МАКТРИВИР таблетки 200 мг + 300 мг + 600 мг

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 200 мг + 300 мг + 600 мг

Таблетки, 200 мг + 300 мг + 600 мг

Упаковка

Флакон №30x1

Флакон №30x1

Классификация

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14208/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тенофовиру дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабину 200 мг, эфавиренцу 600 мг
  • Торговое наименование: МАКТРИВІР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МАКТРИВИР таблетки 200 мг + 300 мг + 600 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МАКТРИВІР

(MACTRIVIR)

Состав:

действующие вещества: тенофовиру дизопроксила фумарат, емтрицитабин, эфавиренц;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тенофовиру дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабину 200 мг, эфавиренцу 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (AvicelPH 101), целлюлоза микрокристаллическая (AvicelPH 102); натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; крахмал прежелатинизированный; OpadryII 85F94172Pink: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсулоподобной формы, с надписью «СL 81» с одной стороны и гладкие-с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Эфавиренц это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует в значительной степени обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2) абополімерази клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) – α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовиру дизопроксила фумарат превращаетсяin vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и Тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием емтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследованиеin vitroпоказали, что и эмтрицитабин, и Тенофовир могут полностью фосфорилироваться, когда объединяются вместе в клетках. Емтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентным путем подавляют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК у млекопитающих, кроме того, не было свидетельств митохондриальной токсичности какin vitro, так иin vivo.

Cерцева электрофизиология.

Влияние эфавиренца на интервал QTc оценивали в позитивном и открытом плацебо-контролируемом фиксированном однократном, перекрестном 3-періодному, тройном исследовании интервала QT у 58 здоровых добровольцев с полиморфизмом CYP2B6.

Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) эфавиренца у пациентов с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг протягом14 дней было в 2, 25 раза больше среднего значения Cmax, которое наблюдалось у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Была выявлена положительная связь между концентрацией эфавиренца и пролонгацией QTc. На основе соотношения концентрация-QTc средняя продолжительность QTc и ее верхняя граница 90 %-го доверительного интервала (Ди) составляет 8, 7 мсек и 11, 3 мсек соответственно у пациентов с генотипом CYP2B6 *6/*6 после приема суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антивирусная активность ИП vitro.

Эфавиренц обнаружил антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетических изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена в отношении группы о вирусов. Емтрицитабін проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Емтрицитабін и тенофовир выявили специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

В комбинированных исследованияхin vitroантивирусной активности при одновременном применении эфавиренца и эмтрицитабина, эфавиренца и тенофовира, а также эмтрицитабина и тенофовира наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Резистентность.

Резистентность к эфавиренцу может определятьсяin vitro и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, в том числе L100И, V108И, V179D и Y181C. K103N-чаще всего замещение обратной транскриптазы в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренца. Замещение также наблюдали в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренца, нефирапина и делавирдинаin vitroпоказали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.

Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцем и нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИЗТ) низкая, поскольку у них разные связывающие позиции на целевом энзиме, а также различные механизмы действия. Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к емтрицитабину или тенофовиру наблюдаласьin vitro, а также у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с замещениями M184V, М184И в обратной транскриптазе при применении емтрицитабина или с замещением К65R в обратной транскриптазе при применении тенофовира. Других путей развития резистентности к емтрицитабину или тенофовиру не обнаружено. Емтрицитабинрезистентные вирусы с мутациями M184V / и имели перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовіру дизопроксилу фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации К65R и М184V/И сохраняли полную чувствительность к эфавиренца. Кроме того, известно о замещении K70E у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, что приводит к снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

У пациентов с ВИЧ - 1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включающими M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптазе, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Резистентность in vivo (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусные препараты).

До сих пор очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение комбинацией эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании(GS-01-934) с участием пациентов, которые ранее не получали лечение противовирусными препаратами, при применении эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата в индивидуальных формах выпуска (или эфавиренц + фиксированная комбинация емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата с 96-го до 144-й недели) проводилось генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с підтвердженимирівнем РНК ВИЧ> 400 копий/мл на 144-й неделе или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144-й неделе:

· Мутация M184V/I возникла у 2 из 19 (10, 5 %) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы эфавиренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, и у 10 из 29 (34, 5 %) проанализированных изолятов, полученных в группе эфавиренц + ламивудин/зидовудин (p-показатель < 0, 05, точный критерий Фишера для сравнения, среди всех пациентов групп емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат и ламивудин/зидовудин).

* Ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R или 70е.

Генотипическая резистентность к эфавиренца, преимущественно мутация К103N, возникала в 13 з19 (68 %) пациентов группы эфавиренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, и в 21 из 29 (72 %) пациентов группы эфавиренц + ламивудин/зидовудин.

Обобщенные данные по развитию мутаций резистентности предоставлены в таблице 1.

Таблица 1

Развитие резистентности в исследовании-01-934 на 144-й неделе

Эфавиренц+эмтрицитабин + тенофовиру

дизопроксилу фумарат (N=244)

Эфавиренц+ламивудин/зидовудин

(N=243)

Анализ резистентности к 144-й неделе

19

31

Генотипы, подлежавшие лечению

19

(100 %)

29

(100 %)

Резистентность к ефавіренцу1

13

(68 %)

21

(72 %)

K103N

8

(42 %)

18*

(62 %)

K101E

3

(16 %)

3

(10 %)

G190A/S

2

(10, 5 %)

4

(14 %)

Y188C/H

1

(5 %)

2

(7 %)

V1081

1

(5 %)

1

(3 %)

P225H

0

2

(7 %)

M184V/1

2

(10, 5 %)

10*

(34, 5 %)

K65R

0

0

K70E

0

0

TAMs2

0

2

(7 %)

* р-значение < 0, 05, точный анализ Фишера, при сравнении группы эфавиренц + емтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат с группой эфавиренц + ламивудин / зидовудин у всех пациентов;

1інші мутации резистентности к эфавиренца включалиA98G(n=1), K103E(n=1), V179D(n=1)таM230L(n=1);

2тимидиновые аналог-ассоциированные мутации включали d67n (n=1) и K70R(n=1).

В открытой расширенной фазе исследования GS-01-934, где пациенты получали фиксированную комбинацию эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата натощак, было выявлено еще 3 случая резистентности. Все 3 пациента получали фиксированную комбинацию ламивудина, зидовудина и эфавиренца в течение 144 недель, а затем перешли на прием комбинации. В двух исследуемых с подтвержденным вирусологическим отклонением наблюдалось развитие ННИОТ резистентно-ассоциированных замен к эфавиренца, включая замены обратной транскриптазы K103N, V106V/I/M и Y188Y/C на 240-й неделе (96 недель приема комбинации) и на 204-й неделе (60 недель приема комбинации). Третий пациент имел имеющиеся ранее замещения, связанные с резистентностью к NNRTI, к ефавірензцу и M184V, что связанной с резистентной транскриптазою резистентности, до замены емтрицитабіну при введении в фазу расширенной терапии; получили субоптимальну вирусологический ответ, а также разрабатывали K65K/R, S68N и K70K/E NRTI резистентно-ассоциированные замены на неделю 180 (36 недель с фиксированной дозы комбинации).

Следует ознакомиться с инструкциями на препараты относительно информации оin vivoрезистентность.

Клиническая эффективность и безопасность.

В 144-недельном открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее не получавшие антиретровирусную терапию, получали однократно схему эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата или фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина 2 раза в сутки и эфавиренца 1 раз в сутки. Пациентам, закончившим 144 недели лечения в любой группе, в исследовании GS-01-934, была предоставлена возможность продолжать на открытой фазе исследования приема эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата натощак. Данные доступны в отношении 286 пациентов, перешедших на комбинацию: 160 пациентов ранее получали эфавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксила фумарат, а 126 ранее получали ламивудин, зидовудин и эфавиренц. Высокие показатели вирусологической супрессии поддерживались у пациентов обеих начальных групп лечения, которые потом получали фиксированную комбинацию на открытой фазе удлинения исследования. После 96 недель лечения у 82% больных концентрация в плазме крови РНК ВИЧ-1 на ВИЧ-1 оставалась менее 50 копий/мл и у 85% упациентов - < 400 копий/мл (намерение проводить анализ, отсутствие = провал).

В 48-митижневому открытом рандомизированном клиническом исследовании AI266073 у ВИЧ-инфицированных пациентов сравнивают эффективность эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата к антиретровирусной терапии, состоящей как минимум из двух нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы с ингибитором протеазы или ННИОТ; но ни одна из схем не включала все компоненты препарата (эфавиренц, емтрицитабін и тенофовіру дизопроксилу фумарат). Комбинации применяли натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты, которые не имели вирусологической неэффективности в течение предыдущей антиретровирусной терапии, не имели известных ВИЧ-1 мутаций, которые могли бы вызвать резистентность к любому из трех компонентов (эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовиру дизопроксила фумарат), показали вирусологическую супрессию в течение по крайней мере трех месяцев на начальном уровне лечения. Пациентам было заменено лечение на эфавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксила фумарат (N=203) или продлена начальная антиретровирусная схема лечения (N=97). Данные на 48-й неделе исследования показали, что высокие уровни вирусологической супрессии, сравнимые с первоначальной схемой лечения, были сохранены у пациентов, которые были рандомизированы, для замены на эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовиру дизопроксила фумарат (см. таблицу 2).

Данные 48-недельного исследования эффективности AI266073, в котором эфавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксила фумарат назначали пациентам с угнетением вирусологического ответа на комбинированную антиретровирусную терапию.

Таблица 2

Конечные точки

Группы пациентов

Комбинация эфавиренца, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата (N=203) n / N (%)

Пациенты на первичном режиме лечения (N=97) n/N (%)

Различие между комбинацией эфавиренца, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата и первичного режима лечения (95% Си)

Пациенты с ВИЧ-1РНК< 50копій/мл

PVR(KM)

94, 5%

85, 5%

8, 9%(-7, 7%к

25, 6%)

M=исключено

179/181(98, 9%)

85/87(97, 7%)

1, 2%(-2, 3%к

6, 7%)

M=неэффективность

179/203(88, 2%)

85/97(87, 6%)

0, 5%(-7, 0%до

9, 3%)

МодифікованийLOCF

190/203(93, 6%)

94/97(96, 9%)

-3, 3(-8, 3% до 2, 7%)

Пациенты с ВИЧ-1РНК< 200копій/мл

PVR(KM)

PVR(KM)

98, 9%

-0, 5%(-3, 2%до 2, 2%)

M=исключено

M=исключено

87/87(100%)

0% (-2, 4% до4, 2%)

M=неэффективность

M=отсутствие

87/97(89, 7%)

-0, 5% (-7, 6% до 7, 9%)

PVR(KM): "чистый" верологический ответ с использованием метода Каплана-Мейера

M: Отсутствие.

МодифікованийLOCF: post-hoc анализ был применен для пациентов, у которых отсутствовала вирусологический ответ или возникновения побочных реакций, которые были расценены как неэффективность лечения. Для других пациентов, которые были исключены из исследования, применялся методLOCF.

Когда два состояния были проанализированы отдельно, частота ответа в случае с предыдущей терапией ингибиторами протеазы была количественно ниже для пациентов, которые перешли на эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат [92, 4% против 94, 0% по данным анализа чувствительности PVR для эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и SBR пациентов соответственно; разница (95% Ди) -1, 6 % (-10, 0 %, 6, 7 %). В предыдущем NNRTI-состоянии уровень ответа составлял 98, 9% против 97, 4% для эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и пациентов SBR соответственно; разница (95% Си) составляет 1, 4 % (-4, 0%, 6, 9 %)].

Подобная тенденция наблюдалась в анализе подгруппы пациентов, которые уже лечились ранее, с исходной РНК ВИЧ-1 < 75 копий/мл с ретроспективного когортного исследования (данные, собранные в течение 20 месяцев, см. таблицу 3).

Поддержание чистой вирусологического ответа Каплан-Мейер % (стандартная погрешность) [95 % СІ]) на 48-й неделе для пациентов, которые ранее получали лечение, с исходной РНК ВИЧ-1 < 75 копий/мл, которые прошли курс лечения эфавиренцом, емтрицитабіном и тенофовіром дизопроксилом фумаратом типа предыдущего антиретровирусного режима (база данных пациентов Kaiser Permanente).

Таблица 3

Предварительное лечение комбинацией эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата (N=299)

Впереди лечение ННИЗТ

(N=104)

Впереди лечение ИП

(N=34)

98, 9%(0, 6%)

[96, 8%, 99, 7%]

98, 0%(1, 4%)

[92, 3%, 99, 5%]

93, 4%(4, 5%)

[76, 2%, 98, 3%]

В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований с эфавиренцом, емтрицитабіном и тенофовіром дизопроксилом фумаратом у пациентов, ранее не получавших лечения, и у пациентов, которые получали интенсивное лечение. Отсутствуют данные клинического опыта о эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата у пациентов, которые имели недостаточный вирусологический ответ при антиретровирусной терапии первой линии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ. Очень малый клинический опыт у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение емтрицитабіном или тенофовіру дизопроксилу фумаратом при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) для контроля ВИЧ-инфекции также приводит к снижению уровня ДНК ВГВ(3 log10 снижение абозниження на4–5log10 соответственно).

Фармакокинетика.

Отдельные фармацевтические формы эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, которые отдельно назначались ВИЧ-инфицированным пациентам. Биоэквивалентность комбинации эфавиренца, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 600 мг + 1 твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг + 1 таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), принятых одновременно, определялась для однократной дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами в исследовании GS-US-177-0105(см. таблицу 4).

Таблица 4

Показатели

Эфавиренц (n=45)

Емтрицитабін(n=45)

Тенофовиру дизопроксила фумарат (n=45)

Опыт-жува-

ный

Рефе-

рент-

ный

GMR (%)(90%CI)

Иссле-

джу-

ваний

Рефе-

рен-

тний

GMR (%)(90%CI)

Иссле-

джу-

ваний

Референ-

тний

GMR (%)

(90%CI)

Cmax (нг / мл)

2; 264, 3

(26, 8)

2; 308, 6

(30, 3)

98, 79

(92, 28;

105, 76)

2; 130, 6

(25, 3)

2; 384, 4

(20, 4)

88, 84

(84, 02;

93, 94)

325, 1

(34, 2)

352, 9

(29, 6)

91, 46

(84, 64;

98, 83)

AUC0-

last(нг∙ч/мл)

125; 623, 6

(25, 7)

132, 795, 7

(27, 0)

95, 84

(90, 73;

101, 23)

10;

682, 6

(18, 1)

10;

874, 4

(14, 9)

97, 98

(94, 90;

101, 16)

1; 948, 8

(32, 9)

1; 969, 0

(32, 8)

99, 29

(91, 02;

108, 32)

AUCinf (нг∙ч / мл)

146;

074, 9

(33, 1)

155;

518, 6

(34, 6)

95, 87

(89, 63;

102, 55)

10;

854, 9

(17, 9)

11;

054, 3

(14, 9)

97, 96

(94, 86;

101, 16)

2;

314, 0

(29, 2)

2; 319, 4

(30, 3)

100, 45

(93, 22;

108, 23)

T1/2

180, 6

182, 5

14, 5

14, 6

18, 9

17, 8

(часы)

(45, 3)

(38, 3)

(53, 8)

(47, 8)

(20, 8)

(22, 6)

Исследуемое лекарственное средство: однократная доза фиксированной комбинации натощак.

Референтное лекарственное средство: однократная доза эфавиренца, таблеток по 600 мг, эмтрицитабина 200 мг, капсулы, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Значение показателей исследуемого и референтного лекарственных средств является средним значением (% коэффициент вариации).

Всасывание.

У ВИЧ-инфицированных пациентов Смахефавіренцу в плазме крови достигается через 5 часов, а концентрации равновесного состояния достигаются через 6-7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки равновесная Смахстановила 12, 9±3, 7 мкмоль (29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV)], а минимальная концентрация в плазме крови (Сміп) в равновесном состоянии составила 5, 6±3, 2 мкмоль (57 %), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) досягалоа 184±73 мкмоль•час (40 %).

Емтрицитабін быстро всасывается с достижением Смахчерез 1-2 часа после приема препарата. После многократного перорального применения емтрицитабіну у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Смахрівноважного состояния составил 1, 8±0, 7 мкг/мл (среднее ± SD) (39 % CV), показатель Сміпрівноважного состояния составил 0, 09±0, 07 мкг/мл (80 %) и значение AUC составляло 10, 0±3, 1 мкг•ч/мл (31 %) в течение 24-часового интервала между приемом препарата.

После приема тенофовира дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовира достигались в течение 1 часа, а значения Смахи AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296±90 нг/мл (30 %) и 2 287±685 нг•ч/мл (30 %) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата при применении натощак составляла примерно 25%.

Влияние употребления пищи.

Комбинация эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не была оценена при наличии пищи.

Применение капсул эфавиренца с пищей с высоким содержанием жира повысило среднее AUC и Смахефавіренцу соответственно на 28 % и 79 %, по сравнению с применением натощак. По сравнению с применением натощак, дозировка тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в комбинации с пищей с высоким содержанием жира или легкой пищи увеличило среднее AUC тенофовира на 43, 6 и 40, 5 %, а Смах на 16 и 13, 5% соответственно, не влияя на экспозицию емтрицитабина.

Препарат рекомендовано применять на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что AUC тенофовирубудет примерно на 30% ниже после приема препарата Мактривир на пустой желудок, чем при приеме отдельно тенофовира дизопроксила фумарата во время еды.

Распределение.

Эфавиренц активно связывается (>99%) с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. In vitroсвязывание емтрицитабіну с белками плазмы крови составляет < 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0, 02-200 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения емтрицитабина составляет 1, 4 л/кг. После перорального применения эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет примерно 1, 0, а среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации составляет примерно 4, 0. In vitroсвязывание тенофовира с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно < 0, 7% и 7, 2% при диапазоне концентраций тенофовира 0, 01-25 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения тенофовира составляет примерно 800 мл / кг. После перорального приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Метаболизм.

Исследования у человека и исследованияin vitro с использованием человеческих микросом печени показали, что эфавиренц преимущественно метаболизируется системой цитохрома Р450 к гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацией этих гидроксильных метаболитов. Эти метаболиты почти неактивны против ВИЧ-1. Исследованияin vitroпоказывают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренца, и что он подавляет изоферменты P450 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованияхin vitroэфавиренц не подавлял CYP2E1 и подавлял CYP2D6 и CYP1A2, но только в концентрациях, значительно выше клинических.

Эфавиренц плазмы может быть повышен у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом изофермента CYP2B6 G516T. Клинические последствия такой ассоциации неизвестны, однако потенциал увеличения частоты и тяжести побочных реакций, связанных с эфавиренцом, не может быть исключено.

Известно, что эфавиренц индуцирует CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции собственного обмена веществ, что может быть клинически значимым у некоторых пациентов. У неинфицированных добровольцев многократные дозы от 200 до 400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к меньшему, чем предполагалось, уровня накопления (на 22-42 % ниже) и более короткого терминального периода полувыведения от 40 до 55 часов (одноразовый период полураспада от 52 до 76 часов).

Эфавиренц также продемонстрировал индукцию UGT1A1. Экспозиция ралтегравира (субстрата UGT1A1) уменьшается при наличии эфавиренца. Хотя данныеin vitro свидетельствуют о том, что эфавиренц подавляет CYP2C9 и CYP2C19, существуют противоречивые сообщения об увеличении и уменьшении экспозиции на субстраты этих ферментов при одновременном применении с эфавиренцемin vivo. "Чистый" эффект от одновременного введения неизвестен.

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация емтрицитабіну включает окисление тиоловой фракции с образованием 3’-сульфоксидних диастереомеров (примерно 9 % дозы) и конъюгации глюкуроновой кислоты с образованием 2’-O-глюкуронида (примерно 4 % дозы). Исследованиеin vitroпоказали, что ни тенофовіру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами CYP450. Ни емтрицитабін, ни тенофовир не угнетают метаболизм лекарственного средстваin vitro, опосредованный любым из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также емтрицитабин не ингибирует 5’-дифосфоглюкуронилтрансферазу уридин-фермента, ответственного за глюкуронирование.

Вывод.

Эфавиренц имеет относительно долгий период полувыведения-минимально 52 часа после приема разовой дозы и 40-55 часов после многократного применения. Примерно 14-34% дозы радиоактивно меченого эфавиренца выводится с мочой и менее 1 % дозы выводится с мочой как неизмененный эфавиренц.

После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. Емтрицитабін выводится преимущественно почками с почти полным выводом дозы с мочой (примерно 86 %) и калом (примерно 14 %). 13 % дозиемтрицитабіну выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет примерно 307 мл / мин.

После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем примерно 70-80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде после внутривенного введения. Видимый клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной тубулярной секреции для выведения тенофовира.

Клинические характеристики.

Показания.

Мактривир-это фиксированная комбинация эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Препарат показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у пациентов в возрасте от 18 лет с уровнем вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при текущей антиретровирусной терапии длительностью более 3 месяцев.

В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предыдущей антиретровирусной терапии. Также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтверждено отсутствие штаммов вирусов с мутациями, которые характеризуются выраженной резистентностью к любому компоненту препарата.

Демонстрация пользы комбинации эфавиренца, емтрицитабіну или тенвофовіру прежде всего базируется на данных 48-недельного клинического исследования, когда пациентов со стабильной вирусологической супрессией с комбинированной антиретровирусной терапии перевели на эфавиренц, емтрицитабін или тенофовир (см. раздел «Фармакодинамика»). До сих пор отсутствуют данные клинических исследований, базирующихся на применении комбинации эфавиренца, емтрицитабина или тенофовира пациентам без предварительного лечения или тем, кто получал интенсивную предварительную терапию.

Нет данных для поддержки комбинации эфавиренца, эмтрицитабина, тенофовира и других антиретровирусных агентов.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

* Нарушение функции печени тяжелой степени (степень С по шкале Чайлда–пью).

* Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилергоновином). Конкуренция эфавиренца за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцировать развитие серьезных побочных реакций, угрожающих жизни (например, сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

· Одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренц значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови. Поскольку активир является комбинированным препаратомиз фиксированной дозой компонентов, корректировка дозы эфавиренца невозможна.

· Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Нурегісим perforatum), поскольку существует риск снижения концентрации в плазме крови и ослабления клинических эффектов эфавиренца.

Протипоказанопацієнтам с :

– наличием в семейном анамнезе внезапной смерти или врожденной продолжительности интервала QTc на электрокардиограмме или любым другим клиническим состоянием, который, как известно, продлевает интервал QTc;

– наличием в анамнезе симптомов сердечной аритмии или с клинически значимой брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, что сопровождается уменьшением фракции выброса левого желудочка;

– тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемия или гипомагниемия.

Одновременное применение препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (проаритмический).

К таким препаратам относятся:

- противоаритмические препараты классов IA и III;

– нейролептики, антидепрессанты;

– некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны,

имидазол и триазол, противогрибковые агенты;

- определенные неснодийные антигистаминные препараты (терфенадин, Астемизол);

- цизаприд;

- флекаинид;

- некоторые противомикробные препараты;

- метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку в состав препарата входят эфавиренц, емтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, наблюдавшиеся при применении этих лекарственных средств отдельно. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препаратмактивир является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества-емтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Мактривірне следует применять с лекарственными средствами, содержащие эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). Из-за аналогичности емтрицитабина препаратмактивирне следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Эфавиренцin vivoіндукуєСУР3А4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, которые являются субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцом. Эфавиренц может быть индуктором Сур2с19исур2с9, также наблюдалась ингибицияin vitro, а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснен.

Aucефавиренцу может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, с ритонавиром) или едой (например, с грейпфрутовым соком), ингибирующих активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, которые ингибируют такие ферменты, могут приводить к снижению концентраціїефавіренцу в плазме крови.

Одновременное применение с травянымисумишамиили препаратами (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к снижению концентрации эфавиренца в плазме крови. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендовано.

In vitroи клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциалсур450-опосредованных взаимодействий с участием емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и других лекарственных средств.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды. Эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. У больных, не инфицированных ВИЧ, которые применяли эфавиренц, были получены псевдоположительные результаты теста на определение каннабиноидов в моче. Псевдоположительные результаты наблюдались только при использовании microgenics Cedia DAU Multi-Level THC в скрининговом исследовании и не наблюдались в других тестах на каннабиноиды, включая тесты для подтверждения положительных результатов.

Противопоказания одновременного применения.

Мактивирне следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилергоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может приводить к развитию серьезных реакций, угрожающих жизни (см. раздел «противопоказания»).

Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку активир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно, поэтому нельзя применять одновременно вориконазол имактивир (см. раздел «противопоказания»).

Зверобой(Hypericumperforatum). Одновременное применение препаратуМактривір и растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Уровень эфавиренца в плазме крови может снижаться при одновременном применении зверобоя вследствие индукции последних метаболизирующих препарат ферментов и / или транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат зверобоя, его следует отменить, проверить уровень вируса и, если возможно, уровень эфавиренца, поскольку возможно их повышение после отмены препарата зверобоя. Индуцирующее действие зверобоя может сохраняться по крайней мере 2 недели после прекращения лечения (см. раздел «противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендовано.

Атазанавир / ритонавир. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по дозировке атазанавира / ритонавира в комбинации с препаратоммактивир. Поэтому одновременное применение атазанавира / ритонавира и препаратумактивирне рекомендовано (см. таблицу 5).

Диданозин. Одновременное применение диданозина и препаратумактивирне рекомендовано (см. таблицу 1).

Софосбувир / Велпатасвир. Одновременное применение софосбувира / велпатасвира и препаратумактивир не рекомендовано (см. таблицу 5).

Препараты, выводимые почками. Поскольку емтрицитабін и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное застосуванняМактривіру с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную тубулярную секрецию (например, с цидофовіром), может повышать сывороточные концентрации емтрицитабіну, тенофовіру и/или препаратов, которые применяют одновременно.

Следует избегать назначения препаратумактивир во время или незадолго после применения нефротоксических препаратов (например (но не только! ), аминогликозидов, Амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2).

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Мактривір и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, которые не относятся к антиретровирусным, приведены ниже в таблице 5 (повышения обозначается как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – «2 р/д», 1 раз в сутки – «1 р/д» и 1 раз на 8 часов – «1 г/8 часов».

Таблица5

Лекарственное средство по сфере применения

Воздействие на уровне лекарственного средства.

Среднее процентное изменение AUC, Cmax, Смипз 90% Ди, если таковая имеется (механизм)

Рекомендации по совместимому применению с Мактривиром (эфиваренц-600 мг, эмтрицитабин-200 мг, тенофовира дизопроксила фумарат-300 мг)

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавир / ритонавир / тенофовиру дизопроксила фумарат

(300 мг 1 р/д/100 мг 1р/д/300 мг 1 р/д)

Атазанавир:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3);

Cmax: ↓ 28% (↓50 до ↑ 5);

Cmin: ↓ 26% (↓46 до ↑ 10).

Одновременное применение атазанавира / ритонавира с тенофовиром приводит к повышению уровня тенофовира. Высшие концентрации тенофовира могут спровоцировать Тенофовир-ассоциированные побочные реакции, включая нарушения со стороны почек.

Одновременное

применение атазанавира/ритонавира

и Мактривіру не

рекомендуемое.

Атазанавир/ритонавир/эфавиренц

(400 мг 1 р/д/100 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д, принимать во время еды)

Атазанавир (pm):

AUC: ↔* (↓ 9 % до ↑ 10 %);

Cmax: ↑ 17% * (↑8 к ↑ 27);

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 до ↓ 51).

Атазанавир/ритонавир/эфавиренц

(400 мг 1 р/д/200 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д, принимать во время еды)

Атазанавир (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10 % к 26 %);

Cmax: ↔*/** (↓ 5 % к 26 %);

Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 до 49)

(индукция CYP3A4).

*Измерения проводили при применении атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг 1 р/д вечером без ефіваренцу; такое снижение Смахатазанавіру может негативно повлиять на эффективность атазанавира;

**основываясь на гистологических сравнениях.

Совместное применение эфавиренца с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Атазанавир/ритонавир/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Дарунавир/ритонавир/эфавиренц

(300 мг 2 р/д*/100 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)

* ниже рекомендуемой дозы; похожие результаты ожидаются и при применении рекомендуемой дозы.

Дарунавир:

AUC: ↓ 13 %;

Cmin: ↓ 31%;

Cmax: ↓ 15%

(индукция CYP3A4).

Эфавиренц:

AUC: ↑ 21 %;

Cmin: ↑ 17%;

Cmax: ↑ 15%

(CYP3A4).

Мактривір в комбинации с дарунавіром/ритонавиром 800/ 100 мг 1 р/д может повлечь недостаточную Сміпдарунавіру.

При применении Мактривіру в комбинации с дарунавіром/ ритонавиром следует применять дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 р/д. Дарунавир/ ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с Мактривіром. Смотри информацию о ритонавире, приведенную ниже:

может быть необходим контроль функции почек, особенно у пациентов с сопутствующими системными или почечными болезнями, или у пациентов, которые применяют нефротоксические лекарственные средства.

Дарунавир/ритонавир/эфавиренц

(300 мг 2 р/д*/100 мг 2 р/д/300 мг 1 р/д)

* ниже рекомендуемой дозы.

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 22 %;

Cmin: ↑ 37%.

Дарунавир/ритонавир/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось. Основываясь на различных путях вывода, не ожидается никакого взаимодействия.

Фосампренавир / ритонавир / эфавиренц

(700 мг 2 р/д /100 мг 2 р/д /600 мг1 р/д)

Нет никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Мактривир и фосампренавир / ритонавир можно совместно применять без коррекции дозы.

Фосампренавир / ритонавир / емтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Фосампренавир / ритонавир / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Индинавир / эфавиренц

(800 мг 1 р/8 часов/200 мг 1 р/д)

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Индинавир:

AUC: ↓ 31% (↓8 до ↓ 47);

Cmin: ↓ 40%.

Подобное уменьшение AUC индинавира наблюдалось при применении индинавира 1000 мг 1 р/8 часов с эфавиренцем 600 мг 1 р/д (индуктор CYP3A4).

Для одновременного применения эфавиренца с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибитором протеазы см. раздел о ритонавир ниже.

Недостаточно данных для введения рекомендаций по дозировке индинавира при применении с препаратом Мактривир. Хотя клиническое значение уменьшенных концентраций индинавира не установлен, следует учитывать величину наблюдаемой фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, міститьефавіренц как компонентМактривіру и индинавир.

Индинавир/емтрицитабін

(800 мг 1 р/8 часов/200 мг 1 р/д )

Индинавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Индинавир / Тенофовир дизопроксила фумарат

(800 мг 1 р/8 часов/300 мг 1 р/д )

Индинавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Лопинавир / ритонавир / тенофовиру дизопроксила фумарат

(400 мг 2 р/д/100 мг 2 р/д/300 мг 1 р/д)

Лопинавир / ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑32% (↑25 к ↑ 38);

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑37 к ↑ 66).

Высшие концентрации тенофовира могут спровоцировать Тенофовир-ассоциированные побочные реакции, включая нарушение функции почек.

Недостаточно данных для рекомендации по дозировке лопинавира / ритонавира при применении с Мактривиром, поэтому совместное применение лопинавира / ритонавира и Мактривира не рекомендуется.

Лопинавир/ритонавир, мягкие капсулы или раствор для перорального применения/ эфавиренц

Значительное уменьшение количества лопинавира, требующего корректировки доз лопинавира / ритонавира. При применении в комбинации с эфавиренцом и двумя НИОТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавира (мягкие капсулы) 2 р/д получали аналогичные концентрации лопінавіру в плазме по сравнению с лопінавіром/ритонавиром (мягкие капсулы) 400/100 мг 2 р/д без эфавиренца (согласно научным данным).

Лопинавир/ритонавир/эфавиренц

(400/100 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д);

(500/125 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)

Концентрации лопинавира: ↓30-40 %

подобны лопинавиру/ритонавиру 400/100 мг 2 р/д без применения эфавиренца. При применении эфавиренца необходима корректировка дозы лопинавира / ритонавира. Для одновременного применения ефавірензцу с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибитором протеазы см. раздел о ритонавир ниже.

Лопинавир/ритонавир/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Ритонавир / эфавиренц

(500 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)

Ритонавир:

утро: AUC: ↑18% (↑6до↑33)

вечер: AUC: ↔

утро: Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 до ↑ 38)

вечер: Cmax: ↔

утро: Cmin: ↑ 42% (↑9 к ↑ 86)

вечер: Cmin: ↑ 24% (↑3 к ↑ 50).

Эфавиренц:

AUC: ↑ 21% (↑10 к ↑ 34);

Cmax: ↑ 14% (↑4 к ↑ 26);

Cmin: ↑ 25% (↑7 к ↑ 46)

(угнетение CYP-опосредованного окислительного метаболизма).

Комбинация эфавиренца с ритонавиром (500 или 600 мг 2 р/д) переносилась не очень хорошо (возникали головокружение, тошнота, парестезия, повышение уровней печеночных энзимов). Данных о переносимости эфавиренца с низкими дозами ритонавира (100 мг 1-2 р/д) недостаточно.

Одновременное применение ритонавира в дозе 600 мг и препаратуМактривірне рекомендовано. При применении препаратуМактривір с низкими дозами ритонавира следует помнить о возможном росте частоты эфавиренц-ассоциированных побочных реакций (вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия).

Ритонавр/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Ритонавир / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Саквинавир/ритонавир/эфавиренц

Взаимодействия с эфавиренцем

не изучались. Относительно одновременного применения эфавиренца с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибитором протеазы см. информацию о ритонавир выше.

Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке саквинавира / ритонавира при применении препаратумактривир.

Одновременное применение саквинавира/ритонавира и препаратуМактривірне рекомендовано. Применение препаратуМактривірукомбінації зісаквінавіром как единственным ингибитором протеазы не рекомендовано.

Саквинавир / ритонавир / тенофовиру дизопроксила фумарат

Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с ритонавиром и саквинавиром.

Саквинавир/ритонавир/емтрицитабін

Взаимодействия с эмтрицитабином

не изучались.

Антагонисты CCR5

Маравирок / эфавиренц

(100 мг 2 р/д /600 мг 1 р /д) )

Маравирок:

AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 до ↓ 51);

Cmax: ↓ 51% (↓37 до ↓ 62).

Концентрации эфавиренца не определяли, никакого влияния не ожидается.

Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий маравирок.

Маравирок / тенофовира дизопроксила фумарат

(300 мг 2 р/д/300 мг 1 р/д)

Маравирок:

AUC12h: ↔

Cmax: ↔

Концентрации тенофовира не определяли, никакого влияния не ожидается.

Маравирок/емтрицитабін

Взаимодействия с эмтрицитабином

не изучались.

Ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы

Ралтегравир / эфавиренц

(400 мг - однократная доза/-)

Ралтегравир:

AUC: ↓ 36 %;

C12h: ↓ 21%;

Cmax: ↓ 36%

(Индукция UGT1A1).

Мактривирта ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозировки.

Ралтегравир / тенофовиру дизопроксила фумарат

(400 мг 2 р / д /-)

Ралтегравир:

AUC: ↑ 49 %;

C12h: ↑ 3 %;

Cmax: ↑ 64%

(механизм взаимодействия неизвестен).

Тенофовир:

AUC: ↓ 10 %;

C12h: ↓ 13%;

Cmax: ↓ 23%.

Ралтегравир/емтрицитабін

Взаимодействия с эмтрицитабином

не изучались.

НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), ННИОТ (ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы)

НИОТ/эфавиренц

Специальные исследования взаимодействий между эфавиренцем и НИЗТОМ (отличными от ламивудина, зидовудина, тенофовира дизопроксила фумарата) не проводились. Клинически значимые взаимодействия не наблюдались и не ожидаются. Поскольку НИОТ и эфавиренц метаболизируются различными путями, маловероятно, чтобы они конкурировали за те же самые ферменты метаболизма и пути выведения.

Из-за сходства ламивудина и емтрицитабина (компонентамактивира) их не следует применять одновременно (см. раздел«особенности применения»).

ННИОТ/эфавиренц

Взаимодействия не изучались.

Поскольку подтверждено, что применение двух ННИОТ не является благоприятным в отношении ефективностіта безопасности, одновременное применение препаратуМактривірта другой ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин / тенофовиру дизопроксила фумарат

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% росту диданозина, что может повышать риск возникновения побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и лактоцидозе (иногда-с летальным исходом). Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки ассоциировано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно, через внутриклеточное взаимодействие, что повышает уровень фосфорилированного (т. е. активного) диданозина. Снижение дозы диданозина до 250 мг при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности (упроцеситестирование нескольких комбинаций).

Одновременное применение препаратумактивирта диданозина не рекомендовано (см. раздел «особенности применения»).

Диданозин/эфавиренц

Взаимодействия с эфавиренцем не изучались.

Диданозин/емтрицитабін

Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались.

Средства против вируса гепатита С

Боцепревир / эфавиренц

(800 мг 1 р/8 часов/600 мг 1 р/д)

Боцепревир:

AUC: ↔ 19 %*;

Cmax: ↔ 8 %;

Cmin: ↓ 44%.

Эфавиренц:

AUC: ↔ 20 %;

Cmax: ↔ 11%

(индукциясур3а-влияние на боцепревир).

*0-8 часов

Отсутствие влияния(↔)соответствует уменьшению средней оценки соотношения ≤20 % или увеличению средней оценки соотношения ≤ 25 %.

Концетрации боцепревира в плазме снижались при одновременном введении с эфавиренцем, компонентом препарата Мактривир. Клинический ответ на такое снижение концентрации боцепревира не был определен непосредственно.

Ледипасвир / софосбувир (90 мг/400 мг 1 р/д) + эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг / 200 мг / 300 мг 1 р/д)

Ледипасвир:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 до ↓ 25);

Cmax: ↓ 34% (↓41 до ↑ 25);

Cmin: ↓ 34% (↓43 до ↑ 24).

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 98% (↑77 К ↑ 123);

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 до ↑ 104);

Cmin: ↑ 163% (↑137 до ↑ 197).

Корректировка дозы не требуется. Однако вышесказанное может привести к побочным реакциям, ассоциированным с тенофовиром, включая расстройство со стороны почек. Почечную функцию следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг 1 р/д) +

эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг / 200 мг / 300 мг 1 р/д)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38% (↑14 к ↑ 67)

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велпатасвір:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 до ↓ 43);

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 до ↓ 36);

Cmin: ↓ 57% (↓64 до ↓ 48).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68toдо ↑ 94);

Cmax: ↑ 77% (↑ 53toдо ↑ 104);

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100toдо ↑ 143).

Ожидается, что одновременное применение препарата Мактривир и комбинации Софосбувир / Велпатасвир или Софосбувир/Велпатасвир/ воксилапревир может уменьшать концентрацию велпатасвира или/и воксилапревира. Совместное применение препарата Мактривир и комбинации Софосбувир / Велпатасвир или Софосбувир/ Велпатасвир/воксилапревир не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»).

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг 1 р/д) + эфавиренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/ 200 мг/245 мг 1 р/д)

Взаимодействие изучалось только с Софосбувиром / велпатасвиром. Ожидается: воксилапревір: ↓

Софосбувир (400 мг 1 р/д)/ эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/ 200 мг/300 мг 1 р/д)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓40 до ↑ 10).

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓30 до ↑ 16).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑8 к ↑ 45)

Cmin: ↔

Мактивир и Софосбувир можно одновременно применять без коррекции дозы (см. раздел «особенности применения»).

Симепревир / эфавиренц (150 мг 1 р / д / 600 мг 1 р/д)

Симепревир:

AUC: ↓ 71% (↓ 67 до ↓ 74);

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 до ↓ 56);

Cmin: ↓ 91% (↓88 до ↓ 92).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Отсутствие влияния(↔)соответствует уменьшению средней оценки соотношения ≤20 % или увеличению средней оценки соотношения ≤25 % (індукціяСУР3А4).

Сопутствующее применение симепревира и эфавиренца, являющегося компонентом препарата Мактривир, привело к существенному снижению концентрации плазмы симепревира через индукцию CYP3A эфавиренцем, что может со своей стороны привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное введение симепревира с Мактривиром не рекомендуется.

Симепревир / емтрицитабин

Взаимодействие не изучалось. Клинически значимых взаимодействий не ожидается, поскольку симепревир и емтрицитабин имеют разные пути вывода.

Симепревир / тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг 1 р/д/300 мг 1 р/д)

Симепревир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Отсутствие влияния(↔)соответствует уменьшению средней оценки соотношения ≤20 % или увеличению средней оценки соотношения ≤ 25 %.

Антибиотики

Кларитромицин / эфавиренц (500 мг 2 р / д / 400 мг 1 р/д)

Кларитромицин:

AUC: ↓ 39% (↓30 до ↓ 46);

Cmax: ↓ 26% (↓15 до ↓ 35).

Кларитромицин

14-гидроксиметаболит:

AUC: ↑ 34% (↑18 к ↑ 53);

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 до ↑ 69).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑3 к ↑ 19)

(СУР3А4індукція).

У 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и Кларитромицин, возникало высыпание.

Клиническое значение изменений уровней кларитромицина в плазме крови неизвестно. Можно рассмотреть вопрос о применении альтернативного кларитромицина препарата (например, азитромицина). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин в комбинации зпрепаратомМактривір не изучались.

Кларитромицин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Кларитромицин / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Антимикобактериальные

Рифабутин/эфавиренц (300 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)

Рифабутин:

AUC: ↓ 38% (↓28 до ↓ 47);

Cmax: ↓ 32% (↓15 до ↓ 46);

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 до ↓ 56).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12% (↓24до ↑ 1)

(СУР3А4індукція).

Суточную дозу рифабутина следует повысить на 50% при применении препарата. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы рифабутина в 2 раза при применении в схемах лечения, когда рифабутин применяют 2-3 раза в неделю в комбинации зпрепаратоммактивир. Клинический эффект такой корректировки дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ(см. раздел «Фармакокинетика»).

Рифабутин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Рифабутин / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Рифампицин/эфавиренц (600 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)

Эфавиренц:

AUC: ↓ 26% (↓15 до ↓ 36);

Cmax: ↓ 20% (↓11 к ↓ 28);

Cmin: ↓ 32% (↓15 до ↓ 46)

(CYP3A4 таСУР2В6індукція).

При применении препаратумактривир с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг дополнительная доза эфавиренца 200 мг/сут (всего 800 мг) может обеспечить, что достигается при дозе эфавиренца 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой корректировки дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ(см. раздел «Фармакокинетика»).

Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при применении с препаратомМактривір.

Рифампицин / Тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг 1 р/д/300 мг 1 р/д)

Рифампицин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Рифампицин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Противогрибковые

Итраконазол/эфавиренц (200 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)

Итраконазол:

AUC: ↓ 39% (↓21 к ↓ 53);

Cmax: ↓ 37% (↓20 до ↓ 51);

Cmin: ↓ 44% (↓27 до ↓ 58)

(снижение концентрации итраконазола:

ІндукціяСУР3А4).

Гидроксиитраконазол:

AUC: ↓ 37% (↓ 14до ↓ 55);

Cmax: ↓ 35% (↓ 12до ↓ 52);

Cmin: ↓ 43% (↓ 18до ↓ 60).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Поскольку нет рекомендацийподо применения дозы итраконазола при применении с препаратоммактивир, следует рассмотреть вопрос об альтернативном противогрибковое лечение.

Итраконазол/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Итраконазол / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Позаконазол/эфавиренц (-/400 мг 1 р/д)

Позаконазол:

AUC: ↓ 50 %;

Cmax: ↓ 45 %

(UDP-Gіндукція).

Одновременного применения позаконазолу и препаратуМактривір следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск.

Позаконазол/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Позаконазол / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Вориконазол / эфавиренц (200 мг 2 р / д / 400 мг 1 р/д)

Вориконазол:

AUC: ↓ 77 %

Cmax: ↓ 61 %.

Эфавиренц:

AUC: ↑ 44 %;

Cmax: ↑ 38%

(конкурентное торможение окислительного метаболизма).

Одновременное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано.

Поскольку активир является комбинированным препаратомиз фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно, поэтому нельзя применять одновременномактивир и вориконазол.

Вориконазол/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Вориконазол / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Противомалярийные

Артеметер/лумефантрин/эфавиренц (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 суток/600 мг 1 р/д)

Артеметер:

AUC: ↓ 51 %;

Cmax: ↓ 21 %.

Дигидроартемизинин (активный метаболит):

AUC: ↓ 46 %;

Cmax: ↓ 38 %.

Лумефантрин:

AUC: ↓ 21 %;

Cmax: ↔

Эфавиренц:

AUC: ↓ 17 %;

Cmax: ↔

(індукціяСУР3А4).

Уменьшение концентрации артеметера, дигидроартемизинина или лумефантрина может повлиять на снижение антималярийного эффекта. Рекомендуется осторожно применять одночасноМактривір и артеметер/лумефантрин.

Артеметер/лумефантрин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Артеметер / лумефантрин / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / эфавиренц (250/100 мг однократно / 600 мг 1 р / д)

Атоваквон:

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 до ↓ 84);

Cmax: ↓ 44% (↓20 до ↓ 61).

Прогуанил:

AUC: ↓ 43% (↓7 до ↓ 65);

Cmax: ↔

Одновременного применения атоваквона / прогуанила с препаратоммактивир следует избегать в случае возможности.

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / емтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин/эфавиренц (400 мг 1 р/д / 600 мг 1 р/д)

Карбамазепин:

AUC: ↓ 27% (↓20 до ↓ 33);

Cmax: ↓ 20% (↓15 до ↓ 24);

Cmin: ↓ 35% (↓24 до ↓ 44).

Эфавиренц:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 до ↓ 40);

Cmax: ↓ 21% (↓15 к ↓ 26);

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 до ↓ 53)

(снижение концентрации карбамазепина:

СУР3А4індукція; снижение концентрации эфавиренца: CYP3A4 таСУР2В6

индукция).

Одновременное применение высших доз эфавиренца или карбамазепина не изучалось.

Нет рекомендаций по применению карбамазепина и препаратумактивир. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного противосудорожного препарата. Следует периодически проверять ровенькарбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Карбамазепин / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами ізоферментівСУР450

Взаимодействие с эфавиренцем, эмтрицитабином или тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучалось. Существует возможность снижения или повышения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами ізоферментівСУР450, при применении с эфавиренцом.

При применении препаратумактивириз противосудорожным препаратом, который является субстратом изоферментов CYP450, следует периодически определять уровеньпротисудомного препарата.

Вальпроевая кислота/эфавиренц (250 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)

Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты.

Мактривір и вальпроевую кислоту можно применять одновременно без коррекции дозы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать относительно контроля судом.

Вальпроевая кислота/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Вальпроевая кислота / тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Вигабатрин / эфавиренц.

Габапентин/эфавиренц

Взаимодействия не изучались. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся только в неизмененном виде с мочой, поэтому маловероятна конкуренция с эфавиренцом за те же самые метаболические ферменты и пути выведения.

Мактривір и вигабатрин или габапентин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Вигабатрин/емтрицитабін.

Габапентин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Вигабатрин / тенофовиру дизопроксила фумарат.

Габапентин / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Антикоагулянты

Варфарин/эфавиренц.

Аценокумарол/эфавиренц

Взаимодействия не изучались. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально повышаются или снижаются эфавиренцом.

При одновременном применении смактривиром может быть нужна коррекция дозы варфарина или аценокумарола.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Серталин / эфавиренц

(50мг1 р / д / 600мг1 р/д)

Серталин:

AUC: ↓39% (↓27до↓50);

Cmax: ↓29% (↓15до↓40);

Cmin: ↓46 %(↓31до↓58).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↑11% (↑6до↑16);

Cmin: ↔

(индукция CYP3A4).

При одновременном применении смактривиром дозу серталина следует повышать в зависимости от клинического ответа.

Серталин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Серталин / тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Пароксетин/эфавиренц

(20мг1 р / д / 600мг1 р/д)

Пароксетин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Мактривір и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Пароксетин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Пароксетин / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Флуоксетин/эфавиренц

Взаимодействия не изучались. Поскольку флуоксетин и пароксетин имеют схожие профили метаболизма, то есть сильное ингибирующее влияние на CYP2D6, ожидается подобное отсутствие взаимодействия с флуоксетином.

Мактривір и флуоксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Флуоксетин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Флуоксетин / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина

Бупропион / эфавиренц

[150 мг однократной дозы (длительного высвобождения)/ 600 мг 1 р/д]

Бупропион:

AUC: ↓55 %(↓48до↓62);

Cmax: ↓34 %(↓21до↓47).

Гидроксибупропион:

AUC: ↔

Cmax: ↑50% (↑20до↑80)

(индукция CYP2B6).

Увеличение дозы бупропиона должно зависеть от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу. Нет необходимости в коррекции дозы эфавиренца.

Бупропион/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Бупропион / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем / эфавиренц

(240 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)

Дилтиазем

AUC: ↓69 %(↓55до↓79);

Cmax: ↓60% (↓50до↓68);

Cmin: ↓63 %(↓44до↓75).

Дезацетилдилтіазем:

AUC: ↓75% (↓59до↓84);

Cmax: ↓6 4% (↓57 до↓69);

Cmin: ↓62 %(↓44до↓75).

N-монодезацетилдилтіазем:

AUC: ↓37% (↓17до↓52);

Cmax: ↓28% (↓7до↓44);

Cmin: ↓37% (↓17до↓52).

Эфавиренц:

AUC: ↑11% (↑5до↑18);

Cmax: ↑16% (↑6до↑26);

Cmin: ↑13% (↑1до↑26) (индукция CYP3A4).

Повышение фармакокинетических показателей эфавиренца не считается клинически значимым.

При одновременном применении смактривиром дозу Дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию для медицинского применения на Дилтиазем).

Дилтиазем/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Дилтиазем / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин.

Взаимодействия с эфавиренцем, эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучали. При одновременном применении эфавиренца с блокаторами кальциевых каналов, являющиеся субстратами фермента CYP3A4, возможно снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов.

При одновременном применении смактривиром дозу блокатора кальциевых каналов следует корректировать в зависимости от клинического ответа.

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин/эфавиренц

(10мг1 р / д / 600мг1 р/д)

Аторвастатин:

AUC: ↓43 %(↓34до↓50);

Cmax: ↓12% (↓1до↓26).

2-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓35 %(↓13до↓40);

Cmax: ↓13 %(↓0до↓23).

4-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓4% (↓0до↓31);

Cmax: ↓47 %(↓9до↓51).

Всего активных ингибиторовгмг-КоА-редуктазы:

AUC: ↓34 %(↓21до↓41);

Cmax: ↓20% (↓2до↓26).

Следует периодически проверять уровень холестерина.
При одновременном применении смактривиром может быть необходима корректировка дозы аторвастатина (см. инструкцию для медицинского применения на аторвастатин).

Аторвастатин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Аторвастатин / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Правастатин/эфавиренц

(40мг1 р / д / 600мг1 р/д)

Правастатин

AUC: ↓40% (↓26до↓57);

Cmax: ↓18% (↓59до↑12).

При одновременном применении смактривиром может быть необходима корректировка дозы правастатина (см. инструкцию для медицинского применения на правастатин).

Правастатин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Правастатин / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Симвастатин/эфавиренц

Симвастатин

AUC: ↓69 %(↓62до↓73);

Cmax: ↓76 %(↓63до↓79).

Симвастатинова кислота

AUC: ↓58 %(↓39до↓68);

Cmax: ↓51% (↓32до↓58).

Всего активных ингибиторовгмг-КоА-редуктазы:

AUC: ↓60 %(↓52до↓68);

Cmax: ↓62 %(↓55до↓78)

(индукция CYP3A4).

Одновременное применение эфавиренца с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияло на показатели AUC и Смахефавіренцу.

Следует периодически проверять уровень холестерина. При одновременном применении смактривиром может потребоваться корректировка дозы симвастатина (см. инструкцию для медицинского применения на симвастатин).

Симвастатин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Симвастатин / Тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Розувастатин/эфавиренц

Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом, поэтому взаимодействие с эфавиренцом не ожидается.

Мактривірта розувастатин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Розувастатин/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Розувастатин / тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Перорально:

Этинилэстрадиол + норгестамін/эфавиренц

(0, 035 мг + 0, 25 мг1 Г / д / 600 мг1 г / д)

Этинилэстрадиол:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓8 %(↑14до↓25).

Норелгестромин (активный метаболит):

AUC: ↓64 %(↓62до↓67);

Cmax: ↓46 %(↓39до↓52);

Cmin: ↓82 %(↓79до↓85).

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: ↓83 %(↓79до↓87);

Cmax: ↓80 %(↓77до↓83);

Cmin: ↓86 %(↓80до↓90)

(индукционный метаболизм).

Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия.

Клиническое значение таких эффектов неизвестно.

Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этинилэстрадиол / тенофовиру дизопроксила фумарат

(-/300мг1 р/д)

Этинилэстрадиол:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Норгестамін/этинилэстрадиол/ емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Инъекции: депомедроксипрогестерону ацетат (ДМПА)/эфавиренц (150 мг ДМПА однократно внутримышечно)

В трехмесячном исследовании взаимодействий не наблюдалось существенных различий показателей фармакокинетики ДМПА у пациентов, которые получали антиретровирусную терапию с эфавиренцом, и которые не получали антиретровирусное лечение. Аналогичные результаты наблюдали другие исследователи, хотя уровни плазмы DMPA были более вариабельными во втором исследовании. В обоих исследованиях уровни прогестерона в плазме крови у пациентов, получавших эфавиренц и ДМПА, оставались низкими, что свидетельствует о угнетение овуляции.

Поскольку данных очень мало, дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции(см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дмпа / тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

ДМПА/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Имплант:

этоногестрел / эфавиренц

Взаимодействие не изучалось. Возможно зниженняAUCетоногестрелу (индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были единичные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, которые применяли этоногестрел с эфавиренцем.

Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции(см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этоногестрел / тенофовиру дизопроксилу фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Этоногестрел / емтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Иммуносупрессоры

Иммуносупрессоры, которые метаболизируются CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сіролімус)/эфавиренц

Взаимодействие не изучалось. Возможно снижение уровня иммуносупрессора (индукция CYP3A4). Влияния иммуносупрессоров на организм не предвидится.

Может потребоваться корректировка дозы иммуносупрессора. В начале и в конце лечениямактривиромрекомендовано проводить тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в течение по крайней мере 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

Такролимус/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат(0, 1мг/кг1 г/д/ и 200мг/300мг1 р/д)

Такролимус:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Тенофовиру дизопроксила фумарат:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Опиоиды

Метадон/эфавиренц

(35-100мг1 р / д / 600мг1 р/д)

Метадон:

AUC: ↓52 %(↓33до↓66);

Cmax: ↓45 %(↓25до↓59)

(индукция CYP3A4).

В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркозависимых пациентов одновременное применение эфавиренца и метадона приводило к снижению плазменного уровня метадона и к появлению признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22 %.

За пациентами, получающими одновременно метадон іМактривір, следует наблюдать относительно появления симптомов отмены, а увеличить дозу метадона с целью облегчения симптомов.

Метадон / тенофовиру дизопроксила фумарат

(40-110мг1 р / д / 300мг 1 р/д)

Метадон:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Метадон/емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Бупренорфин/налоксон/ эфавиренц

Бупренорфин:

AUC: ↓50 %

Норбупренорфин:

AUC: ↓71 %.

Эфавиренц:

нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с эфавиренцом.

Хотя AUC бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении смактривиромкорригування дозы бупренорфина может быть не требуется.

Бупренорфин/налоксон/ емтрицитабін

Взаимодействие не изучалось.

Бупренорфин / налоксон / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

1перевешающий циркулирующий метаболит софосбувира.

Исследования, проводившиеся с другими препаратами.

Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при применении эфавиренца вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавіром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащими гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с эфавиренцом или другими азольными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, не изучалась.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении емтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с емтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Особенности применения.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку Мактривир является комбинированным лекарственным средством, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества-емтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Мактривір не следует применять с лекарственными средствами, содержащие эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). В виду аналогичности емтрицитабина препарат Мактривир не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом. Одновременное применение препарата Мактривир и диданозина не рекомендовано, поскольку aucдиданозина значительно усиливается после применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повышать риск развития побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщали о развитии панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Одновременное применение препарата Мактривір и софосбувіру/велпатасвіру не рекомендуется, поскольку, как ожидается, плазменная концентрация велпатасвіру снизится после одновременного введения эфавиренца, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувіру/ велпатасвіру.

Нет данных относительно безопасности и эффективности применения препарата Мактривир в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендовано.

Переход от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, которая включает ингибитор протеазы, к применению препарата Мактривір может снижаться ответ на терапию. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать по повышению вирусной нагрузки (поскольку профиль безопасности применения эфавиренца и ингибиторов протеазы отличается) и побочных реакций.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, которые получают препарат Мактривір или любую другую противовирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Мактривір, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Влияние употребления пищи.

Применение препарата Мактривир во время употребления пищи может усиливать эффект эфавиренца и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендовано применять на пустой желудок, желательно перед сном.

Заболевания печени.

Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения препарата Мактривір пациентам с серьезными заболеваниями печени не установлены. Мактривір противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 (CYP450), следует с осторожностью применять препарат Мактривір пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. За состоянием таких пациентов нужно тщательно наблюдать относительно появления побочных эффектов эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в процессе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени, за состоянием таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойкого повышения уровней трансаминаз сыворотки крови (в > 5 раз за верхнюю границу нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения препаратом Мактривир и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированными с развитием печеночной токсичности, рекомендовано контролировать уровень печеночных ферментов.

Реакции со стороны печени.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов с отсутствием в анамнезе заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушений функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинг уровня печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией ВГВ или ВГС.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующей краткой характеристикой на лекарственное средство, применяемое.

Безопасность и эффективность применения препарата Мактривір для лечения хронической инфекции ВГВ не исследовались. В исследованиях фармакодинамики емтрицитабін и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГВ у емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Мактривир у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к внезапному тяжелому обострению гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, которые прекратили лечение препаратом Мактривир, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере четырех месяцев после окончания терапии. В случае необходимости лечение гепатита В может быть восстановлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтическое обострение гепатита может приводить к декомпенсации функции печени.

Удлинение-интервала.

Удлинение QT-интервала наблюдали во время применения эфавиренца. Для пациентов с повышенным рискомtоrsade depointes("танец сердца») или тех, которые принимают лекарственные средства, имеющие риск возникновенияtorsade depointes, следует рассматривать альтернативы лечения вместо Мактривіру.

Симптомы со стороны психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщали у пациентов, получавших лечение эфавиренцом. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщалось о тяжелой депрессией, летальный исход через суицид, бред и психозоподібну поведение. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, преобладает ли польза от продолжения лечения над риском.

Симптомы со стороны нервной системы.

Симптомы, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, повышенную сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто наблюдали у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. О головной боли сообщали в процессе исследований емтрицитабіну. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренца, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали обычно через 2-4 недели лечения. Пациентов необходимо проинформировать, что вышеуказанные симптомы, часто возникающие, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предусматривают дальнейшего развития каких-либо симптомов со стороны психики, что возникают реже.

Судороги.

При применении эфавиренца судороги наблюдали у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, метаболизируются преимущественно печенью (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровня в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавиренцом. Меры предосторожности необходимо принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Препарат Мактривір не рекомендован пациентам с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных препаратов невозможно откорректировать дозу емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Следует избегать применения препарата Мактривир, если одновременно назначено или недавно проводилось лечение нефротоксическим препаратом. Если применение нефротоксических лекарственных средств (таких как аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, Пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2) невозможно избежать, функцию почек следует контролировать еженедельно.

Зафиксированы случаи острой почечной недостаточности вследствие применения высоких доз или многократного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, которые применяли тенофовиру дизопроксила фумарат и с факторами риска развития почечной дисфункции. Следует регулярно контролировать функции почек при одновременном применении Мактривира с НПВП.

В клинической практике при применении тенофовира дизопроксилу фумарата сообщали о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Перед началом лечения препаратом Мактривір у всех пациентов рекомендуется определять клиренс креатинина, а функцию почек (клиренс креатинина и фосфата сыворотки крови) проверять раз в 2-4 недели лечения и после 3 месяцев лечения раз в 3-6 месяцев у пациентов без риска для почечных функций. У пациентов с наличием в анамнезе нарушений функции почек или тех, кто находится в риске нарушений функции почек, необходимо чаще контролировать функции почек.

Если фосфат сыворотки крови составляет < 1, 5 мг/дл (0, 48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшился до < 50 мл/мин у любого пациента, который получает Мактривір, функции почек требуется проверять через неделю, включая исследование уровня глюкозы в крови, натрия и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку Мактривір является фиксированной комбинацией и интервалы дозирования отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение Мактривіром следует прекратить у пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина < 50 мл/мин или пониженным фосфатом сыворотки крови до < 1, 0 мг/дл (0, 32 ммоль/л). Если показано прекращение применения Мактривира или необходимое изменение дозировки, возможно применение эфиваренца, эмтрицитабина, тенофовира отдельно.

Воздействие на кости.

В 144-недельном контролируемом клиническом исследовании, в котором сравнивали тенофовіру дизопроксилу фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и ефіваренцом у пациентов, находящихся на антиретровирусном лечении, наблюдали слабое снижение минеральной плотности костей (МПК) бедра и позвоночника в обеих группах пациентов. На 144-й неделе снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с первоначальными значениями были более значимыми в группе тенофовира. Уменьшение МПК бедра было более значимым у этой же группы на 96-ю неделю. Однако в течение 144 недель не наблюдали повышенного риска развития переломов или доказательств относительно клинически значимых патологий костной ткани.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее заметное уменьшение МПК наблюдали у пациентов, получавших тенофовиру дизопроксила фумарат как часть схемы, содержавшей усиленный ингибитор протеазы. Необходимо учитывать альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий риск переломов.

Патологические изменения костной ткани (нечасто приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если есть подозрение на патологические изменения костей, следует провести соответствующие консультации.

Реакции со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Мактривір сообщали о сыпь от легкой до умеренной степени. Высыпания, связанные с применением эфавиренца, обычно исчезали при продолжении лечения. Применение соответствующих препаратов и/или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпаний. Тяжелая форма высыпаний, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамации или язв, наблюдалась у более 1 % пациентов при лечении эфавиренцом. Мультиформная эритема или синдром Стивенса–Джонсона наблюдали с частотой 0, 1 %. Препарат Мактривір следует отменить пациентам с тяжелой формой высыпаний, характеризуется волдырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Мактривір не рекомендовано применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (такими как синдром Стивенса–Джонсона), которые возникали в период применения ННИОТ.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы.

Такие изменения могут быть частично связаны с контролем болезни и стилем жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет существенных доказательств, касается ли это какого-либо конкретного лечения. Для контроля липидов крови и глюкозы следует учитывать установленные правила лечения ВИЧ. Липидные расстройства необходимо соответственно клинически контролировать.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидовИП vitro иИП vivoбыли причиной различных митохондриальных повреждений. Зафиксировано нарушение функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых влияли нуклеозидные аналогиИП uteroи / или в постнатальном периоде. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют временный характер. Сообщали о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Относительно каждого ребенка (даже ВИЧ-отрицательного), на которого влиялиin uteroнуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов необходимо провести полное обследование относительно возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным женщинам для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения КАРТ воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis carinii. Любые симптомы воспаления в случае необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщали об аутоиммунных нарушениях, таких как базедова болезнь, при иммунной реактивации, однако период времени до возникновения нарушения был разным. Такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущение скованности или в случае затруднения движения в суставах.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1.

Следует избегать применения препарата Мактривір пациентам с мутациями K65R, M184V/I или K103N ВИЧ-1.

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата Мактривир не изучали у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек ослаблена, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Мактривір таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23, 6 мг) натрия в одной дозе, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины, принимающие препарат Мактривир, должны избегать беременности. Женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом следует сделать тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин. Всегда следует применять барьерный метод в комбинации с другими средствами контрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами во время лечения препаратоммактивир; поскольку эфавиренц имеет длительный период полувыведения, рекомендовано применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после прекращения применения препарата).

Беременность.

Эфавиренц. В ретроспективных сообщениях были случаидефекта нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Все эти случаи касались женщин, которые в i триместре беременности получали лечение, включавшее эфавиренц. Были зафиксированы дополнительные случаи (перспективный и ретроспективный), которые соответствуют дефектам нервной трубки, в комбинации с фиксированной дозой таблеток, содержит эфавиренц, емтрицитабін и фумарата тенофовіру дизопроксил.

Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых четырех недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют эфавиренц в течение i триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 г. в Реестр беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов поступило 904 сообщение об экспозиции эфавиренца (компонент в схеме лечения) в i триместре беременности с последующим рождением 766 новорожденных. У одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобными таковым показателям у детей с экспозицией схем лечения, в которых не входил эфавиренц, а также у ВИЧ-негативных детей группы контроля. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции составляет 0, 5-1 случай на 1000 новорожденных.

При введении эфавиренца обезьянам наблюдались мальформации у плода.

Емтрицитабин и тенофовиру дизопроксила фумарат. Имеющиеся данные относительно беременных женщин (300-1000 результатов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивной токсичности.

Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эфавиренцом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилом фумаратом.

Период кормления грудью. Эмтрицитабин и Тенофовир проникают в грудное молоко человека. Недостаточно информации о эффектах эмтрицитабина и тенофовира у новорожденных/детей. Исследования на крысах показали, что эфавиренц проникает в грудное молоко, концентрации эфавиренца были гораздо выше, чем в материнской плазме крови. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому препарат не следует применять в период кормления грудью.

Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендовано кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность. Нет данных о влиянии препарата на человека. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с другими механизмами не проводились. Однако сообщали о случаях головокружения во время приема эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Эфавиренц может также вызывать ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных действий, таких как управление автомобилем или работы с разными механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препаратуМактривірстановить 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата препаратумактривир и с момента надлежащего времени приема прошло не более 12 часов, Виг должен скорее принять препарат и в дальнейшем продолжать придерживаться обычного режимуйогозастосування. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента надлежащего времени приема прошло более 12 часов, он не должен принимать пропущенную дозу, но далиповиненпродолжить прием препарата в обычном установленном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата активир у пациента возниклоблирование, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема препарата, принимать еще не нужно.

Мактивир рекомендуется принимать на пустой желудок, поскольку она может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты побочных реакций (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Для улучшения переносимости эфавиренца (учитывая побочные реакции со стороны нервной системы препарат рекомендуется принимать перед сном.

Вероятно, что на 30% меньше по сравнению с введением тенофовира дизопроксила фумарата с едой. Данные по клиническому применению по снижению фармакокинетической реакции отсутствуют. Ожидается, что у пациентов с вирусологической супрессией значения этого уменьшения ограничены. Если показано прекратить применение одного из компонентов препаратумактивир или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение формами выпуска эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата отдельно. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.

При отмене препарата Препарат следует помнить о длительном периоде полувыведения эфавиренца и длительном внутриклеточном периоде полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. Из-за индивидуальных вариаций таких показателей и проблем развития резистентности следует руководствоваться указаниями по лечению ВИЧ, учитывая также причины отмены препарата.

Коррекция дозы. Если препаратМактривірзастосовувати одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозу эфавиренца 200 мг/сутки (всего – 800 мг).

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. ПрепаратМактривір следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациентыис нарушениями функции почек. Мактивирне рекомендован пациентами с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина< 50 мл / мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.

Пациентыис нарушениями функции печени. Пациенты с нарушениями функции печени легкой степени (класс а по шкале Чайлда-пью) могут применять препаратмактивир в обычной рекомендуемой дозе (см. разделы «фармакологические свойства», «противопоказания», «особенности применения»). Состояние пациентов следует тщательно наблюдать в отношении развития побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренца.

После отмены препаратуМактривірслід тщательно наблюдать за состоянием пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ относительно симптомов обострения гепатита.

Способ применения.

Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препаратумактивир детям (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому его применение не рекомендовано группе пациентов.

Передозировка.

У пациентов, которые нечаянно применяли эфавиренц в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усиливались симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента относительно признаков токсичности и в случае необходимости провести стандартное поддерживающее лечение.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для выведения абсорбированного эфавиренца. Специфического антидота эфавиренца нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведено из крови.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30% емтрицитабина и примерно 10% тенофовира. Неизвестно о возможности выведения емтрицитабина или тенофовира при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности.

Комбинация эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата изучалась у пациентов, которые применяли или таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой(исследование AI266073), или компоненты препарата (исследование GS-01-934). Побочные реакции были обычно похожими на таких, которые наблюдались в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или предположительно связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в течение 48 недель исследования AI266073: психические нарушения (16 %), нарушения со стороны нервной системы (13 %) и нарушения с бокутравного тракта (7 %).

Зафиксировано тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса–Джонсона и мультиформная эритема; нейропсихическим побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальный исход вследствие суицида, психозоподібну поведение, судороги); тяжелые реакции со стороны печени; панкреатит и лактоацидоз (иногда летальный).

Также редко сообщали о нарушении функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (нечасто– переломами). Рекомендовано проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратоммактивир.

Прекращение лечения препаратоммактивир у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к обострению гепатита.

Применение препаратуМактривір под часвживанняїжі может підвищуватиAUCефавіренцу и частоту развития побочных реакций.

Таблица побочных реакций.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в процессе клинических исследований и постмаркетингового периода применения карбинированного препарата с фиксированной дозой эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и отдельных компонентов этого препарата, указаны в таблице 6 (по классам систем органов, частоте и компонентам препарата, к которым возникали побочные реакции). В каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке снижения серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000).

Побочные реакции, ассоциированныеис применением комбинированного препарата с фиксированной дозой.

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно или вероятно пов'язанііззастосуваннямкомбінованого препарата с фиксированной дозой в исследовании AI266073 (в течение 48 недель; n=203) и не асоційованііз применением одного из отдельных компонентов препарата, включают: часто – анорексия; нечасто – сухость во рту, бессвязное вещания, усиление аппетита, ослабление либидо, миалгию.

Таблиця6

Побочные реакции, ассоциированные с комбинированным препаратом с фиксированной дозой (по компоненту, вызвавший побочную реакцию)

Классы систем органов частота побочных реакций

Комбинированный препаратиз фиксированной дозой

эфавиренц

емтрицитабін

тенофовиру дизопроксила фумарат

Со стороны системы крови и лимфатической системы

часто

нейтропения

нечасто

анемія1

Со стороны иммунной системы

часто

аллергическая реакция

нечасто

гиперчувствительность

Со стороны метаболизма и питания

очень часто

гіпофосфатемія2

часто

гіпертригліцеридемія3

гипергликемия

гипертриглицеридемия

нечасто

гіперхолестеринемія3

гіпокаліємія2

редко

лактоацидоз3

Со стороны психики

часто

депрессия (тяжелая у 1, 6 % случаев), тривожність3, патологические сни3, безсоння3

патологические сны,

бессонница

нечасто

попытка суїциду3, суицидальные мислення3, психоз3, манія3, параноя3, галюцинації3, эйфоричный настрій3, афектна лабільність3, спутанность свідомості3, агресія3

редко

завершен суїцид3, 4, марення3, 4, невроз3, 4

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

головокружение

часто

нарушение церебральной координации и равновесия,

підвищенасонливість (2, 0 %)3,

головная боль (5, 7 %)3,

нарушение внимания (3, 6 %)3,

головокружение (8, 5 %)3

головокружение

головная боль

нечасто

судоми3, амнезія3, патологическое мислення3,

атаксія3, патологическая координація3, ажитація3, тремор

Со стороны органов зрения

нечасто

нечеткость зрения

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто

звон в ушах, вертиго

Со стороны сосудистой системы

нечасто

приливы

Со сторонытравного тракта

очень часто

диарея, тошнота

диарея, рвота, тошнота

часто

диарея, рвота, абдоминальная боль, тошнота

повышение уровня амилазы (в том числе панкреатической амилазы), повышение уровня липазы сыворотки крови, рвота, абдоминальная боль, диспепсия

абдоминальная боль, вздутие живота, метеоризм

нечасто

панкреатит

панкреатит

Со стороны гепатобилиарной системы

часто

увеличение уровня АСТ,

увеличение уровня АЛТ,

увеличение уровня ГГТ

увеличение уровня АСТ и / или АЛТ в сыворотке крови, гипербилирубинемия

увеличение уровней трансаминаз

нечасто

острый гепатит

редко

печеночная недостаточность3, 4

печеночный стеатоз,

гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

очень часто

высыпания (от умеренного до тяжелого – 11, 6 %,

всех ступеней - 18 %)3

высыпания

часто

зуд

везикулобулезная сыпь, пустулярная сыпь, макулопапулярная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение окраски кожи (усиление пигментации)1

нечасто

синдром Стивенса-Джонсона,

мультиформная еритема3,

тяжелая форма высыпаний (<1 %)

ангионевротический набряк4

редко

фотоаллергический дерматит

ангионевротический отек

Со стороныкостейо-мышечной системы и соединительной ткани

очень часто

увеличение уровня креатинкиназы

нечасто

рабдоміоліз2,

Мышечная слабость

редко

остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам)2, 4, міопатія2

Со стороны мочевыделительной системы

нечасто

увеличение уровня креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони)

редко

почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)4, несахарный почечный диабет

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто

гинекомастия

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата

очень часто

астения

часто

усталость

боль, астения

1 при применении эмтрицитабина у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи (усиление пигментации) – очень часто.

2это побочная реакция может возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии такого состояния не рассматривается как причинно связанная с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

3см. ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

4Ця побочная реакция идентифицирована упроцесіпостмаркетингового наблюдения при применении эфавиренца, емтрицитабіну или тенофовірудизопроксилуфумарату. Частота установлена методом статистического подсчета учитывая общее количество пациентов, получавших эфавиренц в клинических исследованиях(n=3 969)или емтрицитабін в рандомизированных клинических исследованиях (n=1 563)или тенофовіру дизопроксилу фумарат в рандомизированных клинических исследованиях и расширенной программе (n=7 319).

Описание отдельных побочных реакций.

Высыпания. В клинических исследованиях применение эфавиренца высыпания характеризовалось обычно макулопапулярным высыпанием кожи легкой и умеренной степени возникало в течение первых двух недель после начала лечения эфавиренцем. У большинства пациентов высыпание исчезало в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцом. Применение препарата можно восстановить пациентам, которые прекратили терапию из-за возникновения высыпаний. При возобновлении лечения препаратоммактивиррекомендовано применять соответствующие антигистаминные средства и / или кортикостероиды.

Психические симптомы. У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе более высокий риск развития серьезных психических побочных реакций (см. таблицю6).

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренца (компонент препаратумактивир). В контролируемых клинических исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19% пациентов (тяжелой степени – у 2 %), а 2% пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы возникали обычно в течение первых 1-2 дней лечения эфавиренцем и исчезали через 2–4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препаратуМактривіродночасно с едой, возможно, вследствие роста рівняефавіренцу в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.

Печеночная недостаточность при применении препарата эфавиренц. Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантным течением, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода.

Нарушение функции почек. Поскольку препаратМактривірможе приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или улучшается состояние после прекращения применения фенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение уровня клиренса креатинина не полностью восстанавливается, несмотря на прекращение приема фенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с начальными факторами риска для почек, ВИЧ-инфекцией или пациенты, получающие сопутствующие нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема фенофовира дизопроксила фумарата.

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение препаратуМактривір и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% системной экспозиции диданозина, что, со своей стороны, повышает риск развития побочных эффектов диданозина. Редко сообщали о панкреатит и лактоацидоз, иногда с летальным исходом.

Метаболические нарушения. Масса тела, уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиться в течение антиретровирусной терапии.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции к бессимптомным или остаточным оппортунистическим инфекциям. Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (например, базедовой болезни), однако период времени до возникновения нарушения был разным, и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекрозу, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна.

Педиатрическая популяция. Недостаточно данных по безопасности применения препарата детям в возрасте до 18 лет. Мактривірне рекомендуется применять детям.

Другие особые группыпациентов.

Людилетнего возраста. Комбинациюэфавирэнцу, емтрицитабинуабо тенофовиру не изучали у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятным является то, что у людей пожилого возраста снижается функция печени и почек, поэтому следует с осторожностью применять активир при лечении людей пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек. Оскількитенофовіру дизопроксилу фумарат может вызвать нефротоксичность, рекомендуется внимательно следить за функцией почек у любого пациента с легкими нарушениями функции почек, который применяет препаратМактривір.

ВИЧ / ВГВ или ВГС-инфицированные пациенты. В дослідженніGS-01-934 лишь ограниченное количество больных было коінфіковано ВГВ (n=13) или ВГС (n=26). Профилактика неблагоприятных реакций эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовірудизопроксилуфумарату у пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС была сходной с теми, что наблюдались у пациентов, инфицированных ВИЧ без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать у коинфицированных пациентов, повышение уровней АСТ и АЛТ происходило чаще, чем у ВИЧ-инфицированных без коинфекции.

Обострение гепатита после прекращения лечения. Увил-инфицированных пациентов, инфицированных ВГВ, после окончания лечения могут наблюдаться клинические и лабораторные признаки гепатита.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакон в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сюрвей № 366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман 396210, Индия.