МЕТОТРЕКСАТ лиофилизат 1000 мг

РУП Белмедпрепараты

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 1000 мг

Лиофилизат, 1000 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

МЕТОТРЕКСАТ

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17469/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.05.2024
  • Состав: 1 флакон содержит 1000 мг метотрексата
  • Торговое наименование: МЕТОТРЕКСАТ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МЕТОТРЕКСАТ лиофилизат 1000 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 флакон содержит 1000 мг метотрексата;

вспомогательное вещество: натрия гідроксид20 %.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: пористамаса или порошок от желтого, оранжевого до желто-коричневого цвета, неоднородной окраски, гигроскопичен.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХL01BA01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат-производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата к тетрагидрофолату, что является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого ущерба здоровым тканям.

Фармакокинетика.

Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10 % от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат выводится преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические характеристики.

Показания.

Онкологические заболевания (в частности острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, рак молочной железы, хориокарцинома).

Противопоказания.

* Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.

* Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85, 5 мкмоль/л).

* Злоупотребление алкоголем.

* Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл / мин).

* Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).

· Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.

* Период беременности или кормления грудью(см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

Поскольку Метотрексат не содержит консервантов, допускается только одноразовое растворение и отбор препарата из флакона, а неиспользованные растворы необходимо утилизировать.

Метотрексат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промывать большим количеством воды.

Для устранения временного ощущения жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорина.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовали для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты. Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато - и гематотоксические препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики. Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонаміди, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применять метотрексат с этим антибиотиком нужно под тщательным наблюдением.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает в случае комбинированного применения метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в редких случаях – острой панцитопении).

Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/ сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующий прием фолиевой кислоты может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Другие противоревматические препараты. При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, Азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин. Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может повышаться частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и соответственно к косвенному повышению концентрации препарата в плазме. Пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Напитки, которые содержат кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться.

Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может замещаться салицилатами, сульфонамидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Высокий уровень в плазме крови несвязанного метотрексата приводит к повышению токсичности. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для перорального применения, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонаміди и рамінобензоєва кислота вытесняют метотрексат по связям с альбумином сыворотки крови, вследствие чего возрастает биологическая доступность последнего (опосредованное увеличение дозы). Необходимо принимать во внимание фармакокинетическом взаимодействии между метотрексатом и флуклоксациліном (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5‑фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено существенное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

L-Аспарагиназа имеет антагонистическое влияние на метотрексат при их сопутствующем введении.

Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном введенииконцентрата эритроцитов требуется специальный надзор за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузий метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

В единичных случаяхкортикостероидыобусловливали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексата.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина.

Таким образом, одновременное применение может потребовать корректировки дозы.

Снижение уровняфенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в дополнение к преднизону, винкристину и 6-меркаптопурину, также включала метотрексат в высокой дозе С кальция фолинатом как защитную терапию.

Пириметамин илико-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, через дополнительное ингибирование редуктазы дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексата.

Введение прокарбазину во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

При применении метотрексата в комбинации с другими лекарственными средствами цитостатической действия следует учитывать замедленное выведение метотрексата.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Особенности применения.

Лечение метотрексатомслід осуществлять под наблюдением опытного врача-онколога.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с мієлосупресією, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые составляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.

Введение дозами, которые превышают 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно угнетение функций костного мозга.

Следует не допускать попадания метотрексата на кожу и слизистые оболочки. В случае контакта загрязненный участок следует промыть большим количеством воды.

Рекомендуемые исследования и меры

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (в течение двух первых недель -1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем-в зависимости от количества лейкоцитов или стабильности состояния пациента, по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводить следующие исследования:

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Лейкопения и тромбоцитопения обычно возникают на 4-й - 14-й день после введения метотрексата. Вторая фаза лейкопении редко возникает на 12-й – 21-й день после применения метотрексата. При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведениебиопсии костного мозга.

Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до либо в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, которые ранее злоупотребляли алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с надмірноюмасою тела, а также тех, которые ранее принимали гепатотоксические препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического влияния, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз имеющийся фиброз возможно определить только по результатам гистологического анализа, или, реже, имеющийся цирроз печени.

Необходимы дальнейшие исследования для определения того, являются ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания пропептида коллагена III типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предварительное лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата, или получения совокупной дозой 1, 5 г и больше. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнения, с летальным исходом некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата.

Особая осторожность нужна при проведении терапии пациентам с инсулин-зависимым сахарным диабетом, поскольку имеются сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшение дозы препарата. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Поскольку метотрексат выводится в основном с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуемое увеличение щелочности мочи и принудительное увеличение мочевыделения.

Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательно обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7, 5 мг/неделю). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не возобновляется. В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует приматы во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.

Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. Нарушения, что является причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход через перфорацию стенки кишечника.

В случае рвоты с примесями крови, черного цвета испражнений или наличия в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата.

До начала лечения Метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном негативном влиянии метотрексата на плод.

Токсическое воздействие на кожу. Вследствие риска развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещения солярия.

Хорошо известны угрожающие жизни последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии, а также обеспечивать контроль за признаками нейротоксичности (повреждения центральной нервной системы(ЦНС), раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатия). При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат следует отменить.

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головной боли до паралича, комита инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, которые получали метотрексата сочетании сцитарабином.

Особая осторожность нужна при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и метотрексата. В этом контексте при одновременном применении метотрексата (особенно в высоких дозах) и НПВС сообщали о серьезных побочных явлениях, в частности, клинических случаях, внезапной тяжелой миелосупрессии, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности.

Применение препаратаввисоких дозах. Во время терапии метотрексатом высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту)и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) тяжелая нейротоксичность (повреждение нервной системы) может наблюдаться после лечения метотрексатом внутривенно в средних дозах (1 г/м2ППТ); обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические припадки. У симптоматических пациентов лейкоэнцефалопатия и / или микроангиопатическая кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат можеспричинитибіль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкозных клеток).

При проведении терапии с применением метотрексата высокой дозой необходимо одновременное введение фолиновой кислоты. Концентрация метотрексата в сыворотке крови является важным показателем для определения надлежащей продолжительности введения фолиновой кислоты. Через 48 часов после начала инфузии следует определять остаточный уровень метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата является < 0, 5 мкмоль/л, дальнейшее введение фолиновой кислоты не требуется.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0, 1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата 0, 9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре (20-25 °C).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому применение метотрексата противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность до начала лечения метотрексатом.

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, планирующим забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же беременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод.

Метотрексат экскретируется в материнское молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение взрослых и детей с онкологическими заболеваниями

Метотрексат можно вводить внутривенно путем болюсных инъекций или инфузий.

В случае необходимости интратекального, интравентрикулярного, внутримышечного или внутриартериального применения, а также введение низких доз следует применять препараты с концентрацией метотрексата 5 мг/мл или 10 мг/мл.

Дозы определять в зависимости от массы или площади поверхности тела пациента, за исключением случаев интратекального и интравентрикулярного введения, когда максимальная доза не должна превышать 15 мг, а максимальная рекомендуемая концентрация составляет 5 мг/мл. Разведение препарата Метотрексат в данной дозировке до низких концентраций (5 мг/мл) недопустимо. При наличии у пациента гематологических нарушений или нарушений функции печени или почек дозы необходимо снижать. Высокие дозы (более 100 мг) обычно вводить путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 часов. Часть дозы может быть введена путем начальной быстрой внутривенной инъекции.

Метотрексат (в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством) применять для лечения широкого спектра онкологических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. После введения метотрексата в дозах более 150 мг/м2 поверхности тела следует назначать кальция фолинат для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Дозы кальция фолината следует назначать в зависимости от дозы метотрексата. Обычно в течение 12-24 часов вводить до 150 мг кальция фолината в распределенных дозах (путем внутримышечных инъекций, болюсних внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или перорально), а в последующие 48 часов каждые 6 часов вводить по 12-25 мг кальция фолината внутримышечно или внутривенно или принимать по 15 мг перорально. Начинать защитную терапию кальция фолинатом обычно через 8-24 часа после начала инфузии метотрексата. В случае применения метотрексата в более низких дозах (менее 100 мг) может быть достаточно принимать по1 капсуле (15 мг) кальция фолината каждые 6 часов в течение 48-72 часов.

Ниже приведены лишь некоторые из применяемых схем лечения метотрексатом.

Лейкоз.

· 3, 3 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 4-6 недель в сочетании с другими цитостатическими средствами.

* 2, 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели.

· 30 мг/м2 поверхности тела в неделю (поддерживающая терапия).

· 1000-12000 мг/м2 поверхности тела (внутривенно в течение 1-6 ч) каждые 1-3 недели (интенсивная терапия высокими дозами).

· 20 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю в сочетании с другими цитостатическими средствами.

Неходжкинская лимфома.

· 500-2000мг/м2поверхнітілазінтервалами 1 3тижніупоєднаннізіншимихіміотерапевтичнимизасобами.

· 7500 мг/м2 поверхности тела внутрішньовенно1 раз в неделю.

Рак молочной железы.

· Ускладікомбінованоїхіміотерапії 40мг/м2поверхнітілавнутрішньовенноупершийденькурсуабоупершийітретійднікурсу, абопершийівосьмийднікурсу, или 3разинарік.

Хориокарцинома.

* 15-30 мг ежедневно в течение 5 дней, повторение курсов с интервалами 1 неделю и более.

Лечение пациентов с нарушениями функций почек. Метотрексат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций почек. Дозы корректировать в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функций печени. Метотрексат необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функций печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85, 5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Приготовление раствора 1-2 % концентрации.

Содержимое флакона восстановить в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида. Концентрация метотрексата в полученном растворе составляет 20 мг/мл (~ 2 % раствор).

Для получения 1 % раствора: полученный после восстановления раствор в 50 мл лиофилизированного порошка с концентрацией 20 мг/мл (~ 2 % раствор) следует разбавить изотоническим раствором натрия хлорида (0, 9 %) в соотношении 1: 1.

Дети.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом неходжкинские лимфомы, только в составе комбинированной терапии. У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) может наблюдаться тяжелая нейротоксичность после лечения метотрексатом внутривенно в средних дозах (1 г/м2ППТ); обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические припадки. У симптоматических пациентов лейкоэнцефалопатия и / или микроангиопатическая кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации. Очень осторожно необходимо применять младенцам, поскольку у них снижены функции печени и почек.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальный исход для пациентов вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексатуу дозе более 100 мг/м2 ППТ терапию необходимо сопровождать введением кальция фолианту.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или выше дозы метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем ввести еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексатуусироватці крови не станет ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux).

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их обнаружении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способуи длительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 4-14 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами вывода.

Чаще всего сообщается про такие побочные реакции как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ [GPT], АСТ [GOT]), щелочной фосфатазы и билирубина.

Значение частоты определены с использованием следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто-опоясывающий лишай; нечасто-оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными в некоторых случаях, включая пневмонию; редко – сепсис; очень редко – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянное поражение вирусом простого герпеса, сепсис летальным исходом, цитомегаловирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто-злокачественные новообразования; очень редко-синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто-лейкопения, тромбоцитопения; часто-анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз; редко-мегалобластная анемия; очень редко-апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные расстройства.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, лихорадка, иммуносупрессия; очень редко –гипогаммаглобулинемия.

Со стороныобмена веществ и питания: нечасто – сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто-депрессия; редко-изменения настроения, преходящие расстройства чувствительности.

С стороны нервной системы: часто – головная боль, усталость, сонливость, парестезии; редко – судороги, энцефалопатия/лейкоенцефалопатія (в случае парентерального применения), гемипарез, головокружение, спутанность сознания; редко – парез, расстройства речи, включая дизартріюта афазии, миелопатия (после люмбального применении); очень редко – необычное краніальне сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частота неизвестна – увеличение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.

Внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

С стороны органов зрения: редко – нарушение зрения (затуманивание зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопія неизвестной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

С стороны сердца: редко – гипотония; очень редко – экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда, перикардит.

С стороны сосудистой системы: нечасто – васкулит (яксимптом тяжелой токсичности); редко – тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

С стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»); редко – легочный фиброз, плеврит, редко –фарингит; очень редко – хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподібні реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония.

С стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата); часто –диарея; нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – кровавая рвота; частота неизвестна – неинфекционный перитонит.

С стороны желчевыводящих путей: очень часто-увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – жировые превращения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко – возобновление хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность; частота

неизвестна-реактивация инфекции гепатита В, усиление инфекции гепатита С.

С стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто – экзантема, эритема, зуд; нечасто – выпадение волос, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетический кожная сыпь, светочувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, нарушение заживления ран; редко – акне, язвы кожи, синяки, эритема, нодульоз, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, оніхолізис, увеличение ревматических узлов;

очень редко-фурункулез, телеангиэктазия, острая паранихия.

Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексата (так называемые реакции памяти).

С стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто-артралгия / миалгия, остеопороз; редко-перелом в связи с напряжением.

С стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко – азотемия, гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто – врожденные пороки плода; редко – аборт; очень редко –гибель плода.

С стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные язвы и воспаления; редко – нарушения менструального цикла; очень редко – нарушение овогенезу/ сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, выделения из влагалища, расстройства цикла, гинекомастия.

Побочные реакции при интратекальном применении метотрексата

Токсичность для ЦНС, возможна после интратекального применения метотрексата может проявляться по-разному:

- острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), который проявляется через головную боль, дорсалгию, ригидность затылочных мышц и лихорадку;

- подострая миелопатия, которая характеризуется, например, парапарезом/параплегией (с участием одного или нескольких корешков спинного нерва);

- хроническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется через спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и кому. Это отравление ЦНС может прогрессировать дальше и привести к летальному исходу.

Существуют подтверждения того, что сопутствующее черепное облучение и интратекальное применение метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует тщательно проверять пациента относительно возможных признаков нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Были сообщенияпро пациентов с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых возникала мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат несовместим с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Упаковка.

По 1000 мг метотрексата во флаконе, по1флакона в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РУП «Бєлмедпрепарати».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.