МЕРОНЕМ порошок 1 г

Пфайзер Эйч. Си. Пи. корпорейшн

1Граничні значение меропенема дляStreptococcuspneumoniaeтаHaemophilusinfluenzaeпри менингите составляют 0, 25/л мг/л(чувствительные) и 1 мг/л (резистентные).

2Штами микроорганизмов со значениями МЕС, выше предельные значения S/R, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такому изоляте следует повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется в экспертной лаборатории. До тех пор, пока имеются данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с мес, выше текущих предельных значений резистентности (обозначено курсивом), изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

3чувствительность стафилококков докарбапенемов прогнозируется, исходя из данных чувствительности доцефокситина.

4Граничні значения относятся только к менингиту.

5граничные значения, не связанные зведами микроорганизмов, были определены в основном, исходя из данных ФК/ФД, и не зависят от распределения мес отдельных видов. Они предназначены для использования по отношению к видам, не указанным в таблице и сносках. Предельные значения, не связанные с видами, базируются на следующих дозах: предельные значения EUCAST применяются к меропенему по 1000 мг 3 раза в сутки внутривенно в течение 30 минут как самой низкой дозы. Рассматривались дозы по 2 г 3 раза в сутки при тяжелых инфекциях и при промежуточных/резистентных предельных значениях.

6бета-лактамная чувствительность стрептококковых групп A, B, C и G прогнозируется, исходя из чувствительности к пенициллину.

«–»Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством. Изоляты могут быть определены как резистентные без предварительного тестирования.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно ориентироваться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Enterococcusfaecalis7

Staphylococcusaureus (метициллин чувствительный)8

ВидиStaphylococcus (метициллин чувствительный), в том числе staphylococcusepidermidis

Streptococcus agalactiae (группа В)

Группа Streptococcus milleri(S. anginosus, S. constellatusтаS. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes(группа А)

Грамотрицательные аэробы

Citrobacterfreundii

Citrobacterkoseri

Enterobacteraerogenes

Enterobactercloacae

Escherichiacoli

Haemophilusinfluenzae

Klebsiellaoxytoca

Klebsiellapneumoniae

Morganellamorganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Грамположительные анаэробы

Clostridium perfringens

Peptoniphilusasaccharolyticus

Виды Peptostreptococcus(в том числеP. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамотрицательные анаэробы

Bacteroidescaccae

ГруппаBacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы

Enterococcusfaecium7, 9

Грамотрицательные аэробы

Виды AcinetobacterBurkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

По своей природе резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы

Stenotrophomonas maltophilia

ВидыLegionella

Другие микроорганизмы

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

7виды, обнаружившие естественную промежуточную чувствительность.

8уси метициллин-резистентные стафилококки являются резистентными к меропенему.

9Показник резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Сап и мелиоидоз: использование меропенема у людей основано на данных чувствительности кB. mallei иB. pseudomalleiin vitro и на ограниченных данных у людей. Врачи должны опираться на национальные и/или международные консенсусные документы, касающиеся лечения сапа и мелиоидоза.

Фармакокинетика.

У здоровых людей средний период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 1 час; средний объем распределения составляет приблизительно 0, 25 л/кг (11-27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводили в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения Cmax соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляли 39, 3, 62, 3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значения Cmax составляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были обнаружены значения показателей Cmax и периода полувыведения, которые соответствуют показателям здоровых людей, но больший объем распределения (27 л).

Распределение

Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условияхin vitroмеропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-и (ДГП-и) человека по сравнению с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-и нет.

Вывод

Меропенем в первую очередь выводится в неизмененном виде почками; около 70 % (50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом представляет собой лишь около 2% от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем поддается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек обусловливает появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения для меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2, 4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин), в 5 раз – у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл/мин) и в 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК < 2 мл/мин) по сравнению со здоровыми лицами (КК > 80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, что был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования с участием пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Дети

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значение Cmax, что приближаются к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобные наблюдавшимся у взрослых, у всех, кроме самых молодых пациентов (< 6 месяцев t1/2 1, 6 часов). Средние значения клиренса меропенема составляли 5, 8 мл/мин/кг (6-12 лет), 6, 2 мл/мин/кг (2-5 лет), 5, 3 мл/мин/кг (6-23 месяца) и 4, 3 мл/мин/кг (2-5 месяцев). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12% – в виде метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляют примерно 20% от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2, 9 часа. Моделирование процесса по Монте Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часов было достигнуто T> MIC 60% по отношению кP. aeruginosa у95 % новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых лиц пожилого возраста (65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Меронем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

· пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной пневмонии;

· бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;

· осложненных инфекций мочевыводящих путей;

· осложненных интраабдоминальных инфекций;

· инфекций во время родов и послеродовых инфекций;

* осложненных инфекций кожи и мягких тканей;

· острого бактериального менингита.

Меронем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на то, что она вызвана бактериальной инфекцией.

Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или может быть связана с любой из указанных выше инфекций.

Следует учитывать официальные рекомендации по соответствующему применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжелая повышенная чувствительность (например анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства (например пенициллинов или цефалоспоринов).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования по взаимодействию препарата с другими лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводили.

Пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальцевого вывода и таким образом ингибирует почечную экскрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние меронема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за 2 дня составило 60-100 %. За быстрое начало действия и степень снижения одновременное применение вальпроевой кислоты/вальпроата натрия/вальпроміду и карбапенемам считается таким, что не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений о повышении антикоагулянтного эффекта пероральных антикоагулянтних препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может меняться в зависимости от вида основной инфекции, возраста и общего состояния пациента, таким образом вклад антибактериальных препаратов в повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНО в течение и сразу после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Дети

Все исследования лекарственных взаимодействий проводили только у взрослых.

При выборе меропенема в качестве средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемам, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующих антибактериальных средств, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Резистентность кEnterobacteriaceae, PseudomonasaeruginosaиAcinetobacter

В Европейском Союзе резистентность к пенемівEnterobacteriaceae, Pseudomonasaeruginosa иAcinetobacter варьируется. При назначении препарата рекомендуется учитывать местную резистентность этих бактерий к пенемів.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях серьезных, а иногда с летальным исходом, реакций повышенной чувствительности (см. разделы«Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и прибегнуть к соответствующим мерам.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная аллергия с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез у пациентов, которые получали лечение меропенемом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления признаков и симптомов, свидетельствующих об этих реакциях, меропенем следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение.

Колит, связанный с применением антибиотиков

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до такого, что представляет угрозу жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея(см. раздел"Побочные реакции»). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применения специфического лечения, направленного противClostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.

Судороги

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщали о судорогах (см. раздел"Побочные реакции»).

Контроль функции печени

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции (см. раздел"Побочные реакции»).

Применение препарата пациентам с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Корректировка дозы препарата не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сероконверсия прямого антиглобулинового теста (реакция Кумбса)

Лечение меропенемом может привести к возникновению положительной прямой / косвенной реакции Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия/вальпроміду не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меронем 500 мг: это лекарственное средство содержит 45 мг натрия на флакон объемом 500 мг, что эквивалентно 2, 25% максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г), рекомендованной ВОЗ.

Меронем 1000 мг: это лекарственное средство содержит 90 мг натрия на флакон объемом 1000 мг, что эквивалентно 4, 5% максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г), рекомендованной ВОЗ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Кормление грудью

Сообщалось, что небольшое количество меропенема проникает в грудное молоко человека. Меропенем можно применять при лактации только в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития головной боли, парестезий или судом, о которых сообщалось при применении меропенема.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и длительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и ответа на лечение.

Меронем при применении в дозе до 2 г три раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг трижды в сутки у детей может быть особенно целесообразным при лечении некоторых видов инфекций, вызванных менее чувствительными видами бактерий (например, видыEnterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter), или при очень тяжелых инфекциях.

Необходимо соблюдать дополнительные рекомендации по дозировке при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. ниже).

Таблица 1

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг