info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки МЕТОДЖЕКТ раствор 50 мг/мл Шприц предварительно заполненный 0,15 мл №1x1

МЕТОДЖЕКТ раствор 50 мг/мл

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 50 мг/мл

Раствор, 50 мг/мл

Упаковка

Шприц предварительно заполненный 0,4 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,15 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,5 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,3 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,2 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,35 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,6 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,25 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,45 мл №1x1
Шприц предварительно заполненный 0,55 мл №1x1

Шприц предварительно заполненный 0,4 мл №1x1

info
На фото препарат другой формы/дозировки/упаковки МЕТОДЖЕКТ раствор 50 мг/мл Шприц предварительно заполненный 0,15 мл №1x1

Аналоги

Rp

МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Раствор

Rp

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА 25 мг/мл

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.(IL)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

МЕТОТРЕКСАТ

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/5873/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 12.06.2022
  • Состав: 1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54, 84 мг)
  • Торговое наименование: МЕТОДЖЕКТ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.
  • Фармакологическая группа: Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Упаковка

Шприц предварительно заполненный 0,4 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МЕТОДЖЕКТ раствор 50 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОДЖЕКТ®

(METOJECT®)

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54, 84 мг);

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желто-коричневого цвета прозрачный раствор без помутнений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоревматическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и артритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм действия.

Метотрексат-это антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических средств, известных какантиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита, хронического полиартрита и болезни Крона, и в какой степени вызвано метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как Азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Нежелательные явления, которые наблюдались в исследованиях, проведенных с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали другого профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует придерживаться таких же рекомендаций, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Фармакокинетика.

Распределение. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из пищеварительного тракта. В случае введения низких доз (7, 5-80 мг/м2 площади поверхности тела) середнябіодоступністьстановить примерно 70 %, хотя возможны значительные меж - и внутрішньоіндивідуальні вариации (25-100 %). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1-2 часа.

Биотрансформация. Биодоступность метотрексата подкожном, внутривенном и внутримышечном введении сопоставима и составляет примерно 100 %.

Элиминация. Примерно 50% метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма обнаруживаются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезенке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексатпроникает в жидких минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и демонстрирует значительные вариации (3-17 часов). Период полувыведения у пациентов с имеющимся третьим пространством распределения (плевральный выпот, асциты) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.

Примерно 10% введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Экскреция метотрексата происходит в основном в неизмененной форме, прежде всего, почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальцы. Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью.

В случае почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности, то нет данных об уменьшении скорости выведения.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает рождаемость, оказывает эмбриотоксическое итератогенное действие на плод. Метотрексатпроявляє мутагенностьinvivoиinvitro. Поскольку не проводили традиционных исследований, адосследования хронической токсичности угрызунов дали недостаточные для сравнения результаты, то метотрексат нельзя классифицировать относительно канцерогенности для человека.

Клинические характеристики.

Показания.

- Активная форма ревматоидного артрита у взрослых;

- полиартритная тяжелая форма ювенильного (идиопатического) артрита, в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;

– тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечение, PUVA- терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых;

- болезнь Крона легкой и средней степени (как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, в случае резистентности или непереносимости тиопуринов.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов;

- нарушение функции печени (Заболевания печени, обусловленные алкоголем, или другие хронические
заболевания печени);

– злоупотребление алкоголем;

– заболевания крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;

– тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита;

– язвы в ротовой полости и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме;

– нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

- беременность и кормление грудью.

Особые меры безопасности.

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и / или принимать Методжект®.

Следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.


Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства. Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и при одновременном применении других гепатотоксичных лекарственных средств. Поэтому за пациентами, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например лефлуномид, Азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды) следует установить пристальный контроль из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения метотрексата следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются, могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные к пенициллинам, гликопептидов, сульфонамидам, ципрофлоксацина и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишковатоксичність.

Лекарственные средства с высоким уровнемсвязывание с белками плазмы крови. Метотрексатсвязывается с белкамииплазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, барбитуратами, хлорамфениколомипара-аминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, которые при совместном применении могут приводить к повышению токсичности.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламидов и пара-аминобензоиновой кислотызамещают метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы инестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут уменьшить элиминацию метотрексата, авищи концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают высшую гематологнутоксичность. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

Лекарственные средства, которые могут вызывать побочные эффекты со стороны костного мозга. В случае одновременного применения метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызывать угнетение костного мозга (сульфонаміди, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения.

Препараты, вызывающие дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, вызывающих дефицит фолату (например сульфонамидам, триметоприма-сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Следовательно, рекомендуется уделять особое внимание имеющемуся дефициту фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.

Другие противоревматические средства. Обычно не ожидается увеличения токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжекта®с другими противоревматическими лекарственными средствами (например соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, Азатиоприном, циклоспорином).

Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексатуів результате привести к увеличению побочных эффектов за счет торможения синтеза фолієвоїкислоти под дієюсульфасалазину, подобные побочные эффекты наблюдали только в отдельных конкретных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексатпідвищуєрівні меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть потребность в коррекции дозы при комбинации метотрексата змеркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или угнетению выведения метотрексата почками и тем самым доподвищению уровня препарата в плазмиз клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведенинеркамиметаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор.

Теофилин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует уникатинадмірного употребление напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантину аденозиновых рецепторов.

Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививку живыми вакцинами.


Особенности применения.

Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом необходимо прервать, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые представляют угрозу для жизни пациента.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Женщинам следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время лечения метотрексатом.

Если женщина забеременеет в процессе лечения метотрексатом, ей следует проконсультироваться с врачом относительно возможного риска побочных эффектов для ребенка. Таким образом, пациентам репродуктивного возраста (женщины и мужчины) следует применять эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения Методжектом®.

До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, приняв соответствующие меры, например проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичним, всем женщинам, которые планируют беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре относительно риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексатнеобхіднозастосовувати только под наблюдением врача, который имеет соответствующие знания и опыт проведения лікуванняантиметаболітами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекта®, и о рекомендуемых мерах безопасности.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует проводить общий и биохимический анализы крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулез и гепатит С целью их исключения.

В ходе лечения (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и далее каждые 3 месяца)

Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

1. Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления змінслизової оболочки.

2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксические лекарственные средства (например лефлуномид).

3. Исследование функции печени. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в ходе лечения или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после чего лечение можно возобновить, если врач считает это нужным.

Необходимы дальнейшие исследования с целью установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печени или пропептидуколагенутипу III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцировки пациентов, не имеющих факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровней ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственного заболевания печени, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксические лекарственные средства или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатомабо застосуваннякумулятивних доз1, 5 г или более.

Необходим контроль уровня ферментов, связанных с печенью, в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13-20 %. В случае постоянного роста уровня ферментов, связанных с печенью, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

Из-за потенциально токсического действия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не является действительно необходимым, а также следует избегать употребления алкоголя. Нужно проводить тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства.

4. Следует контролировать почечную функцию путем проведения исследования и анализа мочи.

Поскольку метотрексатвыводитьсяв основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови в случае почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.

В случае, когда функция почек может быть нарушена (например в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например, стероидных противовоспалительных средств), вызывая поражение почек, или могут потенциально приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровней некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови.
Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: скорость развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, возникший в процессе лечения метотрексатом, может быть свидетельством потенциально опасного поражения и требует прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, зарегистрированы сообщения о летальных исходах. Несмотря на клиническую разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмонияPneumocystiscarinii. Поражения легких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7, 5 мг / неделю.

6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1, 0-1, 5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают:

* злоупотребление алкоголем в анамнезе;

* устойчивое увеличение количества ферментов печени;

* анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C;

* наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной более низкой значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами.

Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1, 0-1, 5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности препарата могут быть возраст пациента при первом применении и продолжительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонения от нормы показателей функции печени в течение длительного времени могут быть предвестниками фиброза или цирроза печени. Пациентам с подозрением на ранее существующее заболевание печени биопсия печени должна быть проведена перед началом терапии. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются и во время лечения метотрексатом и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.

В случае фиброза или цирроза печени средней степени применение препарата следует прекратить; при фиброзе легкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях:

* пациенты пожилого возраста;

· пациенты с острыми заболеваниями;

* пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушения сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови);

* пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения, при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза препаратов, которые вводятся параллельно, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)).

7. Вследствие воздействия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результатиімунологічних исследований. Необходима также особая осторожность в случае неактивных хронических инфекций (например опоясывающего лишая, туберкулеза, гепатита B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщения о диссеминированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинзависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может вызвать реактивацию гепатита В или обострение гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, нужно начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистовфолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом(анамнестичнареакція). В ходе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальным последствиям, вызванным перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асцити или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергические кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применение метотрексатунеобхіднообмежувати, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата с целью лечения неонкологических заболеваний.

Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита
(воспаление оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободен от натрия.

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, гибель плода, врожденные патологии. Пациентам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения. Следует обсудить риск влияния на репродуктивную функцию с пациентками репродуктивного возраста, а их партнерам необходимо предоставить соответствующие рекомендации.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал аборт, гибель плода и/или врожденные пороки развития, особенно при применении в I триместре беременности), поэтому его не следует применять беременным. До начала лечения Методжектом®следует исключить вероятность беременности.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Кормление грудью.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прекратить до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Фертильность.

Метотрексат провоцирует овогенетичні и сперматогенетические аномалии во время терапии, что может приводить к расстройствам репродуктивной функции. Такие эффекты могут быть обратимыми при прекращении лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения Методжектом®следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Способ применения и дозы.

Назначать Методжект®должны врачи, которые имеют опыт работы и которым известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.

Методжект®следует вводить 1 раз в неделю.

Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для однократного применения.

Раствор Методжекта®для инъекций можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно (для детей и подростков применять только подкожные или внутримышечные инъекции).

Длительность курса лечения определяет врач.

При изменении перорального введения напарентеральнеможе потребоваться уменьшение дозы метотрексата с учетом різнубіодоступностьпри различных путях введения.

Может быть рассмотрена возможность добавления фолиевой кислоты к текущей схеме лечения.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7, 5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на

2, 5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения бажаноготерапевтичного ефектудозу следует постепенно уменьшать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети в возрасте до 16 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела/неделя. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м2 поверхности тела/неделя. В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенное применение метотрексата этой группе пациентов метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, который имеет опыт работы с детьми и подростками.

Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендуется вводить парентерально пробную дозу 5-10 мг за 1 неделю до начала лечения с целью выявления ідіосинкразійних побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7, 5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не следует превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения бажаноготерапевтичногоефекту дозу следует постепенно уменьшать до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона.

* Индукционная терапия.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8-12 недель.

* Поддерживающая терапия.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю.

Максимальная недельная доза

Доза может быть увеличена при необходимости, но в целом она не должна превышать максимально рекомендуемую недельную дозу 25 мг. В некоторых случаях повышенная доза может быть клинически оправданной, но не должна превышать максимальную еженедельную дозу 30 мг метотрексата, поскольку повышается токсичность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Методжект®следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренскреатинина (мл/мин) дозировка (%)

≥60 100% стандартной дозы

30-59 50 % от стандартной дозы

< 30 Методжект®противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с существующим тяжелым заболеванием печени или заболевания печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если рівеньбілірубіну> 5 мг/дл (85, 5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы для пациентов пожилого возраста в связи со сниженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, что наблюдается в пожилом возрасте.

Пациенты, у которых есть третье пространство жидкости в организме(плевральный выпот, асцити).

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть потребность в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).

Дети.

Детям и подросткам применяют только подкожные или внутримышечные инъекции.

Метотрексат не рекомендован к применению детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.

Методжект®50 мг/мл не рекомендуется для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после орального, так и после внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном пероральном приеме метотрексата каждый день вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, которые отмечались в таких случаях, в большинстве касались гематологических и желудочно-кишечных реакций. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке метотрексата доза кальция фолината должна быть эквивалентна или выше дозу метотрексата, что вызвала передозировку. Кальция фолінатслідвводити внутривенно в течение одного часа и продолжить ввод, пока уровень метотрексата в сыворотке крови незнизитьсядо 10-7 моль/л. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например, 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолінатом следует начинать как можно быстрее, с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов.

В случае тяжелой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждению метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексатупры проведениекстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов сревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки полости рта, уменьшение выпадения волос и повышение уровней ферментов печени).
Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B12.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные побочные реакции метотрексата включают подавление костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Чаще всего встречаются среди побочных реакций расстройства желудочно-кишечного тракта, например стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и отклонения показателей функции печени (повышение ALAT, ASAT, билирубина, щелочной фосфатазы). Другими распространенными неблагоприятными реакциями являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, усталость, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, поражения ротовой полости, диарея, экзантема, эритема и зуд.

Частота и тяжесть побочных реакций зависит от дозы и частоты применения метотрексата. Но даже при низких дозах препарата могут возникнуть серьезные побочные реакции, поэтому важное значение имеет регулярный контроль за пациентом со стороны врача через короткие промежутки времени.
В большинстве случаев побочные реакции имеют обратный характер в случае их раннего выявления. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем из-за возможного восстановления токсичности.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100, < 1/10), нераспространенные ((≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные (≥1/10000, < 1/1000), единичные (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Нераспространенные-герпес (Herpes zoster), фарингит;

Одиночные-Herpes-simplex-Hepatitis;

Редко распространенные– оппортунистические инфекции (включая хронические инфекции), сепсис(в некоторых случаях могут быть летальными), конъюнктивит.

Частота неизвестна-нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированныйHerpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление легких, реактивацию гепатита B и обострения гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы):

Нераспространенные-зарегистрированные сообщения об отдельных случаях лимфомы, которая иногда исчезала после прекращения терапии метотрексатом. В ходе клинических исследований не было установлено, что лечение метотрексатом увеличивает частоту возникновения лимфомы.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Распространенные-лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

Нераспространенные-панцитопения, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые);

Редко распространенные-агранулоцитоз, мегалобластная анемия;

Единичные –тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия;

Частота неизвестна: лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения.

Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные таковым что возникают при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу.

Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы:

Редко распространенные-гипогамаглобулинемия, тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок.


Единичные-гипогамаглобулинемия;

Частота неизвестна –повышение температуры (требует уточнения относительно бактериальной или грибковой септицемии), иммуносупрессия.

Метаболические нарушения:

Нераспространенные-начальная стадия диабета.

Психические расстройства

Нераспространенные-депрессия, спутанность сознания;

Редко распространенные-смены настроения.

Со стороны нервной системы:

Распространенные-головная боль, утомляемость, сонливость;

Нераспространенные –гемипарез, головокружение, судороги, депрессия;

Редко распространенные-параличи, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, спутанность сознания, преходящее нарушение восприятия;

Редкие –боль, мышечная астения абопарестезіякінцівок, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич;

Неизвестно-лейкоэнцефалопатия / энцефалопатия.

Со стороны органов зрения:

Редко распространенные – нарушения зрения (нечеткость зрения, помутнение зрения), серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии;

Единичные-нечеткость зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нераспространенные-васкулит;

Редко распространенные –перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию);

Со стороны дыхательной системы:

Распространенные – пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое повреждение легких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка.

Нераспространенные-фиброз легких, плевральный выпот;

Редко распространены-дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ, фиброз, пневмония, вызваннаяPneumocystiscarinii, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, плевральный выпот.

Частота неизвестна-носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень распространены – стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе, воспаление и образование язв ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата).

Распространенные-диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата);

Нераспространенные –язвы пищеварительного тракта и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит;

Редко распространенные-молотый, гингивит;

Единичные-гематемезис, кровоизлияния, токсический мегаколон.

В случае возникновения диареи или появления язв во рту и в горле лечение следует прекратить из-за возможного риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Очень распространены-повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина;

Нераспространенные –жировое перерождение печени, хронический фиброз печени, цирроз печени(часто встречается, несмотря на нормальные показатели печеночных ферментов), уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови.

Редко распространенные-острый гепатит, гепатотоксичность;

Редкие –печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Распространенные-высыпания, эритрема, зуд;

Нераспространенные-фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, гепертиформные высыпания на коже.

Редко распространенные-повышенная пигментация кожи, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, аллергический васкулит;

Редкие –синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиленная пигментация, острая пароніхіянекроз кожи, эксфолиативный дерматит, фурункулез, телеангиэктазии;

Со стороны костно-мышечной системы:

Нераспространенные –артралгия, миалгия, остеопороз;

Редко распространенные-переломы в связи с напряжением.

Со стороны мочевыводящей системы:

Нераспространенные-воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушенное мочеиспускание;

Редко распространенные-почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, азотемия;

неизвестно-протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы:

Нераспространенные-воспаление и образование язв во влагалищах врожденные пороки развития плода;

Редко распространенные-аборт, олигоспермия, нарушение менструального цикла;

Редкие–потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища, нарушения овогенезу и сперматогенеза, бесплодие, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

Редко распространенные-жар, замедленное заживление ран.

Единичные-повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

Частота неизвестна-астения.

При внутримышечном введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (чувство жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани). Подкожное введение метотрексата переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость.

Методжект®не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Упаковка.

Предварительно заполненные шприцы по 0, 15 мл (7, 5 мг); 0, 20 мл (10 мг); 0, 25 мл (12, 5 мг); 0, 30 мл

(15 мг); 0, 35 мл (17, 5 мг); 0, 40 мл (20 мг); 0, 45 мл (22, 5 мг); 0, 50 мл (25 мг); 0, 55 мл (27, 5 мг); 0, 60 мл (30 мг) раствора. По 1 шприцу со встроенной в него инъекционной иглой из бесцветного стекла (тип I) в контурном ячейковом блистере, вместе с инструкцией для медицинского применения помещают в коробку из картона упаковочного.

На все шприцы нанесена градуировка.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ/

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m. b. H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.