МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" таблетки 2,5 мг

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 100 мг/мл
Раствор, 10 мг/мл
Таблетки, 2,5 мг
Таблетки, 5 мг
Таблетки, 10 мг

Таблетки, 2,5 мг

Упаковка

Контейнер №50x1

Контейнер №50x1

от 370.88 грн

Аналоги

Rp

МЕТОТАБ 7,5 мг

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ(DE)

Таблетки

Rp

МЕТОТРЕКСАТ ОРИОН 2,5 мг

Орион Корпорейшн(FI)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

МЕТОТРЕКСАТ

Форма товара

Таблетки

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/0513/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 2, 5 мг метотрексата
  • Торговое наименование: МЕТОТРЕКСАТ " ЭБЕВЕ"
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Упаковка

Контейнер №50x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" таблетки 2,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ " ЭБЕВЕ»
(METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 таблетка содержит 2, 5 мг или 5 мг, или 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотрексат «Эбэвэ» 2, 5 мг: круглые плоские таблетки со скошенными краями, светло-желтого цвета, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбэвэ» 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для деления с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбэвэ» 10 мг: капсулоподібні двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для деления с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений.

Фармакотерапевтическаягруппа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХL01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат-производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата к тетрагидрофолату, что является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно проліферуючі ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнике, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексата. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при заболевании ревматоидным артритом неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Это различие в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном применении Метотрексат «Эбеве» быстро абсорбируется. После приема дозы 2 2, 5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 0, 83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10 % от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические характеристики.

Показания.

Противоревматическая терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (ХМПРП).

Лечение псориаза. Тяжелые и распространенные формы псориаза вульгарного, особенно бляшкового типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечение, PUVA‑терапии и применения ретиноидов.

Как цитостатический препарат. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

Противопоказания.

* Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.

* Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85, 5 мкмоль/л).

* Злоупотребление алкоголем.

* Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл / мин).

* Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

* Иммунодефицит.

· Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).

· Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

* Период беременности или кормления грудью.

· Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато - и гематотоксические препараты (например лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонаміди, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает в случае комбинированного применения метотрексата в низких дозах іНПЗП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к прийомуНПЗПта метотрексата в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и привести к повышению токсичности препарата.

Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Осторожность нужна при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении сообщали о серьезные побочные явления, такие как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, и даже отдельные летальные случаи.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующий прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, Азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может повышаться частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическом взаимодействии между метотрексатом и флуклоксациліном (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5‑фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить биодоступность меркаптопурина, вероятно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина.

Сопутствующее применение метотрексата и теофиллина может уменьшить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота замещают метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином, в результате чего повышается его биодоступность (опосредованное увеличение дозы).

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является не прогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Копестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Учитывая возможное влияние на иммунную систему метотрексат может изменять реакцию на вакцинацию и результаты исследований (иммунологические процедуры для определения иммунной реакции). Во время терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеин-содержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантину аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых невротических расстройств от головной боли до паралича, комы и инсультообразных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.

Во время сопутствующего применения с метотрексатом L-Аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованного опоясывающего лишая у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетичною невралгией и при одновременном приеме метотрексата.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина.

Таким образом, сопутствующее применение может потребовать корректировки дозы.

Пириметамин или ко-трімоксазол, что применяют в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного угнетение редуктазы дигидрофолиевой кислоты в результате воздействия этих веществ и метотрексата (о взаимодействии между сульфонамидами и метотрексатом см. выше).

Пациенты, которые одновременно принимают ретиноиды, например, этретината, и метотрексат должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности.

Ципрофлоксацин

Снижает канальцевую секрецию; следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт применения химиотерапевтических средств.

Метотрексат следует принимать раз в неделю. В рецепте следует указать день приема.

Во время терапии метотрексатом необходим пристальный надзор за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно подробно проинформировать относительно возможных осложнений и рекомендуемых мер предосторожности. Однако прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

Сообщали, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перервинеобхідно проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время терапии (в течение первых 6 месяцев – по крайней мере 1 раз в месяц, в дальнейшем – по крайней мере 1 раз в 3 месяца)проводить следующие исследования:

Обследование ротовой полости и горладля выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени.

Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен.

Функциональные печеночные пробы. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или путем определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без факторов риска и больных с факторами риска, в частности таких, которые злоупотребляли алкоголем до начала лечения; у которых отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов; которые имеют заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; которые больны на сахарный диабет, ожирение; которые имели ранее контакт с гепатотоксичными препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозі1, 5 г или более.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови.

Сообщали о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно нужно контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

Биопсия печени. Достаточных доказательств в поддержку проведения биопсии печени с целью контроля гепатотоксичности у пациентов с ревматологическими заболеваниями нет. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуніка), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Если у пациентов наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, делают биопсию печени или у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуніка), таким пациентам прием метотрексата следует прекратить.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1, 0-1, 5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают в себя: злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестична гепатопатия, включающий хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной низкой значимости): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами. Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1, 0-1, 5 г.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой длительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения, при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза препаратов, которые вводятся параллельно, таких как НПВП.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится в основном с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано провести процедуры по ощелачиванию мочи и увеличению диуреза.

Исследование дыхательной системы. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождается эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентов необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к своему врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Для пациентов с симптомами поражения легких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. При подозрении на наличие заболевания легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без возобновления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют проведения быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых доз.

Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмонияPneumocystis-carinii могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия пневмонииPneumocystis-carinii.

Поскольку метотрексатвлияет на иммунную систему он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами.

До начала лечения метотрексатом следует устранить плевральные выпоты и асциты.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных исходов вследствие перфорации кишечника.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Применение детям в возрасте до 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением, и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). Во время УФ-облучения с одновременным применением метотрексата могут обостряться проявления псориаза.

После терапии лекарственными средствами, которые усиливают миелотоксическое действие, а также после облучения, в т. ч костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению гематопоэтической функции костного мозга. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области с левой стороны (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).

Таблетки Метотрексат "Эбеве" содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с мієлосупресією, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые представляют угрозу для жизни пациента. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство») такие как асцити и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови длиннее.

С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.

Сообщали об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро прогрессирующими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует принять соответствующие поддерживающие и фармакологические меры.

Серьезные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в редких случаях отмечались даже после однократного или длительного приема метотрексата.

Защитную терапию фолінатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часа и продолжать контроль в случае необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.

А при лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата нужно в течение двух первых недель – один раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем – в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере один раз в месяц.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение метотрексата в период беременности противопоказано. Исследования обнаружили тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал гибель плода и/или врожденные пороки развития, особенно при применении в i триместре беременности), поэтому его не следует применять в период беременности. При применении препарата у ограниченной группы беременных женщин (42) отмечено увеличение частоты (1: 14) пороков развития (краниальных, сердечно-сосудистых и дистальных). В случае отмены метотрексата до зачатия случаи отклонений от нормального течения беременности не зарегистрированы. До начала терапии препаратом следует наверняка исключить возможность наличия беременности у женщин репродуктивного возраста с применением надлежащих мер (как тесты на беременность).

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Метотрексат «Эбеве». Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод. Учитывая возможную генотоксичну действие метотрексата всем женщинам, которые желают забеременеть, рекомендуется обратиться за консультацией к специалистам по генетике при возможности перед лечением препаратом, а мужчинам – посоветоваться со специалистами о возможности консервации спермы до начала терапии.

Поскольку метотрексат проникает в материнское молоко и может проявлять токсическое действие на младенцев, лечение препаратом противопоказано в период грудного кормления. При необходимости применения препарата кормление следует прекратить до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы утомляемость, спутанность сознания, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в единичных случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Метотрексат «Эбэвэ» должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Препарат принимать 1 раз в неделю.

Врач, выписывающий рецепт, может обозначить на рецепте день приема препарата.

Таблетки глотать не разжевывая, за 1 час до или через 1, 5-2 часа после принятия пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза взрослым составляет 2, 5 мг три раза в неделю с 12‑часовыми интервалами или 7, 5 мг 1 раз в неделю.

Ревматоидный артрит. Начальная доза взрослым составляет 7, 5 мг в неделю однократно. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 недель с последующим улучшением состояния пациента в течение следующих 12 недель или более. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6-8 недель лечения недельную дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2, 5 мг.

Обычная оптимальная доза находится в диапазоне от 7, 5 до 15 мг и не должна превышать 20 мг в неделю. В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недель лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта поддерживающая доза препарата должна быть снижена до самого низкого возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом пока не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта минимум в течение 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения лечения препаратом симптомы болезни могут проявиться вновь через 3-6 недель.

Как цитостатический препарат.

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2, высшие дозы необходимо вводить парентерально.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотрексат "Эбеве" необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат не назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функций печени

Метотрексат "Эбеве" назначать с большой осторожностью (если это позарез нужно) пациентам со значительными нарушениями функций печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85, 5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Препарат применять детям, больным на острый лимфоцитарный лейкоз (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Передозировка.

Симптомыпередозировка. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Симптомы включают лейкоцитопенію, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Сообщали о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщали о случаях передозировки, иногда имели летальные исходы, при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю. Симптомы, которые отмечались в таких случаях, в большинстве касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее, чем через 1 час после применения метотрексата. Потом вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например, 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивания мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Побочные реакции.

Самыми серьезными побочными эффектами при лечении метотрексатом является угнетение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. В большинстве случаев побочные реакции имеют обратный характер в случае их раннего выявления. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводить с осторожностью, после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем из-за возможного восстановления токсичности.

Со стороны сердечной системы

Выпотрошение перикарда, тампонада перикарда, перикардит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Угнетение функции костного мозга (проявляется преимущественно в виде лейкопении, хотя возможны тромбоцитопения, анемия или их комбинации); панцитопения, мегалобластная анемия.

В единичных случаях сообщали о тяжелом прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, апластическая анемия. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные таковым что возникают при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, утомляемость. При терапии низкими дозами метотрексата возможны незначительные транзиторные нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа.

В некоторых случаях отмечены нарушения зрения, боль, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, острый асептический менингит, что сопровождается параличом, рвотой.

Со стороны органов зрения

Затуманивание зрения, раздражение глаз, конъюнктивит, ретинопатия, потеря зрения, периорбитальный отек, блефарит, эпифора и фотофобия, мимолетная слепота.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном поражении легких при интерстициальном пневмоните: сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела). Сообщалось об остром отеке легких после перорального и интратекального применения метотрексата.

Сообщали о носовых кровотечениях, альвеолите, плевральном выпоте. В некоторых случаях отмечались легочный фиброз, пневмоцистная пневмония, одышка, бронхиальная астма, фарингит, апноэ; реакции как при бронхиальной астме, сопровождающихся кашлем.

Были отдельные сообщения о синдром, что проявляется плевральным болью и утолщением плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах).

Со стороны пищеварительного тракта

Потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и образование язв ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата). Стоматит, диспепсия. Наблюдалась диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата). Язвы пищеварительного тракта и кровотечения. В отдельных случаях отмечались энтерит, мелена, гингивит. Действие метотрексата на слизистую оболочку кишечника может вызвать развитие синдрома мальабсорбции или токсического мегаколона.

Панкреатит, неинфекционный перитонит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания. Сообщали о случаях почечной недостаточности, олигурии, анурии, нарушении электролитного баланса, азотемии. В отдельных случаях отмечалась протеинурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Экзантема, эритема, зуд. Наблюдались светочувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные сыпи на коже, крапивница, выпадение волос, нарушение заживления ран, увеличение ревматических узлов, синдром Стивенса-Джонсона и эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), болезненность псориатических поражений. При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Зафиксированы случаи усиления пигментации кожи и ногтей, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, мультиформная эритема, эритематозные кожные высыпания. Были единичные сообщения об острой паронихии, фурункулезе, телеангиэктазии, гидрадените.

Сообщали об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможны усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей

Артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы.

Инфекции и инвазии

Снижение резистентности к инфекциям, фарингит; лихорадка. Отмечались сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть летальными), инфекции, вызванные цитомегаловирусом. Возможны случаи нокардиоза, гистоплазмы, криптококкового микоза и рассеянного простого герпеса.

Травмы и отравления

Были отдельные сообщения о повторном возникновении симптомов при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали после отмены метотрексата. Согласно последним данным не установлено, увеличивается ли частота развития лимфом при лечении метотрексатом.

Со стороны сосудистой системы

Васкулит, кровотечения различной локализации, гипотензия, тромбоэмболические явления (в том числе тромбоз артерий и сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия).

Эффекты общего характера и местные реакции

Горячка, общее недомогание, некроз.

Со стороны иммунной системы

Гипогамаглобулинемия, аллергические реакции. В единичных случаях отмечены иммуносупрессия, анафилактические реакции (анафилактический шок), аллергический васкулит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Значительное повышение уровней печеночных трансаминаз. Сообщали о жировое перерождение печени, фиброз и цирроз печени (часто возникает, несмотря на то, что показатели печеночных ферментов в пределах нормы по данным регулярного контроля); діабетоподібний метаболизм; снижение уровня сывороточного альбумина. Острый гепатит и гепатотоксичность, иногда реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, острый гепатичний некроз, тяжелая форма нефропатии, почечная недостаточность, воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия, гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия, гематурия, протеинурия.

Кроме этого, наблюдались герпетический гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Язвы и воспаление влагалища. Зафиксированы отдельные случаи потери либидо, импотенции, олигоспермии, нарушений менструального цикла, выделения из влагалища, бесплодия, гинекомастии.

Со стороны психической сферы

Депрессия, спутанность сознания, изменения настроения, иногда бессонница, преходящее нарушение восприятия.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатія, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать: плохое самочувствие, осложнения дыхания, переходит к одышке в состоянии покоя, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематамезис, увеличение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

Частота и степень тяжести побочных эффектов зависят от доз и частоты приема метотрексата. Однако серьезные побочные эффекты могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, поэтому важно регулярно, через короткие интервалы времени контролировать состояние пациента.

Наблюдались такие побочные реакции как эксфолиативный дерматит, сыпь, цитомегаловирусная инфекция, уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови, дыхательная недостаточность, лимфопролиферативные заболевания, нарушения сперматогенеза, аменорея, аборт, внутриутробная гибель плода, врожденные пороки развития.

Также сообщалось о таких побочных реакциях, которые ассоциировались с применением метотрексата, как остеопороз, развитие сахарного диабета, другие метаболические нарушения и внезапный летальный исход.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 50 таблеток в полипропиленовом контейнере, закрытом полиэтиленовой пробкой; по 1 контейнеру вместе с инструкцией для медицинского применения в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ / EBEWEPharmaGes. m. b. H. Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/HauptPharmaAmaregGmbH.

или:

Салютас Фарма ГмбХ/SalutasPharmaGmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/HauptPharmaAmaregGmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия / Mondseestrasse 11, 4866unterachamattersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/DonaustauferStr. 378, 93055, Regensburg, Germany.

Или:

Отто-фон-Гюрике-Алеє 1, 39179, Барлебен, Германия/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179Barleben, Germany.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/DonaustauferStr. 378, 93055, Regensburg, Germany.