МЕКИНИСТ таблетки 0,5 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 0,5 мг
Таблетки, 2 мг

Таблетки, 0,5 мг

Упаковка

Флакон №30x1

Флакон №30x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТРАМЕТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16836/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 13.07.2023
  • Состав: 1 таблетка содержит: траметинібу диметилсульфоксид, что соответствует траметинібу, – 0, 5 мг
  • Торговое наименование: МЕКИНИСТ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в холодильнике (при температуре от2°Сдо 8 °C).
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Траметиниб.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МЕКИНИСТ таблетки 0,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Мекинист

(MEKINIST)

Cклад:

действующее вещество: траметиниб;

1 таблетка содержит:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0, 5 мг: траметиниба диметилсульфоксид, соответствующий траметинибу-0, 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натріюкроскармелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), макрогол, железа оксид желтый (E 172);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: траметиниба диметилсульфоксид, что соответствует траметинибу-2 мг;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натріюкроскармелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), макрогол, полисорбат 80 (Е 433), железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0, 5 мг: желтого цвета, в форме овала, двоопуклітаблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны и TFC с другой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: розового цвета, круглые, двоопуклітаблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны таНМЈ с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Траметиниб. Код АТXL01X E25.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Траметиніб – это оборотный, высокоселективный, аллостерический ингибитор стимуляции активности мітоген-активированных внеклеточных сигнал-регулируемых киназ МЭК 1 и 2. Белки МЭК является частью внеклеточного пути сигнальных киназ ERK. При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют варианты гена BRAF с мутацией, что в свою очередь активирует МЭК. Траметиниб подавляет активацию МЭК, вызванную геном BRAF, и подавляет активность МЭК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, которые имеют меланомой с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметинібу приводит к дозозависимых изменений в опухолевых біомаркерах, включая угнетение фосфорильованої ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдаемые после его многократного применения в дозе 2 мг один раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает стойкое угнетение сигнального пути МЭК.

Комбинация из дабрафенібом

Дабрафениб-это ингибитор RAF-киназы. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK / ERK. Таким образом, дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в этом сигнальном пути. Комбинация траметиниба с дабрафенибом демонстрирует противоопухолевое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600in vitro и замедляет развитие резистентностиin vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации гена BRAF

Перед приемом траметиниба или траметиниба в комбинации с дабрафенибом пациентам необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600 в меланоме, который был определен валидированным тестом.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения траметиниба медиана времени до достижения пиковых концентраций в плазме составляет 1, 5 ч. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметиниба 2 мг в виде таблеток составляет 72% относительно внутривенно введенной микродозы. Увеличение экспозиции (Смахта AUC) после многократного применения было пропорциональным дозе. После применения траметинібу в дозе 2 мг один раз в сутки средние геометрические значения Смах, AUC(0-t) и концентрации к применению составляли 22, 2 нг/мл, 370 нг*ч/мл и 12, 1 нг/мл соответственно. В равновесном состоянии соотношение Смах/Сміп было низким (1, 8). Вариабельность между пациентами была низкой (< 28%).

Траметиниб накапливается при многократном применении в дозе 2 мг один раз в сутки, и среднее значение накопления составляет 6, 0. Устойчивая концентрация достигается на 15-ый день.

После применения одноразовой дозы траметинібу с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение Смах и AUC на 70 % и 24 % соответственно по сравнению с применением натощак (см. разделы «Способ применения и дозы»и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Распределение

Траметиниб на 97, 4% связывается с белками плазмы крови человека. Приблизительный объем распределения -1200 л, определяемый после применения внутривенной микродозы объемом 5 нг.

Метаболизм

Исследованиеin vitro иin vivo показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно с помощью деацетилирования или сочетания деацетилирования с моноокислением. Далее деацетилированный метаболит метаболизируется путем глюкуронирования. Окисление с помощью CYP3A4 не считается основным метаболическим путем. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами 1B, 1С и 2 и, возможно, другими гидролитическими изоферментами.

После однократного или многократного применения траметиниба траметиниб в виде исходного соединения становится основным соединением, циркулирующим в плазме крови.

Вывод

Конечный период полувыведения составляет 127 часов (5, 3 дня) после применения одной дозы траметиниба. После внутривенного введения плазменный клиренс составляет 3, 21 л/ч.

После однократного приема внутрь радиоактивно Меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой (< 50%) в связи с длительным периодом полувыведения. Выведение происходит преимущественно с калом
(>80% выделенного радиоактивного вещества) и незначительным образом– с мочой
(≤19%). Менее 0, 1% дозы, выделенной почками, было выделено в виде исходного соединения в моче.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Нарушение функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, незначительное повышение уровня билирубина и уровня артатаминотрансферазы (АсАТ) не имеет значительного влияния на оральный клиренс траметиниба. Данные о применении пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными путями выведения траметиниба, препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (см. раздел«способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетику траметиниба исследовали методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не влияли на экспозицию траметиниба (< 6% в обеих группах). Отсутствуют данные о применении траметиниба пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел " способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа (возраст пациентов в диапазоне 19-92 года), возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба. Данные по безопасности применения пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничены (см. раздел "Побочные реакции").

Раса

Потенциальное влияние расы на фармакокинетику траметиниба не оценивалось, так как в клинических исследованиях принимали участие лишь представители европеоидной расы.

Дети

Не проводилось никаких исследований для оценки фармакокинетики траметиниба в педиатрической популяции.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол и масса тела влияют на клиренс траметиниба при приеме препаратаperos. Хотя предполагается, что представительницы женского пола с меньшей массой тела имеют большую экспозицию, чем представители мужского пола с большей массой. Такая разница, вероятно, не является клинически значимой, и корректировка дозы не требуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние траметиниба на ферменты, которые метаболизируют лекарственные средства, и на переносчики

Данные, полученныеin vitroиin vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств. Учитывая результаты исследований, проведенныхin vitro, траметиниб не является ингибитором ферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что траметинибin vitro является ингибитором ферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-дрта BCRP. Однако, учитывая дозу и клиническое значение системной экспозиции относительно показателейin vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиковin vivo несмотря на то, что транзиторное ингибирования субстратов BCRP может происходить в кишечнике(см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Данные, полученныеin vitroиin vivo, указывают на то, что другие лекарственные средства, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиніб не является субстратом для ферментов CYP или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом BSEP и эфлюксным переносчиком P-gp. Хотя маловероятно, что ингибирование BSEP влияет на экспозицию траметиниба, нельзя исключить повышение уровня траметиниба в связи с мощным ингибирующим действием P-gp печени (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Меланома

Траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом назначают для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (см. разделы "особенности применения»и "фармакодинамика").

Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клинической эффективности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущей терапии фибиторами BRAF (см. раздел «Фармакодинамика»).

Адъювантное лечение меланомы

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом предназначен для адъювантного лечения взрослых пациентов с меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легких

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом назначают для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAFV600.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно с помощью деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами (например карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия (см. раздел«фармакокинетика»). Взаимодействие лекарственных средств через эти гидролитические ферменты не может быть исключена и может влиять на экспозицию траметиниба.

Траметиниб является субстратом эфлюксного переносчика Р-гликопротеинов (P-gp)in vitro. Поскольку нельзя исключить, что сильное угнетение P-gp в печени может привести к увеличению уровня траметинібу, одновременное применение траметинібу с лекарственными средствами, которые являются мощными інгібіторамиР-gp(такими как верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол), следует проводить с осторожностью.

Влияние траметиниба на другие лекарственные средства

Учитывая данные, полученныеin vitro иin vivo, траметиниб существенно не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств путем взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. раздел«фармакокинетика»).

Траметиниб может приводить к транзитному угнетению субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например питавастатина) в кишечнике, что можно минимизировать путем отдельного приема дозы питавастатина и траметиниба (с интервалом в два часа).

Влияние пищи на траметиниб

Траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует принимать по меньшей мере за один час до или через два часа после приема пищи учитывая влияние пищи на всасывание траметиниба (см. раздел «способ применения и дозы»и«фармакокинетика»).

Особенности применения.

При применении траметиниба в комбинации дабрафенибом до начала лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Тест наподтверждение наличия мутации генаBRAF V600

Эффективность и безопасностосуваннятраметинибухворим на меланому, у которых был отрицательный статус в отношении мутацииbrafv600 не оценивали.

Монотерапиятраметинибом по сравнению с ингибиторамиBRAF

В клиническом исследовании с участием пациентов с неоперабельной чиметастатичноюпозитивноюBRAFV600 меланомой не проводилось сравнительного анализа монотерапии траметинібом и монотерапии інгібіторамиBRAF. На основании результатов перекрестного сравнения исследований можно предположить, что данные относительно общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания подтверждают схожую эффективность траметиниба и ингибиторов BRAF. Однако общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших траметиниб, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших ингибиторы BRAF.

Применение траметиниба в комбинации с дабрафенибом пациентам с меланомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при лечении ингибиторамиBRAF

Существуют ограниченные данные, полученные от пациентов, принимавших комбинацию траметиниба с дабрафенибом и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущем лечении ингибиторами BRAF. Эти данные указывают на то, что эффективность указанной комбинации у таких пациентов будет ниже(см. раздел«Фармакодинамика»). Поэтому следует взвесить другие варианты лечения, прежде чем назначать комбинацию траметиниба с дабрафенибом пациентам, которые ранее лечились ингибиторами BRAF. Нет данных, которые бы устанавливали очередность применения препаратов после прогрессирования заболевания у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами BRAF.

Злокачественные новообразования

Новые случаи злокачественных опухолей, кожных и некожных, могут возникать при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом.

Плоскоклеточный рак кожи

Плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому) был зафиксирован у пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. Плоскоклеточный рак кожи можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не нужны.

Новая первичная меланома

У пациентов, принимавших тетраметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдались случаи новой первичной меланомы. Новую первичную меланому можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не нужны.

Нешкірні злокачественные новообразования

В соответствии с механизмом действия дабрафениб может увеличивать риск развития некожных злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (см. раздел«особенности применения»). Корректировка дозы траметиниба при его сопутствующем приеме с дабрафенибом пациентам со злокачественными опухолями с наличием мутаций не требуется.

Кровотечения

У пациентов, принимавших траметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения (см. раздел«Побочные реакции»). Риск их возникновения у пациентов с или низким уровнем тромбоцитов в крови
(< 75 000) не был установлен, поскольку пациенты были исключены из клинических исследований. Риск кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить согласно клиническим показаниям.

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии траметиниба или в комбинации с дабрафенибом (см. раздел«Побочные реакции»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка составляла от 2 до 5 месяцев.

Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Пациенты с нарушением функции левого желудочка, сердечной недостаточностью класса II, III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в течение предыдущих 6 месяцев, клинически значимыми случаями неконтролируемой аритміїта неконтролируемой артериальной гипертензией не были допущены к участию в исследованиях; следовательно, безопасность применения препарата для данной популяции неизвестна. Следует оценивать фракцию выброса левого желудочка у всех пациентов перед назначением траметиниба. Нужно повторно оценить фракцию выброса левого желудочка через один месяц после начала лечения, а затем, в процессе лечения, следует проводить оценку с периодичностью примерно 1 раз в 3 месяца.

У пациентов, принимающих траметинибв комбинации здабрафенибом, иногда сообщалось об острой, тяжелой дисфункции левого желудочка вследствие миокардита. Полное восстановление наблюдалось после прекращения лечения. Следует помнить о возможности развития миокардита у пациентов, у которых наблюдается развитие новых или ухудшение имеющихся симптомов сердечных заболеваний.

Лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. У пациентов, получаютраметиниб в комбинации с дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что иногда может привести к острой почечной недостаточности.

В случае повышения температуры тела пациента до ≥ 38, 5oC при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом необходимо учесть информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (см. раздел«способ применения и дозы») относительно корректировки доз дабрафениба. При этом корректировка дозы траметиниба не требуется.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел«Побочные реакции»). Нужно измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдения во время лечения траметинибом, а также в случае необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

Во время фазы III клинических исследований у 2, 4 % (5/211) пациентов, которые получали монотерапию траметинібом, наблюдали развитие интерстициального заболевания легких или пневмонита; всем пяти пациентам была необходима госпитализация. Медиана времени до первых проявлений интерстициального заболевания легких или пневмонита составила 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней). В исследованиях MEK115306 и MEK116513 в соответствии < 1 % (2/209) и в 1 % (4/350) пациентов, которые получали лечение траметинібом в комбинации с дабрафенібом, развивались пневмонит или интерстициальное заболевание легких (см. раздел«Побочные реакции»).

Следует воздерживаться от применения траметинібу пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонит, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, при клиническом исследовании. Следует полностью прекратить лечение траметинибом пациентов с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, которые были связаны с лечением (см. раздел«способ применения и дозы»). Если траметиниб применяют в комбинации с дабрафенибом, терапию дабрафенибом можно продолжить без корректировки дозы.

Нарушение зрения

При применении траметиниба в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом наблюдались нарушения зрения, включая отслоение пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. раздел«Побочные реакции»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях увеита и иридоциклита.

Траметиниб не рекомендуется применять пациентам с окклюзией вены сетчатки в анамнезе. Безопасность применения траметинібу пациентам с факторами риска развития окклюзии вены сетчатки, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдром повышенной вязкости крови или гиперкоагуляционный синдром в анамнезе, установлено не было.

Если пациент сообщает о новых нарушениях зрения, такие как, например, сужение поля зрения, нечеткость зрения или потеря зрения в любой момент в процессе лечения траметинібом, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. При обнаружении пигментной отслойки сетчатки следует корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей 3 (см. раздел«способ применения и дозы»); при обнаружении увеита необходимо учитывать рекомендации, изложенные в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб. Пациентам с окклюзией вены сетчатки лечение траметинибом следует полностью прекратить. При получении дабрафениба в комбинации с траметинибом корректировку дозы проводить не нужно. Пациентам с окклюзией вены сетчатки или отслоением пигментного эпителия сетчатки при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировать дозу траметиниба не нужно. Пациентам с увеитом при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировать дозу траметиниба не нужно.

Сыпи

В исследованиях монотерапии траметинибом сыпи наблюдались у примерно 60% пациентов, а при применении комбинации траметиниба и дабрафениба – у примерно 24% пациентов (см. раздел«Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпи мали1 или 2 степень тяжкоститане требовали прекращения лечения или уменьшения дозы.

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом, сообщалось о развитии рабдомиолиза (см. раздел«Побочные реакции»). В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях была необходима госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба или комбинации траметиниба и дабрафениба. Симптомы рабдомиолиза должны быть причиной для соответствующего клинического обследования и назначения лечения.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (раздел «особенности применения»).

Панкреатит

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (раздел «особенности применения»).

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. раздел«Побочные реакции»). Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие монотерапию траметинибабо комбинацию с дабрафенибом, проверяли функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения раметинибом и, в дальнейшем, если до этого есть клинические показания.

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применения траметиниба следует проводить с осторожностью (см. разделы " способ применения и дозы»и "фармакокинетика").

Тромбоз глубоких вен / эмболия легочной артерии

При применении монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенибом может развиться эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы эмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как, например, одышка, боль в груди или отек конечностей. При эмболии легочной артерии, которая представляет угрозу для жизни, лечение траметинибом и дабрафенибом следует прекратить.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

У пациентов, которые получали монотерапию траметинібом и комбинацию из дабрафенібом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. раздел«Побочные реакции»). Монотерапию траметинібом и комбинацию из дабрафенібом следует назначать с осторожностью пациентам с факторами риска перфорации желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с дивертикулітом в анамнезе, пациентам с метастазами желудка и пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать развитие перфорации желудочно-кишечного тракта.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения.

Неизвестно, влияет ли траметиниб на Гормональные контрацептивы. Для предотвращения беременности пациенткам, которые применяют гормональные контрацептивы, рекомендуется использовать дополнительный или альтернативный метод контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения траметинибом.

Применение траметиниба в комбинации с дабрафенибом может снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому следует использовать альтернативный метод контрацепции, такой как, например, барьерный метод. Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Беременность

Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется применять траметиниб беременным женщинам. Если траметиниб применяется во время беременности или если беременность наступила в период приема траметиниба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Грудное вскармливание

Нет данных об экскреции траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен, поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко. Траметиниб не следует применять женщинам, которые кормят грудью. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения траметинибом с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ лечения для женщины.

Фертильность

Данные о влиянии монотерапии траметиниба или комбинации с дабрафенибом на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности животных не проводились, однако наблюдали нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может негативно влиять на фертильность человека.

Мужчины, получающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом

У животных, получавших дабрафениб, наблюдалось влияние на сперматогенез. Пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, что может быть необратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При оценке возможности пациента выполнять задачи, которые требуют принятия решений, применения моторных и когнитивных навыков, следует принять во внимание клинический статус пациента и профиль побочных реакций. Пациента следует уведомить о потенциальном риске усталости, головокружения и проблем с глазами, которые могут влиять на такую деятельность.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Траметиниб принимают внутрь, запивая полным стаканом воды. Таблетки траметиниба не нужно разжевывать или измельчать. Траметиниб следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рекомендуется прийматитраметиніб в одно и то же время суток. При применении драметиниба и дабрафенибув комбинации почасовую дозутраметинибу нужно принимать в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозойдабрафениба.

В случае возникновения рвоты у пациента после приемутраметиниба он не должен принимать препарат еще раз. Вместо этого ему следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб, относительно способа применения препарата в комбинации с траметинибом.

Лечение траметинибом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом применения раметиниба у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 с помощью валидированного теста.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибомстановить2 мг1 раз в сутки. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозе 150 мг 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения

Рекомендуется продолжать лечение траметинибомдо прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 2). В группе адъювантного лечения меланомы пациенты должны получать лечение в течение 12 месяцев при условии отсутствия рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

В случае пропуска прийомутраметинібу не следует его принимать дополнительно, если до следующего приема осталось менее 12 часов.

В случае пропуска приема парафениба, который применяют в комбинации с траметинибом, не следует его принимать дополнительно, если до следующего приема осталось менее 6 часов.

Корректировка доз

При развитии нежелательных реакций может потребоваться уменьшение дозы, прерывание лечения или отмена лечения (см. таблицы 1 и 2).

Корректировка дозы не рекомендуется при развитии нежелательных реакций в форме плоскоклеточного рака кожи или новой первичной меланомы(см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб для получения дополнительной информации).

Таблица 1

Рекомендуемое снижение дозы препарата

Тип дозы

Доза траметиниба

при применении в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенібом

Доза дабрафениба*

при применении лишевой комбинации с траметинибом

Начальная доза

2 мг1 раз в сутки

150 мг2 раза в сутки

Первое снижение дозы

1, 5 мг1 раз в сутки

100 мг2 раза в сутки

Второе снижение дозы

1 мг1 раз в сутки

75 мг2 раза в сутки

Третье снижение дозы (только при комбинированном применении)

1 мг1 раз в сутки

50 мг2 раза в сутки

Коригуваннядозитраметинібу в случае его приема в дозе менее 1 мг один раз в сутки не рекомендуется ни при его применении в качестве монотерапии, нов сочетании с дабрафенібом. Корректировка дозидабрафениба в случае его приема в дозе менее 50 мг дважды в сутки не рекомендуется при его применении комбинации с траметинибом.

* Для получения информации о режиме дозирования дабрафениба в случае его применения в качестве монотерапии смотрите краткую характеристику лекарственного средства дабрафениб, его режим дозирования и способ применения.

Таблица 2

Схема корректировки дозы препарата в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Степень тяжести нежелательных явлений (по шкале СТС-АЭ)*

Рекомендации по корректировкедози траметинібу

при применении в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенібом

Степень 1 или степень 2 (переносимые)

Продолжение лечения и контроль состояния пациента с учетом клинических показаний.

Степень 2 (непереносимые) или степень 3

Перерыв в лікуваннідоти, пока уйдет достигнута степень токсичности 0-1, и уменьшение дозы наодин рівеньпри возобновлении лечения

Степень 4

Полная отмена препарата или перерыв в лікуваннідоти, пока не встановитьсяступінь токсичності0–1, и уменьшение дозы наодин рівеньпри возобновлении лечения.

* Интенсивность клинических явлений оценивается по шкале стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЭ), версия 4. 0.

Если в отдельногопациентапостычни реакцииподдаются эффективномулечению, можно рассмотреть повторное увеличение доз с применениеманалогичнихступенивкорригування. Дозатраметинібунеповинна превышать 2 мг1раз на сутки.

Если во время лечения траметинібомв комбинации с дабрафенібом наблюдаются проявления токсичности, связанные с лечением, тогда следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов, временно прервать лечение или отменить препараты на постоянной основе. Исключения, при которых необходимо корректировать дозы только одного из двух препаратов, подробно описаны ниже для таких нежелательных явлений, как лихорадка, увеит, злокачественные новообразования с мутацієюRAS с локализацией вне кожных покровов (связанных главным образом с дабрафенібом), снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вены сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и интерстициального заболевания легких/пневмонита (связанных главным образом с траметинібом).

Исключения, касающиеся коригуваннядоз (когда уменьшение дозы касается только одного из двух препаратов) в связи с отдельными побочными реакциями

Лихорадка

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом и повышении температуры тела пациента до ≥ 38, 5oC см. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (см. раздел«способ применения и дозы») относительно корректировки доз дабрафениба. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы траметиниба не требуется.

Увеит

Нет необходимости в корректировке доз препарата в случае возникновения увеита, если воспаление глаза можно эффективно контролировать с помощью лекарственных средств для местного применения. Если лечебные средства для местного применения не облегчают симптомы увеита, необходимо рассмотреть вопрос о приостановке применения дабрафениба к устранению воспалению глаза, затем лечение дабрафенибомслед восстановить с применениемдозы, уменьшенойнаодин уровень. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы траметиниба ненужна(см. раздел «особенности применения»).

Злокачественные новообразования с мутациейRAS с локализацией за пределами кожных покровов

Нужно взвесить все преимущества и риски, прежде чем продолжать лечение у пациентов с злокачественными новообразованиями с мутацией с локализацией за пределами кожных покровов. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы траметиниба не требуется.

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Лечение траметинібом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10 % от начального уровня и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы (см. раздел«Особенности применения»). При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы дабрафениба не требуется. Если фракциявикида левого желудочка восстанавливается, лечение траметинибом можно возобновить, но дозупотребнозитина один уровень и лечение следует проводить подретельным медицинским наблюдением (см. раздел«особенности применения»).

Лечение траметинібом следует приостановить на неопределенный срок пациентам с дисфункцией левого желудочка 3-го или 4-го степени, или с клинически значимым снижением фракции выброса левого желудочка, что не восстанавливается в течение 4 недель. (см. раздел"Особенности применения»).

Окклюзия вены сетчатки и отслоение пигментного эпителия сетчатки

Если при проведении терапіїтраметинібом пациенты в любое время сообщают о новых расстройства зрения, такие как снижение гостротимакулярногозору, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом окклюзии вены сетчатки следует полностью прекратить лікуваннятраметинібом как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенібом. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы дабрафенибунепотребно. Если диагностирована отслойка пигментного эпителия сетчатки, необходимо придерживаться схемы корректировки дозитраметинібу, приведенной ниже в таблице 3 (см. раздел«Особенности применения»).

Таблица 3

Рекомендации по корректировке дозы траметиниба при отслоении пигментного эпителия сетчатки

Отслоение пигментного эпителия сетчатки 1-й степени

Продолжать лечение с наблюдением за состоянием сетчатки до исчезновения симптомов. Если удаление пигментного эпителия сетчатки прогрессирует, необходимо выполнить приведенные ниже указания и воздержаться от приема траметиниба в течение периода до 3 недель.

Отслоение пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степеней

Воздержаться от приема траметиниба в течение периода до3 недель.

Отслоение пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степеней с улучшением до нулевой или 1-й степеней в течение 3 недель

Возобновить прием траметиниба в более низкой дозе (снижение на 0, 5мг) или прекратить прием траметиниба у пациентов, принимающих траметиниб в дозе 1 мгнадоба.

Отслоение пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степеней без улучшения по крайней мере до 1-й степени в течение 3 недель

Полностью прекратить лечение траметинибом.

Интерстици что такое болезнь легких/пневмонит

Следует отменить применение траметинібу у пациентов с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе у пациентов с новыми или легочными прогрессирующими симптомами, включающие кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанным с лечением, нужно полностью прекратить применение траметиниба. При комбинированном применении траметиниба с дабрафенибом корректировку дозы дабрафениба в случае интерстициального заболевания легких или пневмонита проводить не нужно.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные по применению траметиниба пациентам с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Таким образом, пациентам с тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять траметиниб как монотерапию или в комбинации с дабрафенибом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким нарушение функции печени корректировка дозы не требуется (см. раздел«фармакокинетика»). Клинические данные по применению траметиниба пациентам со средней и тяжелой степенями нарушения функции печени отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом.

Пациенты неевропеоидной расы

Данные по безопасности и эффективности применения траметиниба пациентам неевропеоидной расы отсутствуют.

Пациентылетнеговозраста

Для пациентов в возрасте> 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. Пациентам возрастом
> 65 лет может потребоваться более частая корректировка дозы (см. таблицы 1 и 2вище и раздел«Побочные реакции»).

Дети

Данные по безопасности и эффективности применениятраметинибудитям и подросткам (возрасту
< 18 лет) не устанавливались. В исследованиях, проведенных на животных ювенильного возраста, наблюдали развитие побочных реакций при применении траметиниба, аналогичных тем, что наблюдались у взрослых животных.

Передозировка.

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом сообщалось об одном случае непреднамеренной передозировки, когда пациент принял одну дозу 4 мг. При этом ни о каких нежелательных явлениях не сообщалось. В клинических исследованиях с применением траметиниба в комбинации с дабрафенибом 11 пациентов сообщили о передозировке траметиниба (4 мг); ни о каких серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Специфического лечения при передозировке траметиниба не существует. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающую терапию с надлежащим наблюдением.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность монотерапии траметиниба оценивали у 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомойс мутацией BRAF V600, которые получали препарат в дозе 2 мг один раз в сутки. Из них 211 пациентов получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках рандомизированного, открытого исследования фазы IIIMEK114267(METRIC) (см. раздел«Фармакодинамика»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20%) при применении траметиниба были сыпь, диарея, усталость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит.

Безопасность применения траметинібу в комбинации с дабрафенібом оценивали с участием 1076 пациентов с нерезектабельною или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции (адъювантное лечение)и распространенным немелкоклеточным раком легких, которые получали комбинированную терапию траметинібом в дозі2 мг один раз в сутки и дабрафенібом в дозе 150 мг дважды в сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапіюмеланоми с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных исследований фазиІІІ, MEK115306 (COMBI-d) іМЕК116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию для ад'ювантного лечения меланомы III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI AD), а 82 пациенты получали комбинированную терапіюнедрібноклітинного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомізованого исследования фазиІІ с несколькими групамиBRF113928 (см. раздел«Фармакодинамика»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20 %) при применении траметинібу в комбинации с дабрафенібом были лихорадка, тошнота, диарея, усталость, озноб, головная боль, рвота, артралгия и сыпь.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции указаны ниже в соответствии с системами органов по медицинскому словарю терминов нормативной деятельности (MedDRA).

Побочные реакции приведены согласно частоте возникновения таким образом:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто ≥ 1/1 000 до < 1/100

Редко 3 1/10 000 до < 1/1 000

Неизвестно (нельзя оценить на основе доступных данных)

Категории были определены с учетом абсолютной частоты, которая наблюдалась во время клинических исследований. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности

при монотерапии траметинибом (n=329)

Класс систем органов

Частота (все ступени)

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

Часто

Фолликулит

Паронихий

Воспаление рыхлой клетчатки

Пустулезные сыпи

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Анемия

Нарушение со стороны иммунной системы

Часто

Повышенная чутливістьа

Нарушение со стороны обмена веществ и питания

Часто

Обезвоживание

Нарушения со стороны органов зрения

Часто

Нечеткость зрения

Периорбитальный отек

Нарушение зрения

Нечасто

Хориоретинопатия

Отек диска зрительного нерва

Отслоение сетчатки

Окклюзия вены сетчатки

Нарушения со стороны сердца

Часто

Дисфункция левого желудочка

Снижение фракции выброса

Брадикардия

Нечасто

Сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

Гипертензия

Кровотечение

Часто

Лимфатический отек

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Одышка

Часто

Пневмонит

Нечасто

Интерстициальное заболевание легких

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея

Тошнота

Рвота

Запор

Боль в животе

Сухость во рту

Часто

Стоматит

Нечасто

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Колит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпи

Акнеформный дерматит

Сухость кожи

Зуд

Алопеция

Часто

Эритема

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

Шелушение кожи

Трещины на коже

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто

Рабдомиолиз

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Усталость

Периферический отек

Лихорадка

Часто

Отек лица

Воспаление слизистых оболочек

Астения

Нарушения, выявленные при исследованиях

Очень часто

Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы

Часто

Повышенный уровень аланинаминотрансферазы

Повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови

Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови

a Может проявляться с такими симптомами, как лихорадка, сыпь, повышение уровня печеночных трансаминаз и нарушение зрения.

bВключає, но не ограничивается такими симптомами: носовое кровотечение, гематокезія, кровотечение из десен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальная, конъюнктивная, внутричерепная и послеоперационное кровотечение.

Таблица 5

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности при применении траметиниба в комбинации здабрафенибом в рамках исследований MEK115306, MEK116513a, BRF113928 и BRF115532(n = 1076)

Класс систем органов

Частота (все ступени)

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

Очень часто

Назофарингит

Часто

Инфекции мочевыводящих путей

Воспаление рыхлой клетчатки

Фолликулит

Паронихий

Пустулезные сыпи

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Плоскоклеточный рак кожи

Папіломас

Себорейный кератоз

Нечасто

Новый случай первичной меланомиd

Акрохордон (мягкие бородавки)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Нейтропения

Анемия

Тромбоцитопения

Лейкопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Повышенное чувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Уменьшение аппетита

Часто

Обезвоживание

Гипонатриемия

Гипофосфатемия

Гипергликемия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Головокружение

Нарушения со стороны органов зрения

Часто

Нечеткость зрения

Нарушение зрения

Увеит

Нечасто

Хориоретинопатия

Отслоение сетчатки

Периорбитальный отек

Нарушения со стороны сердца

Часто

Снижение фракции выброса

Нечасто

Брадикардия

Неизвестно

Миокардит

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

Гипертензия

Кровотечение

Часто

Гипотензия

Лимфатический отек

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка

Нечасто

Пневмонит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Боль в животе

Запор

Диарея

Тошнота

Рвота

Часто

Сухость во рту

Стоматит

Нечасто

Панкреатит

Колит

Редко

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сухость кожи

Зуд

Сыпи

Еритемаһ

Часто

Акнеформный дерматит

Актинический кератоз

Ночная потливость

Гиперкератоз

Алопеция

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

Поражения кожи

Гипергидроз

Паникулит

Трещины на коже

Реакции фоточувствительности

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто

Артралгия

Миалгия

Боль в конечностях

Мышечные спазмы

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Почечная недостаточность

Нефрит

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Усталость

Озноб

Астения

Периферический отек

Лихорадка

Гриппоподобные симптомы

Часто

Воспаление слизистых оболочек

Отек лица

Нарушения, выявленные при исследованиях

Очень часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы

Часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Повышение уровня

гамма-глутамилтрансферазы

Повышение креатинфосфокиназы в крови

аПрофіль безопасности исследования MEK116513 в целом совпадает с профилем исследования MEK115306 с такими исключениями: 1) такие нежелательные реакции имели повышенную частоту по сравнению с исследованием MEK115306: мышечные спазмы (очень часто); почечная недостаточность и лимфатический отек (часто); острая почечная недостаточность (редко); 2) такие нежелательные реакции возникли в исследовании MEK116513, но не в MEK115306: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, интерстициальная болезнь легких (нечасто); 3) такие нежелательные реакции возникли в исследовании MEK116513 и BRF115532, но не в MEK115306 и BRF113928: рабдомиолиз (редко).

bПлоскоклітинний рак кожи включает: плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный ракinsitu(болезнь Боуэна)такератоакантому.

сПапілома, папиллома кожи.

d Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространенная меланомаІІІ стадии

евключает повышенную чувствительность к лекарственным средствам.

кровотечения из разных мест, включая внутричерепные кровотечения и кровотечения с летальным исходом.

g Боль в верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта.

h Эритема, генерализованная эритема.

i мышечные спазмы, костно-мышечная скованность.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные образования

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом могут появляться новые злокачественные образования, как кожные, так и некожные. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Кровотечение

У пациентов, принимавших монотерапию траметинибом и комбинацию с дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения. В большинстве случаев кровотечения были легкими. Смертельные кровотечения в объединенной группе безопасностипациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, были зафиксированы у < 1 % (8 из 1076). Медиана времени до начала первого случая кровотечения при применении комбинации траметинібу и дабрафенібу составляла 94 дней во время проведения исследований фазиІІІ при меланоме и 75 дней во время проведения дослідженняпринедрібноклітинному рака легких у пациентов, которые получали предварительную противораковую терапию. Риск кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить согласно клиническим показаниям (см. раздел«особенности применения»).

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Поступали сообщения о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижение фракции выброса левого желудочка у пациентов составляла от 2 до 5 месяцев. В объединенной группе безпекипри застосуваннітраметинібув комбинации здабрафенібом о снижении фракции выброса левого желудочка сообщалось в 6 % (65 из 1076) пациентов, у которых заболевание в большинстве случаев было бессимптомным и обратимым. Пациенты со снижением фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы не были включены в клинические исследования траметиниба. Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка (см. разделы " способ применения и дозы»и«Особенности применения»).

Лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением монотерапии траметинібом и комбинации с дабрафенібом; однако частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. Для получения более подробной информации см. разделы "особенности применения»и" побочные реакции " инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди этих явлений наиболее распространенными были повышенный уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, и большинство из этих событий были отнесены к 1 или 2 степени тяжести. При применении монотерапии траметинибом более 90% таких нарушений со стороны печени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. Наблюдения за функцией печени в ходе клинических исследований проводились каждые четыре недели с участием пациентов, получающих монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом. Рекомендуется проверять функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. В дальнейшем такое наблюдение можно продолжить, если до этого имеются клинические показания (см. раздел«особенности применения»).

Артериальная гипертензия

При применении монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Нужно измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдения во время лечения траметинібом, а также в случае необходимости, контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии (см. раздел«Особенности применения»).

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов, получающих лечение траметинибом или комбинацией траметиниба с дабрафенибом, могут развиться интерстициальное заболевание легких или пневмонит. Следует воздерживаться от применения траметинібу пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонией, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, к проведению клинического исследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанным с получаемым лечением, следует полностью прекратить лечение (см. разделы " способ применения и дозы»и«Особенности применения»).

Нарушение зрения

При применении траметиниба могут наблюдаться нарушения зрения, включая отслоение пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. разделы " способ применения и дозы»и«Особенности применения»).

Сыпи

Сыпь наблюдалась примерно у 60% пациентов, получавших монотерапию траметинибом и примерно у 24% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в рамках исследований в объединенной группе безопасности. В большинстве случаев сыпи имели 1 или 2 степень тяжести и не требовали прекращения лечения или уменьшения дозы (см. разделы " способ применения и дозы»и«Особенности применения»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом, сообщалось о случаях рабдомиолиза. Симптомы рабдомиолиза должны быть причиной для соответствующего клинического обследования и получения дальнейшего лечения (см. раздел«Особенности применения»).

Панкреатит

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. Для получения более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Почечная недостаточность

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. Для получения более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В фазе III клинического исследования траметиниба с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 211) Возраст 49 пациентов (23 %) составлял≥65 лет,
возраст 9 пациентов (4 %) составлял≥75 лет. Количество пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, было сходным в группе пациентов в возрасте < 65 лет и в группе пациентов в возрасте≥65 лет. Пациенты в возрасте≥65 лет чаще сообщали о нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшение дозы, перерывы в лечении, чем пациенты в возрасте < 65 лет.

В объединенной группе безопасности при применении драметиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 1076) возраст 265 пациентов (25 %) составлял≥65 лет; Возраст 62 пациентов (6%) составлял
≥75 лет. Количество пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, было сходным в группе пациентов в возрасте < 65 лет и в группе пациентов в возрасте≥65 лет во всех исследованиях. Пациенты в возрасте≥65 лет чаще сообщали о серьезных нежелательных явлениях и нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшение дозы и перерывы в лечении, чем пациенты в возрасте < 65 лет.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется (см. раздел«Фармакокинетика»). Траметиниб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. разделы " способ применения и дозы»и«Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется (см. раздел«Фармакокинетика»). Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (см. разделы " способ применения и дозы»и«Особенности применения»).

Применение траметинібв в комбинации с дабрафенібом пациентам с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в многогортном открытом исследовании фазы II у пациентов с мутантной меланомой BRAF V600 с метастазами в головном мозге. Профиль безопасности, что наблюдается у этих пациентов, согласуется с интегрированным профилем безопасности при применении комбинации с дабрафенібом.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (при температуре от2 °C до8 °C).

Хранить в оригинальной упаковке (в плотно закрытом флаконе для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. по 30 таблеток вфлаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Глаксо Веллком С. А. /Glaxo Wellcome S. A.

Местоположениепроизводителя и его адрес места осуществления деятельности.

Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.