метотрексата илефлуномидуможет увеличить риск панцитопении.

Сопутствующее применение метотрексата имеркаптопуринаможет привести к повышению уровней меркаптопурина в плазме крови. Следовательно, такое сопутствующее применение может потребовать коррекции дозировки.

Сообщалось о супрессии костного мозга и сниженные концентрации фолатов при сопутствующем применениитриамтеренуи метотрексата.

При проведениилучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном введенииконцентрата эритроцитовтребуется специальный надзор за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузий метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

В единичных случаяхкортикостероидыобусловливали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексата.

Высокие дозы кальция фолинатамогут негативно влиять на эффективность интратекально введенного метотрексата.

Средства для анестезии на основе окиси азотамогут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Пириметаминилико-тримоксазолв сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, через дополнительное ингибирование редуктазы дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексата.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае злоупотребленияалкоголемили сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов.

При лечении метотрексатом пациентов, принимающих гематотоксические препараты (например метамизол), повышается риск развития тяжелых гематотоксических эффектов метотрексата.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическом взаимодействии между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, Азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Снижение уровняфенитоинав плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в дополнение к преднизону, винкристину и 6‑меркаптопурину, также включала метотрексат в высокой дозе С кальция фолинатом как защитную терапию.

Введениепрокарбазинуво время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

Сопутствующая терапияцитарабином, что вводится внутривенно, с метотрексатом, который вводится интратекально, может повысить риск тяжелых неврологических побочных эффектов, таких как головная боль, паралич, кома, и эпизодов инсульта.

Повышение нефротоксичности может наблюдаться при комбинации высоких доз метотрексата с потенциально нефротоксичными препаратами (такими как цисплатин).

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (иммунологические процедуры для оценки иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать эффекты пероральных антикоагулянтов типа кумарина (аценокумарола, фенпрокумона), что приводит к увеличению протромбинового времени вследствие уменьшения распада производных кумарина.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличения/пролонгации концентрации этого препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама нужно тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровневметотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.

Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять в случае наличия язвенной болезни или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).

После лечения лекарственными средствами с кумулятивной мієлотоксичністю или после применения лучевой терапии, что повлияло на функционирование костного мозга, следует учитывать нарушения работы костного мозга, а именно повышение чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным подавлением гемопоэтической системы. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведениебиопсии костного мозга.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкозных клеток).

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя.

Метотрексат может вызвать острый гипатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность(фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдается устойчивое повышение уровней печеночных ферментов, что обычно является временным и бессимптомным и не является предварительным признаком дальнейшего заболевания печени.

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнение, или обострение гепатита C с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с гепатитом B или С в анамнезе следует проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации.

Особая осторожность нужна при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку имеются сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Функция почек

Из-за снижения экскреции метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «способ применения и дозы»).

Во время лечения метотрексатом функционирования почек может ухудшаться , что сопровождается увеличением уровней определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах.

Нарушения, которые приводят к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут потенцировать токсическое действие метотрексата за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом нужно прекратить до исчезновения симптомов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения, что является причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход через перфорацию стенки кишечника.

В случае рвоты с примесями крови, черного цвета испражнений или наличия в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Нервная система

После внутривенного введения метотрексата у пациентов, которым проводилась краниальная лучевая терапия, наблюдалась лейкоэнцефалопатия.

Хроническая лейкоенцефалопатія также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительной краниальной лучевой терапии.

Есть данные, что комбинированное применение краниального облучения одновременно с интратекальным введением метотрексата повышает частоту развития лейкоэнцефалопатии (см. также раздел «Побочные реакции»).

После интратекального введения метотрексата следует наблюдать за пациентами для выявления признаков нейротоксичности (возбуждение нервной системы, например менингит, транзиторный или постоянный паралич или энцефалопатия).

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головной боли до паралича, комы и инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, которые получали метотрексат в сочетании сцитарабином.

Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

Функция легких

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции легких.

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и обнаруженный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальное поражение. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие, как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью, и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7, 5 мг/неделю). Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочную альвеолярную кровотечение при ревматических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.

Токсическое воздействие на кожу.

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после одноразового или длительного применения метотрексата.

Псориатические поражения могут обостряться после УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (рецидив побочных эффектов лучевой терапии).

Иммунная система

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует приматы во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, которые вызывают ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразования

У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

В случае проведения лучевой терапии на фоне приема метотрексата повышается риск некроза мягких тканей или костей.

Препараты фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение активности печеночных ферментов).

Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно в осібвіком более 50 лет.

Рекомендуемые исследования и меры

Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перервинеобхідно проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, анализ на выявление гепатита (A, B, C) а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. В случае подозрения на заболевания легких (например, интерстициальная пневмония) следует проводить проверку функции легких, особенно в случае наличия результатов предварительно проведенных анализов.

В зависимости от дозировки или примененного протокола терапии, необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата (см. также раздел «Передозировка»). Корректировка дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, которые страдают плевральный выпот, асцит, дегидратацию, снижение рН мочи, обструкцию желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, или пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск увеличения или медленного снижения уровня метотрексата в сыворотке крови. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов возможно также замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку ее увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.

При введении метотрексата в дозе свыше 100 мг/м2 ППТ следует проводить защитную терапию кальция фолинатом. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии следует применять различные дозы кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую защитную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Следовательно, следует контролировать уровни метотрексата минимум через 24, 48 и 72 часов и, в случае необходимости продолжать контролировать для определения продолжительности защитной терапии кальция фолинатом.

Во время терапии метотрексатом необходимо проводить полный анализ крови с дифференциальным анализом крови, включая подсчет тромбоцитов и лейкоцитов (ежедневно или еженедельно).

До начала комбинированной терапии, включая прием метотрексата в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующем протоколе лечения (лейкоциты: от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты: от 50000 до 100000/мкл).

Максимальное снижение уровня циркулирующих лейкоцитов, гранулоцитов нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5-13 дней после внутривенного введения метотрексата (феномен рикошета отмечается через 14-28 дней). Иногда регистрируют два максимальных снижение уровня лейкоцитов и гранулоцитов нейтрофилов, первое – через 4-7 дней, а второе – через 12-21 день с последующим феноменом рикошета.

Регулярно следует проводить функциональные почечные и печеночные пробы, а также анализ мочи.

Сообщали о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического влияния, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз, имеющийся фиброз возможно определить только по результатам гистологического анализа, или, реже, имеющийся цирроз печени.

Следует контролировать уровень креатинина, мочевины и электролитов, особенно при применении метотрексата в высоких дозах, на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.

Если есть признаки нарушения функции почек (например выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Лечение метотрексатом в высоких дозах следует проводить только, если уровни креатинина находятся в пределах нормы.

Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует уменьшить. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения.

Во время инфузии метотрексата следует контролировать секрецию мочи и pH мочи. Для снижения почечной токсичности и предупреждения развития почечной недостаточности при лечении высокими дозами метотрексата следует внутривенно вводить достаточное количество жидкости и подщелачивать мочу (рН мочи ≥ 7).

Ежедневно следует проводить обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Следует проводить тщательный контроль состояния пациента в случае предварительной интенсивной лучевой терапии, ухудшения общего состояния, а также у подростков или пациентов пожилого возраста.

Чаще следует проверять состояние в начале лечения, при коррекции дозы или в случае повышенного риска увеличение уровня метотрексата (например, дегидратация, нарушение функции почек, дополнительные сопутствующие лекарственные средства или увеличение количества сопутствующих лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства).

Применение детям

При применении метотрексата детям и подросткам следует соблюдать осторожность и использовать соответствующие специально разработаны для детей протоколы лечения. У детей с острым лимфобластным лейкозом тяжелая нейротоксичность может наблюдаться после лечения умеренно высокими дозами (1 г/м2ППТ) метотрексата. Он часто рассматривается как генерализованный или очаговый эпилептический приступ. У симптоматических больных при диагностической визуализации обычно наблюдалась лейкоэнцефалопатия и / или микроангиопатическая кальцификация.

Применение пациентам пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать для выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить ввиду пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Репродуктивная функция

Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения, что может привести к нарушению фертильности, вызывая нарушение овогенеза и сперматогенеза во время лечения. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность – репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития плода (см. раздел «Побочные реакции»). Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Применение мужчинам

Метотрексат может проявлять генотоксичность. Поэтому мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0, 1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата «Эбэвэ» 0, 9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре (20-25 °C).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть, по сути, является не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и исключить беременность путем использования надлежащих методов, таких как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщин репродуктивного возраста необходимо консультировать по предупреждению и планированию беременности. Пары должны проконсультироваться с врачом относительно серьезных рисков для плода, если во время лечения наступает беременность.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных было выявлено генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксическому влияния на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм пациента. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз.

В качестве меры предосторожности, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения и в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата за неонкологическими показаниям в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о летальный исход для плода, выкидыши и/или врожденные аномалии (например пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае влияния в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

· Спонтанные выкидыши были зарегистрированы в 42, 5% беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22, 5% у пациенток, которые применяли другие препараты.

· Значительные врожденные дефекты возникали у 6, 6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщали о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать токсическое воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, метотрексат противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщали, что у людей метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата за онкологическими показаниями женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендуется обращаться к центров генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, так как метотрексат в высоких дозах может быть генотоксичним (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат "Эбеве" оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Предупреждение

Дозу следует корректировать в соответствии с площадью поверхности тела, если метотрексат применяется для лечения опухолей. После применения неправильно рассчитанных доз сообщалось о случаях интоксикации с летальным исходом. Медицинский персонал и пациенты должны быть полностью проинформированы о токсических эффектах.

Доза метотрексата как часть полихимиотерапии злокачественных опухолей или рака крови зависит от Показания и определяется индивидуально после оценки общего состояния и показателей крови. Дозы, что используются в обычном режиме лечения метотрексатом, в режиме лечения метотрексатом в низкой дозе (разовая доза ниже 100 мг/м2) и высокой дозе (разовая доза более 1000 мг/м2), зависят от соответствующей схемы дозирования.

Поэтому нижеприведенные дозы следует рассматривать только как рекомендации. Текущие протоколы терапии будут предоставлены лечащему терапевту по требованию.

Стандартное лечение метотрексатом, кальциумфолинатная защита не требуется:

15-20 мг/м2 (в/в); дважды в неделю; 30-50 мг/м2 (в/в); один раз в неделю; 15 мг/м2/сутки (в/в, в/м); 5 дней. Курс повторить через 2-3 недели.

Лечение метотрексатом в умеренно высоких дозах:

50-150 мг/м2 (в/в инъекция); кальциумфолинатная защита не требуется. Курс повторить через 2-3 недели.

240 мг/м2 (в/в инфузия в течение 24 ч); нужен кальціумфолінатний защиту. Курс повторить через 4-7 дней.

0, 5-1, 0 г/м2(в/в инфузия в течение 36-42 ч); нужен кальціумфолінатний защиту. Курс повторить через 2-3 недели.

Лечение метотрексатом в высоких дозах-нужна кальциумфолинатная защита:

1-12 г/м2 (в/в, 1-6 ч). Курс повторить через 1-3 недели.

Системное (внутривенное и внутримышечное) применение метотрексата

Лечение метотрексатом в низких (разовая доза менее 100 мг/м2ППТ) и умеренно высокой дозе (разовая доза составляет 100-1000 мг/м2 ППТ).

Злокачественные трофобластические опухоли (доброкачественные гестационные трофобластические опухоли, хориокарцинома)

Пациенты группы низкого риска: как монотерапия в дозе 0, 4 мг/кг массы тела (МТ) внутримышечно с 1-го по 5-й день с возобновлением терапии после 7-дневного перерыва или в дозе 0, 25-1 мг/кг МТ внутримышечно в 1, 3, 5 и 7 дня с возобновлением терапии после 7-дневного перерыва. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением кальция фолината.

Пациенты группы высокого риска: 300 мг/м2ППТ внутривенно в составе комбинированной терапии.

Рак молочной железы: 40 мг/м2 ППТ метотрексата внутривенно в 1-й и 8-й дни в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом в соответствии со схемой лечения ЦМФ (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил).

Рак головы и шеи: доза метотрексата по 40-60 мг/м2ппт внутривенно один раз в неделю как монотерапия.

Неходжкинская лимфома: разовые дозы метотрексата по 120 мг/м2 ППТ в составе комбинированной терапии.

Острый лимфобластный лейкоз: для поддержания ремиссии в рамках комплексных протоколов терапии: разовая доза от 20 до 40 мг/м2 ППТ метотрексата.

Лечение метотрексатом в высоких дозах (разовая доза составляет более 1000 мг/м2ППТ):

Неходжкинская лимфома, которая преимущественно локализуется в области центральной нервной системы (ЦНС). Для лечения неходжкинской лимфомы, которая преимущественно локализуется в области ЦНС, нет единой схемы терапии и дозировки. В исследованиях внутривенное введение метотрексата в дозах не менее 1500-4000 мг/м2 ППТ было эффективным в виде разовой дозы в течение нескольких циклов как монотерапия или в комбинации с лучевой терапией и/или введением метотрексата интратекально с другими химиотерапевтически активными лекарственными средствами.

Острый лимфобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз у взрослых: разовые дозы метотрексата по 1500 мг/м2 ППТ в составе комбинированной терапии.

Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков: обычные разовые дозы находятся в диапазоне 1000-5000 мг/м2 ППТ в составе комбинированной терапии.

Интратекальное введение метотрексата

Интратекальное введение метотрексата было эффективным для профилактики и лечения карциноматозного менингита или для лечения первичной церебральной лимфомы ЦНС.

При интратекальном введении метотрексат следует дозировать в соответствии с возрастом, поскольку объем спинномозговой жидкости (СМР) более тесно коррелирует с зависимым от возраста объемом мозга, чем с площадью поверхности тела.

Дети в возрасте ≤ 3 месяца: 3 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 4 -11 месяцев: 6 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 1 год: 8 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 2 года: 10 мг метотрексата интратекально.

Дети в возрасте 3-8 лет: 12 мг метотрексата интратекально.

Пациенты в возрасте от 8 лет: от 12 мг до макс. 15 мг метотрексата интратекально.

Время, частота и продолжительность интратекальных инъекций метотрексата определяются лечащим врачом с учетом протоколов специальной терапии и каждой конкретной ситуации.

Предупреждение: препараты, содержащие метотрексат, и/или растворители, содержащие консерванты, не следует применять интратекально или в высоких дозах!

Лечение пациентов с нарушениями функций почек.

Пациентам с нарушением функции почек метотрексат следует применять с осторожностью. Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл / мин)

% от стандартной дозы

> 80

Полная доза

80

75

60

63

50

56

< 50

противопоказано

Лечение пациентов с нарушениями функций печени. Метотрексат «Эбэвэ» необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85, 5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста(старше 65 лет). Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, у которых есть третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцити). Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть потребность в уменьшении дозы, а иногда – в прекращении введения метотрексата.

Способ применения

Для внутривенного, внутримышечного, внутриартериального, интратекального и интравентрикулярного применения после разведения.

Лекарственное средство Метотрексат "Эбеве", концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, следует перед применением развести стандартными инфузионными растворами в соответствии с режимом терапии и времени инфузии. Концентрат разводят раствором глюкозы или физраствором. Как правило, вводят препарат концентрацией 1‒ 2 %.

Такие растворы метотрексата остаются стабильными при температуре 25 °C (комнатной температуре) в течение 24 часов независимо от того, хранится он в защищенном от света месте или нет. При более длительном времени инфузии следует заменить флакон для инфузии.

Препараты, содержащие метотрексат, и/или растворители, содержащие консерванты, не следует вводить интратекально в высоких дозах!

Обязательным условием лечения этим препаратом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.

Лечение метотрексатом в дозах от 100 мг/м2 ППТ, которые применяют как отдельные дозы, следует проводить с последующим введением кальция фолината в качестве препарата неотложной помощи.

Дозы свыше 100 мг/м2 обычно вводят в виде внутривенной инфузии. Часть дозы можно вводить внутривенно в качестве начальной болюсной инъекции.

Общая продолжительность терапии определяется врачом.

Дети.

Детям и подросткам метотрексат следует применять с особой осторожностью и согласно соответствующим протоколам терапии.

Передозировка.

Післяреєстраційний опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после перорального, так и после внутривенного, внутримышечного или интратекального введения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном пероральном приеме метотрексата каждый день вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз).

Симптомы передозировки. После перорального или внутривенного введения наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальный исход для пациентов вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

В случае передозировки после интратекального введения обычно возникают симптомы со стороны ЦНС, а именно головная боль, тошнота и рвота, судороги или приступы и острая токсическая энцефалопатия. В некоторых случаях симптомы не наблюдались. В других случаях передозировка после интратекального введения имело летальный исход; сообщалось о мозговой грыже и увеличение давления спинномозговой жидкости, как и об острой токсической энцефалопатии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексата в дозе более 100 мг/ м2 ППТ, терапию необходимо сопровождать введением кальция фолианту.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

Лечение симптомов интоксикации при приеме метотрексата в низких дозах (отдельная доза < 100 мг/м2ППТ), что можно объяснить дефицитом тетрагидрофолиевой кислоты.

Следует немедленно ввести 6-12 мг кальция фолината внутривенно или внутримышечно с последующим введением аналогичного количества кальция фолината несколько раз (по меньшей мере 4 раза) с интервалом 3-6 часов. Более подробную информацию об интенсивной терапии кальция фолинатом в случае замедленного выведения метотрексата во время лечения метотрексатом в умеренно высоких и высоких дозах см. в специальной литературе.

Чем длиннее интервал времени между введением метотрексата и кальция фолината, тем ниже эффективность кальция фолината. Для определения оптимальной дозы и продолжительности введения кальция фолината следует контролировать сывороточные уровни метотрексата.

При значительной передозировке необходима гидратация и подщелачивания мочи для предупреждения выпадения в осадок метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация вызвана очень медленным выведением (обращать внимание на уровень метотрексата в сыворотке крови! ), например, вследствие острой почечной недостаточности, следует провести гемодиализ и/или гемоперфузию. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»). Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата.

Случайная передозировка При интратекальном введении может потребовать принятия интенсивных системных мер: системное, неинтратекальное! введение кальция фолината в высоких дозах, щелочной диурез и быстрый дренаж спинномозговой жидкости и вентрикулолюмбальна перфузия.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их обнаружении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и длительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами вывода.

Чаще всего сообщали о такие побочные реакции как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

Значение частоты определены с использованием следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай; нечасто – оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными; редко – сепсис (включая летальные исходы); очень редко – нокардіоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянное поражение вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), пневмония, вызванная вирусомpneumocystis jirovecii; частота неизвестна – пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто-злокачественные новообразования; очень редко-синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто-лейкопения, тромбоцитопения; часто-анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз; редко – мегалобластная анемия; очень редко – апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок, лихорадка, иммуносупрессия; очень редко – гипогамаглобулинемия.

Нарушение обмена веществ и питания: нечасто– сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто-депрессия; редко-колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто–усталость, сонливость, парестезии; редко– судороги, энцефалопатия/лейкоенцефалопатія (в случае парентерального применения), гемипарез, спутанность сознания; редко–парез, расстройства речи, включая дизартрію и афазии, миелопатия (после люмбального применении); очень редко– необычное краніальне сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частотаневідома–нейротоксичность, арахноидит, параплегія, ступор, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.

Внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто-конъюнктивит; редко – нарушение зрения (затуманивание зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопія неизвестной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца: очень редко– перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда.

Со стороны сосудистой системы: нечасто–васкулит, аллергический васкулит; редко– артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто –кашель, часто – легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»); редко – легочный фиброз, плеврит, редко – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редко – хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподібні реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия, легочная альвеолярная кровотечение (сообщается при применении метотрексата по ревматическими и связанными показаниям).

Со стороны ЖКТ: очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата); нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – кровавая рвота; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто – увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – гепатотоксичность, жировые преобразования печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – острый гепатит; очень редко – обновления хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: очень часто – алопеция, часто – экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже; нечасто – тяжелые токсические проявления: герпетический кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, усиление пигментации кожи, нодульоз, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран; редко – акне, язвы кожи, синяки, эритема, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, оніхолізис, увеличение ревматических узлов; очень редко – фурункулез, телеангіектазія, острая параніхія; частота неизвестна – кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – артралгия/миалгия, остеопороз; редко – перелом в связи с напряжением; частота неизвестна – остеонекроз челюсти (вторичный относительно лимфопролиферативных расстройств).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; очень редко – гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто – врожденные пороки плода; редко – аборт; очень редко – летальный исход для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные язвы и воспаления; редко – преходящая олигоспермия; очень редко – нарушение овогенезу/ сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, расстройства цикла, гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто – истощение, недомогание; нечасто – пирексия, при внутримышечном введении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждения (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения; очень редко – озноб.

Побочные реакции при интратекальном применении метотрексата

Токсичность для ЦНС, возможна после интратекального применения метотрексата может проявляться по-разному:

- острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), который проявляется через головную боль, дорсалгию, ригидность затылочных мышц и лихорадку;

- подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом/параплегией (с участием одного или нескольких корешков спинного нерва);

- хроническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется через спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и кому. Это отравление ЦНС может прогрессировать дальше и привести к летальному исходу.

Существуют подтверждения того, что сопутствующее черепное облучение и интратекальное применение метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует тщательно проверять пациента относительно возможных признаков нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых возникала мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексата

При внутримышечном применении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждения (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Срок годности.

Лекарственный препарат в оригинальной упаковке – 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат несовместим с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора. Как правило, готовый раствор для инфузий следует использовать в течение 24 часов после приготовления. Кроме того, во время длительного хранения может возникнуть несовместимость с другими веществами (например блеомицином).

Упаковка.

По 5 мл (500 мг) или по 10 мл (1000 мг), или по 50 мл (5000 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges. m. b. H. Nfg. KG

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria