МАБТЕРА раствор 1400 мг/11,7 мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 10 мг/мл
Раствор, 1400 мг/11,7 мл
Раствор, 1600 мг/13,4 мл

Раствор, 1400 мг/11,7 мл

Упаковка

Флакон 11,7 мл №1x1

Флакон 11,7 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

РИТУКСИМАБ

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14231/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон содержит ритуксимаб 1400 мг / 11, 7 мл
  • Торговое наименование: МАБТЕРА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

Упаковка

Флакон 11,7 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: МАБТЕРА раствор 1400 мг/11,7 мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

МАБТЕРА®

(MABTHERA®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит ритуксимабу 1400 мг/11, 7 мл.

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α, α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или опалесцентную жидкость, бесцветную или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

Код АТХL01 XC02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб-это полученное с помощью генной инженерии химерическое моноклональное антитело мыши / человека, представляющее собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностью постоянных участков человеческого IgG1 и переменных участков из легких и тяжелых цепей мышей. Антитела вырабатываются суспензией культуры клеток млекопитающих (яичников китайских хомячков) и очищают с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, в том числе специфической вирусной инактивации и методик изъятия.

Препарат Мабтера® для подкожного введения содержит рекомбінантнугіалуронідазулюдини (rHuPH20), фермент, который используется для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, который представляет собой неглікозильований фосфопротеїн, размещенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов (пре-В и зрелых В-лимфоцитах. Антиген экспрессируется более чем на 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 найдено как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках, но отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, на предшественниках В-клеток, нормальных клетках плазмы крови или других здоровых тканях. Этот антиген не интернализуется при связывании с антителами и не мигрирует с поверхности клетки. СD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и, таким образом, не конкурирует с антителом за связывание.

Домен Fab ритуксимабу связывается с антигеном СD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен приобретать функций иммунного эффектора и участвовать в лизисе В-клетки. Вероятный механизм опосредованного ефектором клеточного лизиса включает комплементзалежний цитотоксический влияние, обусловлен связыванием C1q, а также антитілозалежний клеточный цитотоксический влияние, опосредованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Доказано также, что ритуксимаб, связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает смерть клеток путем апоптоза.

После введения первой дозы препарата Мабтера®количество периферических в-клеток уменьшалась до уровня ниже нормального. У пациентов, которые получают лечение по поводу злокачественных новообразований крови, восстановления количества В-клеток происходит в течение 6 месяцев после лечения, возвращение к нормальному уровню достигается в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера®, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинала расти с 24 недели, а признаки возобновления популяции наблюдались у большинства пациентов до недели 40 независимо от того, применялся препарат Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Иммуногенность

Данные программы разработки препарата Мабтера® для подкожного введения свидетельствуют, что образование антител к ритуксимабу (HACA) после подкожного введения сопоставимо с таким, что наблюдается после внутривенного введения.

В исследовании SABRINA (BO22334) частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к ритуксимабу в группе подкожного введения была низкой и сходной с таковой в группе внутривенного введения (1, 9% против 2% соответственно). Частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к rHuPH20 составила 8% в группе внутривенного введения в сравнении с 15% в группе подкожного введения, и ни у одного из пациентов с положительными результатами тестирования на антитела к rHuPH20 не были обнаружены нейтрализующие антитела.

Общее количество пациентов, у которых были обнаружены антитела к rHuPH20, в целом оставалась одинаковой во время периода наблюдения в обеих когортах. Клиническое значение развития HACA или антител к rHuPH20 после лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения неизвестное.

Не наблюдалось очевидного влияния наличия антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 на безопасность и эффективность.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетика ритуксимабу после подкожного введения одной дозы препарата Мабтера® 375 мг/м2, 625 мг/м2 и 800 мг/м2була сравнима с таковой после внутривенного введения препарата Мабтера®в дозе 375 мг/м2 в пациентов с фолликулярной лимфомой. После подкожного введения ритуксимаб всасывается медленно и достигает максимальной концентрации примерно через 3 дня после введения. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составляла 71%. Экспозиция ритуксимабу увеличивалась дозопропорційно при подкожном введении препарата в дозе от 375 мг/м2к 800 мг/м2. Такие фармакокинетические параметры, как клиренс, объем распределения и период полувыведения, были сопоставимыми для обеих форм выпуска препарата Мабтера®.

Исследование ВР22333 (SparkThera)

Двухстадийное исследования фазы Іb было проведено с целью изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости подкожной формы выпуска препарата Мабтера®при применении пациентам с фолликулярной лимфомой как составляющей поддерживающей терапии. Во время стадии 2 препарат Мабтера®для подкожного введения применяли в фиксированной дозе 1400 мг при поддерживающей терапии после по меньшей мере одного курса лечения препаратом Мабтера®для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомой, ответивших на предыдущую индукционную терапию препаратом Мабтера®для внутривенного введения.

Сравнение прогнозируемой средней максимальной концентрации препарата Мабтера®для подкожного введения и препарата Мабтера®для внутривенного введения приведены в таблице 1.

Таблица 1. Исследования ВР22333 (SparkThera): всасывание фармакокинетические параметры препарата Мабтера®для подкожного введения по сравнению с препаратом Мабтера®для внутривенного введения

Мабтера®для подкожного введения

Мабтера®для внутривенного введения

Прогнозируемая средняя максимальная концентрация (q2m), мкг / мл

201

209

Прогнозируемая средняя максимальная концентрация (q3m), мкг/мл

189

184

Среднее время достижения максимальной концентрации (Тмах) при применении препарата Мабтера®для подкожного введения составлял около 3 дней по сравнению с Tmax, который достигался в конце или ближе к концу инфузии внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®.

Исследование BO22334 (SABRINA)

Препарат Мабтера®для подкожного введения вводили в фиксированной дозе 1400 мг в течение 6 циклов подкожно во время индукционной фазы лечения с интервалом 3 недели после первого курса лечения препаратом Мабтера®для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомой, которые не получали лечение ранее, в комбинации с химиотерапией. Максимальная концентрация ритуксимабу в сыворотке крови через 7 циклов была сходной в двух группах лечения, при этом среднее геометрическое (CV%) составило 250, 63 (19, 01 мкг/мл и 236, 82 (29, 41) мкг/мл для внутривенной и подкожной формы выпуска соответственно, с результирующим коэффициентом среднего геометрического (Cmax, форма выпуска для подкожного введения/Cmax, форма выпуска для внутривенного введения) 0, 941 (90% доверительный интервал: 0, 872, 1, 015).

Распределение / вывод

Геометрическое среднее минимальной концентрации и геометрическое среднее число исследований BPP22333 и BO22334 представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение/вывода – фармакокинетические параметры препарата Мабтера® для подкожного введения по сравнению с препаратом Мабтера® для внутривенного введения

Исследование ВР22333 (SparkThera)

Форма выпуска препарата

Геометрическая средняя минимальная концентрация (q2m), мкг / мл

Геометрическая средняя минимальная концентрация (q3m), мкг/мл

Геометрическое среднее

цикл 2 (q2m), мкг×день / мл

Геометрическое среднее

цикл 2 (q3m), мкг×день/мл

Препарат Мабтера® для подкожного введения

32, 2

12, 1

5430

5320

Препарат Мабтера® для внутривенного введения

25, 9

10, 9

4012

3947

Исследование BO22334 (SABRINA)

Форма выпуска препарата

Геометрическая средняя минимальная концентрация к началу 8-го курса,

мкг / мл

Геометрическое среднее AUC после 7 курсов,

мкг×день / мл

Препарат Мабтера® для подкожного введения

134, 6

3778

Препарат Мабтера® для внутривенного введения

83, 1

2734

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, якіотримували препарат Мабтера® для подкожного и внутривенного введения в виде однократных или многократных инфузий в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, популяционные показатели неспецифического клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), что, вероятно, происходило за счет В-клетками или опухолевой массы, а также объема распределения в центральном компартменті (V1) составляли 0, 194 л/день, 0, 535 л/день и 4, 37 л/день соответственно. Рассчитана медиана терминального периода полувыведения препарата Мабтера®для подкожного введения составляла 29, 7 дня (диапазон от 9, 9 до 91, 2 дня). Набор данных для анализа включал 6003 измеряемых образцы от 403 пациентов, получавших препарат Мабтера® для подкожного введения и/или внутривенного введения в исследованиях ВР22333 (3736 образцов от 277 пациентов) и ВО22334 (2267 образцов от 126 пациентов). 29 (0, 48%) наблюдений после введения дозы (все с исследования ВР22333) были ниже уровня количественного определения. Не наблюдалось отсутствующих значений ковариата, за исключением начального числа в-клеток. Данные об начальной опухолевой нагрузке были доступны только в исследовании ВО22334.

Специальные популяции

В клиническом исследовании ВО22334 наблюдался связь между размером тела и соотношением экспозиции, которое наблюдалось после 7 циклов, ритуксимабу подкожной формы выпуска (1400 мг с введением каждые 3 недели) и внутривенной формы выпуска (375 мг/м2із введением каждые 3 недели) и соотношением минимальной концентрации ритуксимабу 2, 29, 1, 31 и 1, 41 у пациентов с малой, средней и большой площадью поверхности тела соответственно (малая площадь поверхности тела£ 1, 70 м2; 1, 70 м2 < средняя площадь поверхности тела < 1, 90 м2; большая площадь поверхности тіла3 1, 90 м2). Соответствующие значения AUCτ составляли 1, 66, 1, 17 и 1, 32.

Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось.

Антитела к ритуксимабу были обнаружены только у 13 пациентов и не привели к какому-либо клинически значимому увеличению клиренса в равновесном состоянии.

Клинические характеристики.

Показания.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение не леченной ранее фолликулярной лимфомы III-IV стадии, в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы после получения ответа на индукционную терапию.

Лечение CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, Винкристин, преднизолон).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, гиалуронидазе или любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На сегодня данные о возможном взаимодействии лекарственных средств с препаратом Мабтера® являются ограниченными.

Нет свидетельств того, что одновременное введение препаратов с препаратом Мабтера®влияет на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, не выявлено заметного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимишачих антител или антител к лекарственного средства могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Особенности применения.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы. Информация, приведенная в этом разделе, касается применение подкожной формы выпуска препарата Мабтера® по зарегистрированным показаниям лечение неходжкинской лимфомы (дозировка 1400 мг) и лечение хронического лимфолейкоза (дозировка 1600 мг). Информацию относительно других показаний см. в инструкции для медицинского применения препарата Мабтера®для внутривенного введения.

Применение подкожной формы выпуска препарата Мабтера® в качестве монотерапии пациентам с фолликулярной лимфомой III – IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии, не рекомендуется, поскольку не установлена безопасность подкожного введения один раз в неделю.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Лечение препаратом Мабтера®может ассоциироваться с повышенным риском развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПБЛ). Пациентов необходимо регулярно обследовать относительно любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПБЛ. Если подозревается ПБЛ, следует приостановить дальнейшее лечение, пока не будет исключено ПБЛ. Клиницисты должны обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы указывать на ПБЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, может быть целесообразным назначение дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ цереброспинальной жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание относительно симптомов, которые могут указывать на ПБЛ и которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим близким или опекунам о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

Если у пациента развивается ПБЛ, лечение препаратом Мабтера®необходимо прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПБЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, раннее выявление ПБЛ и приостановление терапии препаратом Мабтера®может обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Инфузионные реакции / реакции, связанные с введением

Лечение препаратом Мабтера®ассоциируется с инфузионными реакциями/реакциями, связанными с введением, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически схожим с острыми реакциями гиперчувствительности.

Ниже описаны реакции, которые включают синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Указанные реакции не связаны специфически с путем введения препарата Мабтера® и могут наблюдаться при применении обеих форм выпуска.

О тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом сообщалось во время постмаркетингового применения внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®. Эти реакции возникали в течение 30 минут – 2 часов после начала введения первой внутривенной инфузии препарата Мабтера®. Они проявлялись явлениями со стороны легких и в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли дополнительно к лихорадки, озноба, дрожания, гипотензии, крапивницы и ангионевротического отека и других симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, нередко сопровождаемая бронхоспазмом и гипоксией, в придачу к лихорадки, озноба, дрожания, крапивницы и ангионевротического отека. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), также могут развиваться острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких выявляются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала Первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного клинического исхода, а потому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии у пациентов тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального ослабления клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет приобретено или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов в редких случаях приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов со значительной массой опухолевой ткани или с большим количеством (≥25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациенты с ХЛЛ), которые имеют повышенный риск особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного надзора в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшить скорость первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут быть сходными с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакции, отнесенные к гиперчувствительности сообщалось менее часто, чем о реакции, отнесенные к высвобождению цитокинов.

Другими реакциями, которые наблюдались в некоторых случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препаратом Мабтера® может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препаратом Мабтера®.

Связанные с инфузией побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®(включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождается артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно являются обратимыми при прерывании инфузии препаратом Мабтера® и при введении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше в этом подразделении.

В клинических исследованиях реакции, связанные с введением препарата, наблюдались с частотой до 50% у пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®для подкожного введения. Реакциями, которые возникали в течение 24 часов после подкожной инъекции, в основном были эритема, зуд, сыпь и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и покраснение; указанные реакции в основном были легкой или умеренной степени тяжести (1-го или 2-й степени тяжести) и имели транзиторный характер.

Местные кожные реакции были очень распространенными у пациентов, получавших препарат Мабтера® для подкожного введения, в клинических исследованиях. При этом наблюдались следующие симптомы: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»).

Некоторые местные кожные реакции возникали в течение более чем 24 часов после подкожного введения препарата Мабтера®. Большинство местных кожных реакций, которые наблюдались после подкожного введения препарата Мабтера®, были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали без какого-либо специфического лечения.

До начала подкожной инъекции препарата Мабтера® все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения. Самый высокий риск возникновения реакций, связанных с введением, в целом наблюдается во время первого цикла. Начало лечения внутривенным введением препарата Мабтера® дает возможность лучше контролировать реакции, связанные с введением, путем замедления или прекращения внутривенной инфузии.

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера®до перевода его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения до момента получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможно лишь на момент ввода 2-го или последующих циклов лечения.

Как и при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®, введение препарата Мабтера® для подкожного введения следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Перед каждой инфузией препарата Мабтера®необходимо проводить премедикацию (антипиретик/антигистаминный препарат). Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами.

За пациентами следует наблюдать минимум в течение 15 минут после подкожного введения препарата Мабтера®. Пациентам с повышенным риском возникновения реакций гиперчувствительности может быть нужен более длительный период наблюдения.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае подозрения на симптомы тяжелой гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов в любое время после введения препарата.

Расстройства со стороны сердца

У пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, наблюдались стенокардия, сердечная аритмия, в том числе трепетания и мерцания предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и / или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Токсическое воздействие на кровь

Хотя препарат Мабтера® при монотерапии не оказывает мієлосупресорного воздействия, следует соблюдать осторожность, назначая лечение пациентам с количеством нейтрофилов < 1, 5 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 109/л, поскольку опыт применения препарата в этой популяции ограничен. Препарат Мабтера®применяли для лечения 21 пациента, перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска угнетения функции костного мозга, при этом не наблюдалось развития миелотоксических проявлений.

Во время терапии препаратом Мабтера®необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

В исследованиях применения препарата Мабтера® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное увеличение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышенной вязкостью крови и связанными с этим симптомами. Транзиторное увеличение уровня IgM обычно было обратимым по меньшей мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Инфекции

Серьезные инфекции, включая летальные, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера® (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями; см. раздел «Противопоказания»).

Врачи должны быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливают склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера®, в том числе о случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ) следует делать у всех пациентов до начала лечения препаратомМабтера®. Анализ должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен другими соответствующими маркерами согласно местным рекомендациям. Препарат Мабтера®не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами относительно заболеваний печени. За такими пациентами следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера® при НХЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПБЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов с НХЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Мабтера®, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низькодиференційованими НХЛ, получавших препарат Мабтера®внутривенно как монотерапию, при сравнении со здоровыми добровольцами, которые не получали лечение препаратом Мабтера®, имели более низкую частоту ответа на вакцинацию столбнячным анатоксином (16% против 81%) и неоантигеном гемоціаніну лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценке повышенного более чем в 2 раза титра антител).

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп а, эпидемический паротит, красная сыпь, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона, и некоторые из них имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи с подозрением на связь с введением препарата Мабтера®лечение следует отменить навсегда.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с деплецией в-клеток, женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентарный барьер.

Уровни в-клеток у младенцев, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности в клинических исследованиях не изучались. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные исследований с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о транзиторной деплеции в-клеток и лимфоцитопении у некоторых младенцев, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Из этих соображений препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза не превышает потенциальный риск.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с человеческим грудным молоком. Однако, поскольку материнский IgG экскретируется в молоко человека, а ритуксимаб определялся в молоке лактирующих самок обезьяны, женщинам не следует кормить грудью во время лечения препаратом Мабтера® и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено негативного влияния ритуксимаба или рекомбинантной гиалуронидазлюдины (rHuPH20) на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Мабтера® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированные на это время побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительном влиянии препарата Мабтера® на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Введение препарата Мабтера®следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препарата Мабтера®необходимо проводить премедикацию (антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин).

Следует рассмотреть вопрос о премедикацию глюкокортикоидами, если Мабтера® не применяется в комбинации с химиотерапией, в состав которого входит глюкокортикоид.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения взрослым составляет 1400 мг (фиксированная доза) в виде подкожной инъекции независимо от площади поверхности тела. Доза 1400 мг предназначена для подкожного введения только пациентам с неходжкинской лимфомой (НХЛ).

Перед началом лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера®до перевода его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения до момента получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможно лишь на момент ввода 2-го или последующих циклов лечения.

Важно проверить этикетку препарата, чтобы удостовериться, что применяется соответствующая форма выпуска (внутривенная или подкожная) и доза по назначению врача.

Препарат Мабтера® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения и вводится исключительно в виде подкожной инъекции. Подкожную форму выпуска препарата Мабтера®следует вводить только в виде подкожной инъекции.

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для индукционной терапии ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолікулярними лимфомами, которые не получали ранее лечения, составляет: первый цикл – Мабтера®внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела с последующим применением препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера®следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения для поддерживающей терапии пациентов с ранее не лікованими фолікулярними лимфомами, в которых наблюдалась клиническая ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью два года (всего 12 введений препарата).

Рецидивирующая / рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения при применении для поддерживающей терапии пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолікулярними лимфомами, в которых наблюдалась клиническая ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года (всего 8 введений препарата).

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Мабтера®следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая дозировка: первый цикл – Мабтера®внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела с последующими курсами препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера®следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы СНОР.

Безопасность и эффективность применения Мабтеры® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных в-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлено.

Коррекция дозировки во время лечения

Уменьшение дозы препарата Мабтера® не рекомендуется. Если Мабтера®применяется в комбинации с химиотерапией, следует придерживаться стандартных подходов к снижению дозы химиотерапевтических лекарственных средств (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые меры предосторожности при утилизации или ином обращении с препаратом

Препарат Мабтера®поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования. На отрывной наклейке, нанесенной на флаконы, указаны доза, путь введения и показания. Эту наклейку следует снять с флакона и наклеить на шприц перед использованием. Следует строго придерживаться нижеуказанных рекомендаций по использованию и утилизации шприцев и других острых изделий медицинского назначения:

• Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно

* Помещать все использованные иглы и шприцы в контейнеры для острых предметов (одноразовый контейнер, устойчивый к проколам).

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Особые популяции

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® детям не установлены. Нет никаких данных.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы при применении пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Способ введения

Подкожные инъекции

Подкожную форму выпуска препарата Мабтера® в дозе 1400 мг следует вводить только в виде подкожной инъекции продолжительностью около 5 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением во избежание загрязнения иглы.

Подкожную инъекцию следует вводить подкожно в брюшную стенку. Нельзя вводить препарат в участки кожи с покраснением, в ушибы, с болезненностью, затвердеванием, невусом или шрамами.

Нет никаких данных о проведении инъекций в другие участки тела, поэтому инъекции следует проводить только в брюшную стенку.

Во время курса лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения вводить другие лекарственные средства для подкожного применения следует преимущественно в другие участки.

В случае прерывания инъекции ее можно продолжить в то же самое место или другое место, если это возможно.

Предостережение относительно хранения препарата после первого открытия флакона

После переноса раствора для подкожного введения из флакона в шприц физические и химические свойства препарата являются стабильными в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С и в дальнейшем в течение 8 часов при температуре 30 °С при условии хранения при рассеянном дневном свете.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то приготовление должно происходить в контролируемых и валидированных асептических условиях. Пользователь несет ответственность за время и условия хранения препарата до его введения.

Применение внутривенной формы препарата Мабтера®

Смотри инструкцию для медицинского применения препарата Мабтера®, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг, относительно дозировки и способа введения.

Передозировка.

На основе клинических исследований у людей существует ограниченный опыт применения доз, превышающих зарегистрированные дозы препарата Мабтера® для внутривенного введения. На сегодня самым высоким внутривенной дозой, что исследовали у человека, есть 5000 мг (2250 мг/м2), которая изучалась в исследовании с повышение дозы пациентам с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных сигналов относительно безопасности не было обнаружено.

При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и тщательно наблюдать за пациентом.

Трем пациентам в исследовании SABRINA (BO22334) препарата Мабтера® для подкожного введения нечаянно было введено максимально до 2780 мг ритуксимабу для подкожного введения внутривенно без возникновения нежелательных эффектов. В случае передозировки или ошибки в применении препарата следует тщательно наблюдать за пациентами.

В ходе пострегистрационного наблюдения поступили сообщения о пяти случаях передозировки препарата Мабтера®. В трех случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых говорилось в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимабу 1, 8 г и дыхательная недостаточность с летальным исходом при дозе ритуксимабу 2 г.

Побочные реакции.

Информация, указанная в этом разделе, касается применения препарата Мабтера® в онкологии. В отношении аутоиммунных заболеваний см. инструкцию для медицинского применения препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Резюме профиля безопасности

Во время разработки программы профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата Мабтера® был сравним с таким внутривенной формы выпуска, за исключением реакційз стороны скалил месте введения. Реакции в месте введения со стороны кожи, в том числе реакции в городе инъекции, были очень распространенными у пациентов, получающих подкожную форму выпуска препарата Мабтера®. В исследование3 фазы SABRINA (BO22334) о локальных реакциях со стороны кожи сообщались с частотой до 20% пациентов, получавших препарат Мабтера®подкожно. Наиболее распространенными локальными реакциями со стороны кожи в группе подкожного применения препарата Мабтера® были эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (7%) и отек в месте инъекции (4%). Реакции, которые наблюдались после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого развился один эпизод высыпания 3-й степени в месте инъекции после первого подкожного введения препарата Мабтера®(цикл 2). Локальные реакции со стороны кожи любой степени в группе подкожного применения препарата Мабтера® были наиболее распространены во время первого цикла подкожного введения(цикл 2) и далее при втором вводе, а во время последующих инъекций частота уменьшалась.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера®

Риск развития острых реакций, ассоциированных с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера®, оценивался в двух открытых исследованиях, в которых принимали участие пациенты с фолликулярной лимфомой при индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334) и во время поддерживающей терапии (SparkThera BP22333). В исследовании SABRINA тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались у двух (2%) пациентов после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера®. Это были реакции 3-й степени тяжести: высыпания в месте инъекции и сухость во рту. В исследовании SparkThera не сообщалось о тяжелых реакциях, связанных с введением.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®

Пациенты с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хронической лимфоцитарной лейкемии определен на основе данных относительно пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, и данных пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® или как монотерапию (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) у пациентов, получавших препарат Мабтера®, были связанные с инфузией реакции, которые развивались у большинства пациентов во время первой инфузии.

Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после восьмой дозы препарата Мабтера®.

Инфекционные явления (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались примерно у 30 – 55% пациентов из НХЛ во время клинических исследований и у 30 – 50% пациентов с ХЛЛ во время клинических исследований.

Серьезнымиликарскими реакциями, которые чаще всего наблюдались, были:

· Связанные с инфузией реакции (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); см. раздел «Особенности применения».

· Инфекции; см. раздел «Особенности применения».

· Явления со стороны сердечно-сосудистой системы; см. раздел «Особенности применения».

Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (см. раздел «особенности применения»).

Частоту побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Мабтера®отдельно или в комбинации с химиотерапией, показано в таблице 3. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – < 1/10), нечасто (≥1/1000 – < 1/100), редко (≥1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Побочные реакции, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть оценена, отнесены к категории «Частота неизвестна».

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований или пострегистрационного наблюдения пациентов из НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение препаратом Мабтера® как монотерапию / поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией

Класс системы органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Инфекции и инвазии

Бактериальные инфекции, вирусные инфекции,

+ бронхит

Сепсис,

+ пневмония,

+ фебрильная инфекция,

+опоясывающий лишай,

+ инфекция дыхательных путей, грибковые инфекции,

инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит,

+ синусит,

гепатит B1

Серьезная вирусная інфекція2

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения,

лейкопения,

+ фебрильная нейтропения,

+ тромбоцитопения

Анемия,

+панцитопения,

+гранулоцитопения

Нарушение коагуляции, апластическая анемия,

гемолитическая анемия,

лимфаденопатия

Транзиторное повышение равныотм в сыворотке крови3

Поздняя нейтропенія3

Расстройства со стороны иммунной системы

Связанные с инфузией реакции4,

ангионевротический отек

Гиперчувствительность

Анафилаксия

Синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинив4, сывороточная болезнь

Связанная с инфузией острая обратимая тромбоцито-пенія4

Расстройства обмена веществ и питания

Гипергликемия,

уменьшение массы тела,

периферический отек, отек лица,

повышение уровня ЛДГ,

гипокальциемия

Расстройства со стороны психики

Депрессия,

нервозность

Расстройства со стороны нервной системы

Парестезия,

гипестезия,

возбужденность,

бессонница,

расширение сосудов,

головокружение, тревожность

Дисгевзия

Периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5

Нейропатия черепно-мозговых нервов,

потеря других чуттів5

Расстройства со стороны органов зрения

Расстройства слезообразования, конъюнктивит

Тяжелая утрата зору5

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия

Шум в ушах, боль в ушах

Потеря слуха5

Расстройства со стороны сердца

+ Инфаркт миокарда4 и 6,

аритмия, + фибрилляция предсердий,

тахикардия,

+ расстройство со стороны сердца

+ Левожелудочковая недостаточность,

+ наджелудочковая тахикардия,

+ желудочковая тахикардия,

+ стенокардия,

+ ишемия миокарда,

брадикардия

Тяжелые явления со стороны сердца4 и 6

Сердечная недостаточность4 и 6

Расстройства со стороны сосудов

Артериальная гипертензия,

ортостатическая гипотензия,

артериальная гипотензия

Васкулит

(преимущественно кожный),

лейкоцитокластический васкулит

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Бронхоспазм4,

болезнь органов дыхания, боль в грудной клетке, одышка,

усиление кашля,

ринит

Бронхиальная астма,

облитерирующий бронхиолит, расстройства со стороны легких, гипоксия

Интерстициальное заболевание легень7

Дыхательная недостаточность4

Легочные инфильтраты

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота

Рвота, диарея,

боль в животе,

дисфагия,

стоматит,

запор,

диспепсия,

отсутствие аппетита, раздражение слизистой оболочки горла

Вздутие живота

Перфорация желудка или кишечнику7

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, сыпь,

+ алопеция

Крапивница, потливость, ночное потение, +кожные заболевания

Тяжелые буллезные кожные реакции,

синдром Стивенса-Джонсона,

токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани

Повышенный тонус мышц,

миалгия,

артралгия, боль в спине, Боль в шее,

боль

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность4

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Лихорадка, озноб,

астения, головная боль

Боли опухоли,

приливы, общее недомогание,

гриппоподобный синдром,

+ слабость,

+дрожь,

+ полиорганная недостаточность4

Боль в месте введения инфузии

Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования

Снижение уровней IgG

Для каждой реакции рассчитывали частоту с учетом реакций всех степеней тяжести (от легкого до тяжкого), за исключением реакций, обозначенных «+», частоту которых рассчитывали с учетом только тяжелых реакций (≥ 3 степени в соответствии с общими токсикологічними критериями Национального института онкологии [NCI]). Показана только самая высокая частота, наблюдавшаяся в исследованиях.

1 в том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивной/рефрактерной ХЛЛ.

2 Также см. раздел «инфекции» ниже.

3 Также см. раздел "Побочные реакции со стороны крови" ниже.

4 Также см. информацию о связанных с инфузией реакции ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

5Симптоми черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в течение нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера®. .

6наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или кардиотоксической химиотерапией, а также преимущественно ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным исходом.

Побочные явления, о которых сообщалось во время клинических исследований, при этом частота в группе лечения препаратом Мабтера® была такой же или ниже по сравнению с контрольными группами: токсическое влияние на кровь, нейтропенічна инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований препарата Мабтера® для внутривенного введения в более чем 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, что указывают на связанные с инфузией реакции; они наблюдались преимущественно при первой инфузии обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, слабость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались примерно в 12% случаев. Другими реакциями, о которых сообщалось в отдельных случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострения уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низким степенью частоты или с неизвестной частотой. Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла < 1% пациентов до восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера®.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера®вызывает деплецію В-клеток примерно в 70 – 80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата Мабтера®сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи опоясывающего лишая наблюдались с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера®. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® как монотерапию. Более высокая частота развития инфекций в целом, в том числе инфекций степеней 3 или 4, по сравнению с группой наблюдения, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера®в течение 2 лет. Не было замечено кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера®сообщалось о другие серьезные вирусные инфекции – первое появление, реактивацию или обострение, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канінгема (JC) (прогрессирующая багатовогнищева лейкоенцефалопатія (ПБЛ)) и вирус гепатита С. Случаи ПБЛ с летальным исходом, случались после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Эти случаи отмечались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера® вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшей части пациентов и обычно имели легкую степень и обратимый характер.

Тяжелая нейтропения (степени 3/4) отмечалась у 4, 2% пациентов, анемия – у 1, 1%, а тромбоцитопения – у 1, 7% пациентов. Во время поддерживающего лечения препаратом Мабтера®в течение 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропению (10% против 4%, степень 3/4) отмечалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1, степень 3/4) во всех группах лечения. В исследованиях препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% против CHOP 79%), нейтропения (R-CVP 24% против CVP 14%; R-CHOP 97% против CHOP 88%) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Сообщения о различиях относительно случаев анемии отсутствовали. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера®.

В исследованиях препарата Мабтера® с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® наблюдались у 18, 8% пациентов, чаще всего – артериальная гипотензия и артериальная гипертензия. Были случаи аритмии степеней 3 или 4 (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии во время инфузий. Во время поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца степени 3/4 была сопоставимой у пациентов, которых лечили препаратом Мабтера®, и в группе наблюдения. О явления со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, лівошлуночкову недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера®, по сравнению с частотой < 1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии степеней 3 и 4, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1, 5%). Все эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера®, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца степеней 3 и 4, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, иногда с летальным исходом.

Явления со стороны нервной системы

Во время лечения у четырех пациентов (2%), которые получали индукционное лечения не более 8 циклов по схеме R-CHOP и имели факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий в группах лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, три пациента (1, 5%) в группе лечения по схеме СНОР имели цереброваскулярные явления, которые развились во время периода последующего наблюдения.

Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, были определены факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ синдрома обратимой задней лейкоенцефалопатії, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях, которые оценивали поддерживающей лечения препаратом Мабтера® при рецидивній/рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НТМ) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера®. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НТМ составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера®в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляции пациентов: монотерапия препаратом Мабтера®

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):

Частота ПР всех степеней тяжести и ПР степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у младших пациентов (< 65 лет).

Массивная лимфаденопатия

У пациентов с массивным поражением лимфатических узлов частота ПР степени 3/4 была выше, чем у тех, кто не имел массивной лимфаденопатии (25, 6% против 15, 4%). Частота ПР всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Доля пациентов, которые сообщили о ПР при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера®, была близкой к доли пациентов, которые сообщили о ПР во время первичного лечения (ПР всех степеней и степени 3/4).

Срок годности.

2 года 6 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Несовместимости между препаратом Мабтера® для подкожного введения и материалом для шприца из полипропилена или поликарбоната или переносками и иглами для инъекций из нержавеющей стали и полиэтиленовыми конусообразными Люер-пробками не наблюдалось.

Упаковка. По 1400 мг/11, 7 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария