МАВЕНКЛАД таблетки 10 мг

Арес Трейдинг С.А.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 10 мг

Таблетки, 10 мг

Упаковка

Блистер №1x1
Блистер №4x1
Блистер №6x1

Блистер №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КЛАДРИБИН

ATX

-

Форма товара

Таблетки

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17515/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 17.07.2024
  • Состав: 1 таблетка содержит 10 мг кладрибина
  • Торговое наименование: МАВЕНКЛАД®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
  • Фармакологическая группа: Селективные иммунодепрессанты. Кладрибин.

Упаковка

Блистер №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МАВЕНКЛАД таблетки 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МАВЕНКЛАД®

(MAVENCLAD®)

Состав:

действующее вещество: кладрибин;

1таблетка содержит 10 мг кладрибина;

вспомогательные вещества: гідроксипропілбетадекс, сорбит (Е 420), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8, 5 мм с тиснением «С» с одной стороны и «10» − с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты. Кладрибин.

Код АТХL04AA40.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кладрибин является нуклеозидным аналогом дезоксиаденозина. Замещение на атом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от разложения аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарств кладрибина. Дальнейшее фосфорилирование кладрибина с образованием его активной формы в виде трифосфата – 2-хлордезоксиаденозин-трифосфата (Cd‑ATP) – особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря тому, что в них имеются постоянно высокие уровни дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкие уровни 5'-нуклеотидазы (5'-Ntазы). Высокое соотношение dck к 5'-Ntазы способствует кумуляции CD-ATP, что делает лимфоциты особенно чувствительными к клеточной смерти. Вследствие более низкого соотношения dck / 5 ' - NTаза другие клетки, происходящие из спинного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, который ограничивает скорость превращения кладрибина в его активную трифосфатную форму, что приводит к селективному истощению т - и в-клеток, которые делятся и не делятся.

Основной механизм діїCd‑ATP, индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное и опосредованное влияние на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-АТР влияет на синтез ДНК путем ингибирования рибонуклеотид-редуктазы и конкурирует с дезоксиаденозин-трифосфатом за встраивание в ДНК с участием ДНК-полимераз. В клетках, находящихся в состоянии покоя, кладрибин вызывает одноцепочечный разрыв ДНК, быстрое исчерпание никотинамид-аденин-динуклеотида, расщепление АТФ и клеточную смерть. Существует доказательство того, что кладрибин также может вызывать непосредственный, зависимый и независимый от каспазы, апоптоз путем высвобождения цитохрома С и фактора, индуцирующего апоптоз, в цитозоль не делящихся клеток.

Патогенез рассеянного склероза (РС) привлекает комплексный каскад явлений, в которых важную роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные т - и в-клетки. Механизм терапевтического действия кладрибина при РС еще полностью не изучен, но считается, что его основное влияние на В - и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС.

Различные уровни экспрессииdck и 5'-Ntазы в подтипах иммунных клеток могут объяснять разницу в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врожденной иммунной системы менее поражаются, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Фармакодинамические эффекты

Было показано, что кладрибин проявляет длительный эффект, преимущественно влияя на лимфоциты и аутоиммунные процессы, вовлеченные в патофизиологию РС.

В исследованиях наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени(от < 500 до 200 клеток/мм3 или < 200 клеток/мм3) наблюдалась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина каждый год, что указывает на наличие временного промежутка между пребыванием кладрибина в плазме и максимальным гематологическим эффектом.

Данные, полученные в клинических исследованиях для предложенной кумулятивной дозы 3, 5 мг/кг массы тела, указывают на постепенное улучшение медианной количества лимфоцитов до нормального диапазона на 84-й неделе после приема первой дозы кладрибіну (примерно через 30 недель после приема последней дозы кладрибіну). Количество лимфоцитов у более 75% пациентов возвращалась к нормальному диапазону до 144-й недели после приема первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).

Лечение пероральным препаратом кладрибина приводит к быстрому уменьшению в кровотоке CD4 + таCD8 + Т-клеток. Для CD8 + T-клеток происходит менее выраженное уменьшение и более быстрое восстановление, чем для CD4+T-клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 кcd8. Кладрибин уменьшает количество CD19 + B-клеток и клеток естественных киллеровcd16+ / CD56+, количество которых также быстрее восстанавливается, чем количество CD4+T-клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

РС с рецидивирующе-ремитирующим течением

Эффективность и безопасность кладрибина при пероральном применении оценивались в рандомизированном двойно-слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (CLARITY) с участием 1326 пациентов с рецидивирующе-ремитирующим течением РС. Целью исследования была оценка эффективности кладрибина по сравнению с плацебо в уменьшении пересчитанной на год частоты рецидивов (ARR) (первичная конечная точка), замедлении прогрессирования инвалидизации и уменьшении активных поражений по данным МРТ.

Пациенты принимали либо плацебо (n = 437), или кумулятивную дозу кладрибіну 3, 5 мг/кг (n = 433) 5, 25 мг/кг массы тела (n = 456) в течение 96-недельного (2-летнего) периода исследований, что состоял из 2 лечебных курсов. Пациентов в рандомизированный способ распределяли для приема кумулятивной дозы 3, 5 мг/кг в течение первого курса лечения на неделях 1 и 5 первого года и второго курса лечения на неделях 1 и 5 второго года. Пациентов в рандомизированный способ распределяли для приема кумулятивной дозы 5, 25мг/кг в течение дополнительного периода лечения на неделях 9 и 13 первого года. Большинство пациентов в группе плацебо (87, 0 %) и группах лечения кладрибіном в дозах 3, 5 мг/кг (91, 9 %) и 5, 25 мг/кг (89, 0 %) завершили полный 96-недельный период исследования.

Пациенты должны были иметь по меньшей мере 1 рецидив в предыдущие 12 месяцев. В общей исследуемой популяции средний возраст пациентов составил 39 лет (диапазон от 18 до 65 лет), а соотношение женщин к мужчинам − примерно 2 : 1. Средняя продолжительность заболевания РС перед включением в исследование составляла 8, 7 года, а медианный индекс базовой неврологической инвалидизации, установленный во всех группах лечения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации Куртцке (EDSS), составлял 3, 0 (диапазон от 0 до 6, 0). Более двух третей пациентов до исследования не принимали препаратов, модифицирующих течение РС. Остальные пациенты ранее лечились интерфероном бета-1а, интерфероном бета-1b, глатирамеру ацетатом или наталізумабом.

У пациентов с рецидивирующее-ремітуючим течением РС, которые принимали кладрибін в дозе 3, 5 мг/кг, наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо, по пересчитанной на год частоты рецидивов, доли пациентов без рецидивов в течение 96 недель, доли пациентов без стойкой инвалидизации в течение 96 недель и времени до 3-месячного прогресуванняEDSS (см. таблицу 1).

Таблица 1 клинические результаты исследования Clarity (96 недель)

Параметр

Плацебо
(n=437)

Кумулятивная доза кладрибина

3, 5мг/кг
(n=433)

5, 25мг/кг
(n=456)

Пересчитанная в год частота рецидивов (95% Ди)

0, 33 (0, 29; 0, 38)

0, 14 (0, 12; 0, 17)

p < 0, 001*

0, 15 (0, 12; 0, 17)

p < 0, 001*

- Относительное уменьшение (кладрибин по сравнению с плацебо)

57, 6 %

54, 5 %

Доля пациентов без рецидивов в течение 96 недель

60, 9 %

79, 7 %

78, 9 %

Время до 3-месячного прогрессирования EDSS, 10-й процентиль(месяцев)

10, 8

13, 6

13, 6

- Соотношение риска (95% Ди)

0, 67 (0, 48; 0, 93)

p = 0, 018*

0, 69 (0, 49; 0, 96)

p = 0, 026*

Ди-доверительный интервал

* По сравнению с плацебо

Результаты лечения кладрибіном в дозе 3, 5 мг/кг статистически значимо превосходили плацебо в отношении количества и относительного зменшенняT1Gd+ поражений, активнихТ2 поражений и комбинированных неспецифических поражений на томограмме мозга в течение полных 96 недель исследования. Пациенты, которые принимали кладрибін, по сравнению с группой плацебо имели относительное уменьшение на 86 % среднего количества ураженьT1Gd+ (откорректированная среднее количество для группы кладрибіну 3, 5 мг/кг и группе плацебо составила 0, 12 и 0, 91 соответственно), относительное уменьшение на 73 % среднего количества активнихТ2 поражений (откорректированная среднее количество для группы кладрибіну 3, 5 мг/кг и группе плацебо составила 0, 38 и 1, 43 соответственно) и относительное уменьшение на 74 % среднего количества комбинированных неспецифических поражений в пересчете на томограмму пациента (откорректированная среднее количество для группы кладрибіну 3, 5 мг/кг и группе плацебо составила 0, 43 и 1, 72 соответственно) (p< 0, 001 за всеми 3 результатам МРТ).

Ретроспективный анализ времени до 6-месячного подтвержденного прогрессирования показал уменьшение на 47% риска прогрессирования инвалидизации в группе, принимавшей кладрибин в дозе 3, 5 мг / кг, по сравнению с группой плацебо (коэффициент риска 0, 53; 95% Ди [0, 36; 0, 79], p < 0, 05).

Как показано в таблице 1, более высокие кумулятивные дозы не давали никаких клинически значимых преимуществ, но были связаны с большей частотой лимфопении степени ≥ 3 (44, 9% в группе 5, 25 мг/кг по сравнению с 25, 6% в группе 3, 5 мг/кг).

Пациенты, которые завершили участие в исследовании, могли быть включены в исследование clarityextension, первоначальной целью которого была оценка безопасности. В этом расширенном исследовании 806 пациентов принимали либо плацебо, либо кумулятивную дозу кладрибіну 3, 5 мг/кг (за режимом, подобным тому, который применялся уCLARITY) в течение периода 96 недель.

Эффективность действия препарата по уменьшению частоты рецидивов и замедления прогрессирования инвалидизации у пациентов, принимавших дозу 3, 5 мг/кг в течение 2 лет, поддерживалась в годы 3 и 4.

Эффективность лечения пациентов с высокой активностью заболевания

Ретроспективно был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, которые перорально принимали кладрибин в рекомендованной кумулятивной дозе 3, 5 мг/кг. Эти подгруппы включали:

* пациентов с 1 рецидивом в течение предыдущего года и по меньшей мере 1 поражениемt1gd+ или 9 или более поражениямит2 во время терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания,

· пациентов с 2 или более рецидивами в течение предыдущего года независимо от того, находились они на терапии препаратами, модифицирующими течение заболевания, или нет.

Анализ данных, полученных в дослідженніCLARITY, показал подобное влияние лечения на частоту рецидивов, причем пересчитанная на год частота рецидивов находилась в диапазоне от 0, 16 до 0, 18 в группах кладрибіну и от 0, 47 до 0, 50 в группе плацебо (p< 0, 0001). По сравнению с общей популяцией наблюдалось большее влияние лечения на величину периода до 6-месячного стойкой инвалидизации, когда кладрибін уменьшал риск прогрессирования инвалидизации на 82 % (коэффициент риска 0, 18; 95 % ДИ [0, 07; 0, 47]). Для плацебо 10-й процентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут между 16 и 23 неделями, тогда как в группах кладрибина он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Рецидивирующий РС со вторично-прогрессирующим течением

Дополнительное исследование приема кладрибина дополнительно к интерферону бета по сравнению с приемом плацебо и интерферона бета также включало ограниченное количество пациентов с вторично-прогрессирующим течением РС (26 пациентов). У этих пациентов лечение кладрибином в дозе 3, 5 мг/кг привело к уменьшению пересчитанной в год частоты рецидивов по сравнению с таковой при применении плацебо (0, 03 по сравнению с 0, 30; соотношение риска: 0, 11; p< 0, 05). Между пациентами с рецидивирующе-ремитирующим РС и пациентами с рецидивирующим РС с вторично-прогрессирующим течением не наблюдалось разницы в пересчитанной на год частоте рецидивов. Ни в одной из этих подгрупп не было показано влияния препарата на прогрессирование инвалидизации.

Пациенты с вторично-прогрессирующим течением РС были исключены из исследования. Однако ретроспективный анализ смешанных групп пациентов с исследований CLARITY и ONWARD, которых определяли по базовым індексомEDSS ≥3, 5как индикатором РС с вторично-прогрессирующим течением, показал подобное уменьшение пересчитанной на год частоты рецидивов по сравнению с пациентами с індексомEDSSменше3.

Фармакокинетика.

Кладрибин относится к проликам и имеет фосфорилироваться внутри клетки для того, чтобы приобрести биологическую активность. Фармакокинетика кладрибина исследовалась после перорального и внутривенного введения пациентам с РС и пациентам со злокачественными новообразованиями, а также на системахinvitro.

Абсорбция

После перорального приема кладрибин быстро абсорбируется. Прием 10 мг кладрибина приводит к среднеисмахкладрибина в диапазоне от 22 до 29 нг/мл и соответствующего среднего значения в диапазоне от 80 до 101 НГ×ч/мл.

При пероральном приеме кладрибина натощак медианное значение установило 0, 5 часа (диапазон от 0, 5 до 1, 5 часа). При приеме с жирной пищей абсорбция кладрибина происходила с задержкой (медианное значение 1,5 часа, диапазон от 1 до 3 часов) и уменьшалось на 29 %, тогда как значение было неизмененным. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составляла примерно 40%.

Распределение

Кладрибин имеет большой объем распределения, что указывает на его экстенсивное распределение к тканям и внутриклеточное поглощение. В исследованиях было обнаружено, что средний объем распределения кладрибіну находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание с белками плазмы составляет 20 % и не зависит от концентраций кладрибіну в плазме.

Распределение кладрибина через биологические мембраны осуществляется различными транспортными белками, включая 1, CNT3 и bcrp.

В исследованияхиnvitro было показано, что эфлюкс кладрибина только минимально связан с р-gp, поэтому клинически значимые взаимодействия с ингибиторамир-gp не ожидаются.

Исследование иnvitroпоказали незначительное попадание кладрибина в гепатоциты человека, опосредованное транспортерами.

Кладрибин имеет потенциал проникать сквозь гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование с участием пациентов, страдающих раком, показало, что соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости/плазме составляет примерно 0, 25.

Кладрибин и / или его фосфорилированные метаболиты в значительной степени кумулируются и удерживаются лимфоцитами человека. В условияхиnvitroбыло обнаружено, что соотношениевнутри-и внешнеклеточной кумуляции составляет примерно от 30 до 40 уже через 1 час после начала экспозиции.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с РС после приема одной таблетки по 10 мг и разового внутривенного введения дозы 3 мг. После как перорального, так и внутривенного введения основным компонентом, который был обнаружен в плазме крови и мочи, было исходное соединение кладрибина. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и мочи было несущественным. В плазме крови и мочи можно было найти лишь следы других метаболитов кладрибина.

В печеночных системахinvitroнаблюдался незначащий метаболизм кладрибина (по меньшей мере 90% составлял неизмененный кладрибин).

Кладрибин не является значимым субстратом для ферментов цитохрома Р450 и он не проявляет значительного потенциала как ингибиторсур1а2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 таСУР3А4. Не ожидается, что ингибирование этих ферментов или генетический полиморфизм (например CYP2D6, CYP2C9 абоСУР2С19) приведет к клинически значимому влиянию на фармакокинетику или экспозицию кладрибина. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуктивного влияния на ферментиСУР1А2, CYP2B6 таСУР3А4.

После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется при участии dck (а также при участии дезоксигуанозин-киназы в митохондриях) к кладрибину монофосфата (Cd-AMP), а далее − к кладрибину дифосфата (Cd-ADP) и кладрибину трифосфата (Cd-ATP). Дефосфорилирование и дезактивация CD-Амркатализируется цитоплазматической 5'-Ntазой. В исследовании внутриклеточной фармакокинетики CD-AMPтаCd-ATP с участием пациентов с хронической миелогенной лейкемией равныcd-АТРстановили примерно половину уровней CD-AMP.

Внутриклеточный период полувыведения составлял 15 часов дляCd-Амри 10 годиндляCd-ATP.

Вывод

На основании объединенных популяционных фармакокинетических данных, собранных в разных исследованиях, медианные значения вывода составили 22, 2 л/ч для почечного клиренса и 23, 4 л/ч для непочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную канальцевую секрецию кладрибина.

Нениркова часть вывода кладрибіну (примерно 50 %) включает легковесный печеночный метаболизм и экстенсивный внутриклеточное распределение и захват активного производного кладрибіну (Cd‑ATP) целевым внутриклеточным компартментом (то есть лимфоцитами) с последующим выводом внутрішньоклітинногоCd-ATP соответствии с жизненным циклом и путями вывода из этих клеток.

По оценке конечный период полувыведения у типичного пациента из популяции, для которой проводилась оценка фармакокинетических параметров составляет примерно 1 сутки. Однако это не приводит к какой-либо кумуляции лекарственного средства после ежедневного приема дозы, поскольку этот период полувыведения касается лишь небольшой доли.

Зависимость от дозы и времени

После перорального приема кладрибіну в дозах от 3 до 20 мг, CmaxтаAUCзростали в зависимости от дозы, что позволяет предположить, что для пероральных доз до 20 мг на абсорбцию не влияют процессы, которые ограничивают его скорость или емкость.

После приема повторных доз значительной кумуляции кладрибина в плазме крови не наблюдалось. Нет указаний на то, что фармакокинетика кладрибина после повторного приема может меняться в зависимости от времени.

Отдельные группы пациентов

Оценка фармакокинетики кладрибина у пациентов с РС пожилого или детского возраста не проводилась, как и у пациентов с поражением почечной или печеночной функции.

Популяционный анализ кинетики не показал никакого влияния возраста (диапазон от 18 до 65 лет) или пола пациента на фармакокинетику кладрибина.

Поражение почечной функции

Было показано, что почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина. На основании анализа популяционной фармакокинетики, который включал в себя данные пациентов с нормальной почечной функцией и легким поражением почек, ожидается, что общий клиренс кладрибіну у пациентов с легким поражением почек (CLCR = 60 мл/мин) будет умеренно уменьшаться, что будет приводить к росту экспозиции на 25 %.

Поражение печеночной функции

Роль печеночной функции в выведении кладрибина считается незначительной.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с РС показало, что биодоступность 10 мг кладрибина при пероральном приеме не изменяется при одновременном применении с пантопразолом.

Клинические характеристики.

Показания.

Мавенклад®показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам препарата;

- инфекции с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);

- активные хронические инфекции (туберкулез или гепатит);

- начало лечения кладрибином пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, принимающих иммуносупрессирующую или миелосупрессирующую терапию;

- активные злокачественные новообразования;

- умеренное или тяжелое поражение почек (клиренс креатинина < 60 мл / мин);

- период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мавенклад®содержит гідроксипропілбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, что потенциально приведет к росту биодоступности таких препаратов (особенно лекарственных средств с низкой растворимостью). Поэтому в течение ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется принимать любые пероральные лекарственные средства минимум с 3-часовым интервалом перед или после приема Мавенклада®.

Иммуносупрессирующие лекарственные средства

Пациентам с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, проходящих иммуносупрессирующую или миелосупрессирующую терапию, например, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или Азатиоприном, или тем, кто постоянно применяет кортикостероиды, противопоказано начинать лечение кладрибином из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему.

Во время лечения кладрибином можно назначать интенсивную краткосрочную терапию системными кортикостероидами.

Другие лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания

ЗастосуванняМавенкладу® с интерфероном бета приводит к росту риска лимфопении. Безопасность и эффективность застосуванняМавенкладу® в комбинации с другими лекарственными средствами, модифицирующими течение РС, не были установлены, и поэтому такое сочетанное лечение не рекомендуется.

Гематотоксические лекарственные средства

Поскольку кладрибин индуцирует уменьшение количества лимфоцитов, может ожидаться развитие дополнительных гематологических побочных реакций при приеме кладрибина перед или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль (такими как карбамазепин). В таких случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров.

Живые или живые вакцины атенуйовані

Лечение Мавенкладом®не следует начинать в пределах 4 − 6 недель после вакцинации живыми или живыми атенуйованими вакцинами через риск острого инфицирования вакциной. Во время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми атенуированными вакцинами до тех пор, пока количество лимфоцитов у пациента не вернется в пределы нормы.

Сильные ингибиторы транспортеровent1, CNT3 и bcrp

На уровне абсорбции кладрибина единственным вероятным источником взаимодействий, имеющим клиническое значение, является белок резистентности рака молочной железы (BCRP или abcg2). Ингибирование bcrp в желудочно-кишечном тракте может увеличивать пероральную биодоступность и системное действие кладрибина. Известны ингибиторы bcrp, которыеinvivoмогут изменять фармакокинетику субстратовbcrp на 20 %, включаютэльтромбопаг.

Исследованиеinvitroуказывают на то, что кладрибин является субстратом равновесного нуклеозидного (ENT1)и концентрирующего нуклеозидного (CNT3) транспортных белков. Соответственно, на биодоступность, внутриклеточное распределение и почечное выведение кладрибина теоретически могут влиять сильные ингибиторы транспортеривent1, CNT3 и bcrp, такие как дилазеп, Нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако итоговое воздействие, выражающееся в изменении потенциального действия кладрибина, трудно предсказать.

Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, во время 4-или 5-дневного лечения кладрибином рекомендуется избегать одновременного приема сильных ингибиторовent1, CNT3 и bcrp. Если это невозможно, следует рассмотреть подбор альтернативных лекарственных средств для одновременного применения, которые не имеют или имеют минимальные ингибирующие свойства в отношении транспортеривent1, CNT3 и bcrp. Если это невозможно, рекомендуется уменьшить дозу лекарственных средств, содержащих такие соединения, к минимальной обязательной дозы, разделить прием препаратов во времени и тщательно контролировать состояние пациента.

Сильные индукторы транспортерівBCRPтаP-gp

Влияние сильных индукторов эфлюксных транспортеров bcrp тар-гликопротеина (P-gp) на биодоступность и распределение кладрибина в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приеме сильных индукторов транспортеров bcrp(например кортикостероидов) абоР-gp (например рифампицина, зверобоя продырявленного) следует учитывать возможное ослабление действия кладрибина.

Гормональные контрацептивы

На сегодня неизвестно, может ли кладрибин уменьшать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщины, которые применяют гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение не менее 4 недель после приема последней дозы в каждый год лечения (см. раздел " применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности применения.

Гематологический мониторинг

Механизм действия кладрибина тесно связан с уменьшением количества лимфоцитов. Влияние на количество лимфоцитов является дозозависимым. В клинических исследованиях также наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов, количества эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с базовыми значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы.

При приеме кладрибина перед или одновременно с другими веществами, которые влияют на гематологический профиль, можно ожидать развития дополнительных побочных реакций.

Количество лимфоцитов необходимо определять:

* перед началом приема Мавенклада®в год 1,

* перед началом приема Мавенклада®в год 2,

* через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждом году лечения; если количество лимфоцитов ниже 500 клеток/мм3, этот параметр следует активно контролировать до тех пор, пока значение не увеличится снова.

Принятие решения в отношении лечения на основании количества лимфоцитов см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Инфекции» ниже.

Инфекции

Кладрибин может ослаблять иммунную защиту организма, тем самым увеличивая вероятность инфекций. Инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит должны быть исключены до начала лечения кладрибином (см. раздел «противопоказания»).

Во время лечения могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез или гепатит. Поэтому перед началом терапии в год 1 и год 2 необходимо провести проверку наличия латентных инфекций, в частности туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения Мавенкладом®необходимо отложить до адекватного излечения инфекций.

У пациентов с острыми инфекциями также следует учесть возможность отсрочки начала лечения кладрибином до тех пор, пока инфекции не будут полностью контролируемыми.

Особое внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых нет истории контакта с вирусом ветряной оспы. Перед началом терапии кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов с отсутствующими антителами к ветряной оспе. В таком случае начало лечения Мавенкладом®следует отложить на 4 − 6 недель, чтобы добиться полного эффекта от вакцинации.

У пациентов, принимавших кладрибин, росла частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200клеток / мм3, во время лимфопении 4 степени следует учесть проведение противогерпесной профилактики согласно местным стандартным протоколам.

У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм3 следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, позволяющих предположить наличие инфекции, в том числе опоясывающего герпеса. Если такие признаки и симптомы наблюдаются, следует начать лечение инфекции по клиническим показаниям. Можно рассмотреть целесообразность прерывания или отсрочки лечения Мавенкладом®до надлежащего излечения инфекции.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении парентеральных препаратов кладрибина у пациентов, которые лечили волосатоклеточный лейкоз по различным схемам лечения.

В базе данных клинических исследований применения кладрибина при РС (1976пациентов, 8650пациенто-лет) сообщения о ПМЛ отсутствуют. Однако перед началом лечениемавенкладом®(обычно в пределах 3 месяцев) следует провести базовое МРТ-исследование.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Мавенклад®противопоказан пациентам с РС, имеющим активные злокачественные новообразования (см. раздел «противопоказания»). У пациентов с предыдущими злокачественными новообразованиями перед началом лечения следует провести индивидуальную оценку преимуществ ти рисков применения Мавенклада®. Пациентам, принимающим Мавенклад®, следует посоветовать выполнять стандартные рекомендации относительно обследования на рак.

Контрацепция

Перед началом лечения в год 1 и год 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать родителями, следует проинформировать о потенциальном серьезный риск для плода и необходимости принятия действенных мер по контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста должны предотвращать наступление беременности, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Переливание крови

Для пациентов, которые нуждаются в переливании крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением для предотвращения связанных с переливанием заболеваний «трансплантат против хозяина». Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом.

Переход на и из лечения кладрибином

Перед началом применения Мавенклада®для пациентов, которые ранее принимали иммуномодулирующие или иммуносупрессирующие лекарственные средства, следует учесть механизм действия и продолжительность эффекта этих препаратов. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учитывать, если такие лекарственные средства применяются после лечения Мавенкладом®.

При переходе с другого лекарственного средства для лечения РС рекомендуется провести базовое МРТ-сканирование (см. подраздел «инфекции» выше).

Поражение печени

Хотя важность печеночной функции для выведения кладрибина считается незначительной, из-за отсутствия данных применение Мавенклада®не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым поражением печени(индекс Чайлда−пью > 6).

Непереносимость фруктозы

Мавенклад®содержит сорбит. Пациентам с наследственными проблемами с переносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом лечения в год 1 и год 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать родителями, следует проинформировать о потенциальном серьезный риск для плода и необходимости принятия действенных мер по контрацепции.

У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения Мавенкладом®в годы 1 и 2 нужно исключить беременность, а наступлению беременности следует избегать, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибіном и в течение минимум 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, которые применяют гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение не менее 4 недель после приема последней дозы в каждый год лечения. Женщины, которые забеременели во время лечения Мавенкладом®, должны прекратить терапию.

Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать его негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры, чтобы предотвратить наступление беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Беременность

Учитывая опыт применения других веществ, ингибирующих синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать врожденные пороки развития плода в случае приема в период беременности. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичністькладрибіну.

Мавенклад®противопоказан беременным женщинам(см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кладрибин в грудное молоко человека. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью противопоказано во время лечения Мавенкладом®и в течение 1 недели после приема последней дозы (см. раздел «противопоказания»).

Фертильность

У мышей не наблюдалось влияния кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию потомства, однако у мышей и обезьян наблюдалось влияние на тестикулярную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Мавенклад® не влияет или почти не влияет на способность пациентов управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение мавенкладом® должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, который имеет опыт лечения РС.

Дозы

Рекомендуемая кумулятивная доза Мавенкладу®составляет 3, 5 мг/кг массы тела в течение 2 лет и назначается в виде 1 курса лечения дозой 1, 75 мг/кг ежегодно. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения, один – в начале первого месяца, а другой – в начале второго месяца соответствующего года лечения. Каждый лечебный неделя состоит из 4 или 5 дней, в которые пациент принимает 10 мг или 20 мг (одну или две таблетки) в виде разовой суточной дозы в зависимости от массы тела. Дальнейшая детальная информация приведена в таблицах 2 и 3.

После завершения 2 курсов лечения дальнейшего лечения кладрибином в годы 3 и 4 не требуется. Повторное начало лечения через 4 года не изучалось.

Критерии для начала и продолжения терапии

Количество лимфоцитов должно быть:

* нормальной перед началом приема Мавенклада®в год 1,

* не менее 800 клеток / мм3перед началом приема Мавенклада®в год 2.

В случае необходимости для восстановления количества лимфоцитов курс лечения в год 2 может быть продлен до 6 месяцев. Если такое восстановление требует более 6 месяцев, пациент больше никогда не может принимать препарат®.

Распределение дозы

Распределение общей дозы в течение 2 лет лечения приведены в таблице 2. Для некоторых пациентов, несмотря на массу тела, количество таблеток может быть разной в первый и второй лечебные недели. Применение пероральных форм кладрибина пациентами с массой тела менее 40 кг не изучалось.

Таблица2 Дозамавенклада®в зависимости от массы тела пациента в лечебную неделю каждого года лечения

Диапазон массы тела, кг

Доза в мг(количество таблеток по 10 мг) в лечебную неделю

Лечебная неделя 1

Лечебная Неделя 2

от 40 до < 50

40 мг (4 таблетки)

40 мг (4 таблетки)

от 50 до < 60

50 мг (5 таблеток)

50 мг (5 таблеток)

от 60 до < 70

60 мг (6 таблеток)

60 мг (6 таблеток)

от 70 до < 80

70 мг (7 таблеток)

70 мг (7 таблеток)

от 80 до < 90

80 мг (8 таблеток)

70 мг (7 таблеток)

от 90 до < 100

90 мг (9 таблеток)

80 мг (8 таблеток)

от 100 до < 110

100 мг (10 таблеток)

90 мг (9 таблеток)

от 110 и более

100 мг (10 таблеток)

100 мг (10 таблеток)

В таблице 3 показано, как общее количество таблеток на неделю лечения розподілитипо дням. Рекомендуется каждую суточную дозу кладрибина в каждой лечебной неделе принимать с интервалами 24 часа, примерно в одно и то же время дня. Если суточная доза составляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу.

Таблица3 Распределение таблеток Мавенкладу®по 10 мг по дням недели

Общее количество таблеток в неделю

День 1

День 2

День 3

День 4

День 5

4

1

1

1

1

0

5

1

1

1

1

1

6

2

1

1

1

1

7

2

2

1

1

1

8

2

2

2

1

1

9

2

2

2

2

1

10

2

2

2

2

2

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее после выяснения пропуска того же самого дня согласно режиму лечения.

Пропущенную дозу нельзя принимать вместе со следующей дозой по схеме лечения на следующий день. В случае пропущенной дозы пациент должен принять ее на следующий день и увеличить количество дней лечения в этот лечебный неделю. Если пропущено две последовательные дозы, применяется такой же подход и количество дней в лечебной неделе увеличивается на два дня.

Одновременное применение других пероральных лекарственных средств

В течение ограниченного количества дней приема кладрибину рекомендуется отделять прием любых других пероральных лекарственных средств от приема Мавенклада®минимум на 3 часа.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с поражением почек

Специальных исследований лечения пациентов с поражением почек не проводилось.

Для пациентов с легким поражением почек (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин) коррекция дозы не считается нужной.

Безопасность и эффективность применения кладрибина пациентами с умеренным или тяжелым поражением почек не изучались. ТомуМавенклад®противопоказан таким пациентам(см. раздел«Противопоказания»).

Пациенты с поражением печени

Исследований лечения пациентов с поражением печени не проводилось.

Хотя важность печеночной функции в выведении кладрибина считается незначительной, из-за отсутствия данных применение Мавенклада®не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым поражением печени(индекс Чайлда−пью > 6).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования перорального применения кладрибина при РС не включали пациентов старше 65 лет, поэтому неизвестно, будут ли они отвечать на лечение иначе, чем младшие пациенты.

Пациентам пожилого вікуМавенклад®рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально большую частоту случаев снижения печеночной или почечной функции, сопутствующие заболевания и другие виды терапии, которые проводятся.

Способ применения

Мавенклад®предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с водой и глотать не разжевывая. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Так как таблетки не покрыты оболочкой, их нужно глотать немедленно после извлечения из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это нужно для приема дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или если разломанную или раскрошенную таблетку вынули из блистера, следует тщательно вымыть водой поверхность контакта с таблеткой.

Пациент должен принимать таблетки сухими руками, после чего руки следует тщательно вымыть.

Инструкция для самостоятельного приема пациентом таблеток Мавенклад®

  1. Приготовьте стакан с водой и убедитесь, что у Вассухи и чистые руки.
  2. Возьмите коробку с препаратом, повернув ее к себе стороной, на которой напечатаны инструкции.

  1. (1) откройте клапан с левой стороны коробки.

(2) Одновременно нажмите на крючки на коробке с обеих сторон указательным и большим пальцами и держите их в таком положении.

(3) потяните контурную ячейку, пока она движется. Внимание: не вынимайте контурную ячейковую упаковку из коробки.

  1. Извлеките из коробки инструкцию для медицинского применения. Убедитесь, что Вы внимательно ознакомились с ее содержанием, в том числе с инструкцией для самостоятельного приема таблеток.

  1. Приподнимите блистер, нажимая пальцами на отверстие в контурной ячейковой упаковке. Поместите руку под блистер и выдавитьуруку 1 или 2 таблетки, как вам назначил врач.

  1. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо глотать целыми, не разжевывая и не позволяя им раствориться во рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. Не касайтесь руками носа, глаз и других частей тела.
  2. После приема таблеток тщательно вымойте руки водой с мылом.
  3. Вложите контурную ячейковую упаковку в коробку. Храните ее в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

До приема следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Дети.

Безопасность и эффективность применениямавенклада® пациентами в возрасте до 18 лет не были установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Существует ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приеме. Известно, что лимфопения, которая развивается вследствие этого, является дозозависимым.

У пациентов с передозировкой кладрибина рекомендуется проведение особенно тщательного мониторинга гематологических параметров.

Специфический антидот к кладрибину неизвестен. Лечение заключается в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих поддерживающих мероприятий. Следует учесть возможную необходимость відміниМавенкладу®. Из-за быстрого и экстенсивного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что кладрибин будет в значительной степени выводиться при проведении гемодиализа.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Большинство клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов с РС, принимавших кладрибин в рекомендованной кумулятивной дозе 3, 5 мг/кг в течение 2 лет в клинических исследованиях, были представлены лимфопенией и опоясывающим герпесом. Частота случаев опоясывающего герпеса была выше в течение периода, когда наблюдалась лимфопения 3 или 4 степени(от < 500 до 200 клеток/мм3 или < 200 клеток/мм3), по сравнению со временем, когда у пациентов не было лимфопении степени 3 или 4.

Перечень побочных реакций

Информация о побочных реакциях, описанных ниже, получена на основании объединенных данных клинических исследований лечения РС пероральным препаратом кладрибина как монотерапии в кумулятивной дозе 3, 5 мг/кг. База данных безопасности этих исследований включает данные 923 пациентов.

Для определения частоты побочных реакций используют следующую терминологию: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Распространенные: оральный герпес, дерматомный опоясывающий герпес.

Редкие: туберкулез.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены: лимфопения.

Распространенные: уменьшение количества нейтрофилов.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Распространенные: высыпания, алопеция.

Описание отдельных побочных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях временная лимфопения 3 или 4 степени развилась у 20 – 25% пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3, 5 мг/кг в течение 2 лет как монотерапию. Лимфопения 4 степени наблюдалась менее чем у 1 % пациентов. Наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени наблюдалась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибіну каждого года (4, 0 % и 11, 3 % пациентов с лимфопенией 3 степени в год 1 и год 2, 0 % и 0, 4 % пациентов с лимфопенией 4 степени в год 1 и год 2). Ожидается, что у большинства пациентов количество лимфоцитов восстановится до нормальной или лимфопении 1 степени в течение 9 месяцев.

Для уменьшения риска развития тяжелой лимфопении количество лимфоцитов необходимо определять перед, в течение и после лечения кладрибином, а также придерживаться строгих критериев для начала и продолжения лечения кладрибином.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и в течение длительного периода дальнейшего наблюдения пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3, 5 мг/кг перорально, у пациентов, которые лечились кладрибином, явления злокачественных новообразований наблюдались чаще (10 случаев на 3414 пациенто-лет [0, 29 случаев на 100 пациенто-лет]) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (3 случая на 2022 пациенто-года [0, 15 случаев на 100 пациенто-лет]).

Срок годности. 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1, 4 или 6 таблеток в алюминиевом блистере, запечатанном в картонную обложку, которую помещают в контурную ячейковую упаковку и вкладывают в картонную коробку с защитой от доступа детей.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Нэрфарма С. Р. Л. / NerPharMaS . R. L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виале Пастер 10 (р-н Нервиано), 20014 Милан (Ми), Италия /

Viale Pasteur 10(loc. Nerviano), 20014 Milan (MI), Italy.