ЛИВЕЛ капсулы 200 мг

ООО ВАЛАРТИН ФАРМА

* Пациенты, которым снизили дозу Ливела^® до 600 мг в сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

** ВМН-верхний предел нормы.

Побочные реакции.

При применении рекомендованных доз рибавирина и пегинтерферона альфа-2b с частотой 5 – 10% сообщали о такие нежелательные явления: повышенная потливость, боль в груди, боль в правом верхнем квадранте живота, парестезия, гипотиреоидизм, запор, диспепсия, тахикардия, ажитация, нервозность, меноррагия, менструальные нарушения, непродуктивный кашель, ринит, нарушение вкуса, нечеткость зрения.

С частотой 2 – 5% сообщалось о боли в месте др.’ инъекции, гиперемию, артериальную гипотензию, нарушение слезоотделения, эритему, недомогание, артериальную гипертензию, синкопе, спутанность сознания, гиперестезию, гіпестезію, снижение либидо, тремор, головокружение, гіпертиреоїдизм, флатуленцію, кровоточивость десен, глоссит, понос, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажду, тромбоцитопению, агрессивное поведение, сонливость, herpes simplex, грибковая инфекция, аменорею, простатит, средний отит, бронхит, заложенность носа, респираторные нарушения, ринорею, синусит, экзема, нарушение структуры волос, реакции фоточувствительности, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, мигрень, кон’ конъюнктивит и лимфаденопатия.

Снижение концентрации гемоглобина до => 4 г/дл наблюдалось у 30% пациентов, которые лечились рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, леченных рибавирином и интерфероном альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл наблюдается у 14% взрослых пациентов и у 7% детей, которые получали рибавирин во время лечения в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (только взрослые) или с интерфероном альфа-2b (взрослые и дети).

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени тяжести (1 - 2-й степень по ВОЗ), несколько случаев более тяжелой нейтропении наблюдались у пациентов, которые лечились рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b (3-я степень – у 21% и 4-й степень по ВОЗ – в 7%).

Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства наблюдались у некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавириноми пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Среди детей суицидальные мысли или попытки самоубийства случались чаще, чем среди взрослых (2, 4% против 1%) на протяжении лечения и в течение 6 месяцев периода последующего наблюдения после лечения. Как у взрослых, так и у детей наблюдались и другие побочные явления (например, депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость). С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.

С применением рибавирина и интерферона альфа - 2b редко связывали возникновение панкреатита, очень редко-апластической анемии.

Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b.

Повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанных с гемолизом, наблюдалось у нескольких пациентов во время клинических исследований с применением рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но возврат этих значений до исходного уровня произошло через 4 недели после окончания терапии. У очень малого количества пациентов среди тех пациентов, у которых было выявлено повышение уровня мочевой кислоты, развилась клиника подагры, которая не нуждалась в модификации дозы или прекращении лечения.

Профиль побочных реакций у детей в основном сходен с профилем таких у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста: задержка в прибавке роста и массы тела; чаще, чем у взрослых, возникали побочные эффекты со стороны ЦНС, боль в месте др.’ инъекции, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей наблюдались астения, повышение аппетита, нарушение поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вірилізм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубную боль, зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярный боль, акне, изменение ногтей, изменение кожи (трофики, окраски), нарушение зрения.

Модификации дозы требовали 30% пациентов детского возраста, в основном из-за развития анемии и нейтропении.

Передозировка. Известен максимальный уровень передозировки рибавириномво время проведения клинических испытаний составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для ін’ єкцій (13 подкожных ін’ єкцій по 3 млн МЕ). Эти количества с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении неотложной терапии. За это время никаких нежелательных изменений, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат Ливел^® нельзя назначать беременным. Перед началом применения препарата следует исключить наличие беременности.

Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 6 месяцев (период, равный 15 периодам полувыведения препарата Ливел^® ) после лечения. Ежемесячно в течение всего этого времени женщины, получающие лечение, должны выполнять тесты на беременность. Если все же беременность наступает в ходе лечения или в течение 6-месячного периода после лечения, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного действия препарата на плод.

Период кормления грудью. Не известно, выделяется ли какой-либо компонент препарата Ливел^® или пегинтерферона альфа-2b/интерферона альфа-2b в молоко. Из-за возможности неблагоприятного воздействия на ребенка кормление грудью надо прекратить до начала применения терапии.

Дети. Препарат можно применять в комбинации с интерфероном альфа-2b у детей в возрасте от 3 лет. Решение о начале комбинированной терапии следует принимать в каждом отдельном случае, смотря как на признаки прогрессирования болезни (активность воспалительного процесса в печени и фиброз), так и прогностические факторы развития вирусологического ответа, HCV-генотип и вирусную нагрузку.

Рост и развитие. Было обнаружено линейную задержку роста и задержку в увеличении массы тела у некоторых детей, получавших лечение в течение года. В связи с этим рекомендуется наблюдать за физическим развитием детей во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Катамнестических данных о влиянии на физическое и половое развитие нет.

Особенности применения. Смотрите также информацию об особенностях применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение рибавирина в качестве монотерапии не является эффективным, поэтому Ливел^® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для рибавиринав комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для ін’ єкцій. Различия в дозировке, пути введения и побочных эффектах существуют для различных торговых марок интерферонов. Поэтому только пегинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b следует применять в комбинации с рибавирином.

Нет опыта применения препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b среди пациентов, которые имели рецидив после терапии рибавирином и интерфероном альфа-2b.

Следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению при решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии.

Гемолиз / анемия. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдается у 14 % пациентов, которые лечатся рибавирином в комбинации с раствором интерферона альфа-2b. Хотя Рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связана с приемом этого препарата, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапия рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или раствором интерферона альфа-2b должна с осторожностью назначаться пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае выявления каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапия должна быть прекращена.

Вследствие гемолиза может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому, учитывая риск развития подагры, необходимо тщательно наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмией, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить экг. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, подвергаются обычной терапии, но могут потребовать прекращения терапии. Нет данных по применению комбинированной терапии у детей с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивница’ янки, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ливел^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с раствором интерферона альфа-2b следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью модификация дозы препарата Ливел^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или раствором интерферона альфа-2b не требуется. Гепатотоксичность, в том числе фатальная, наблюдалась редко при применении интерферона альфа-2b. Все пациенты, которые в течение лечения обнаружили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Ливел^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b противопоказан при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном заболевании печени.

Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика рибавирина у них нарушается. Поэтому рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны лечиться препаратом (см. Также таблицу 2).

Применение для лечения больных пожилого возраста (=> 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у младших пациентов рекомендуется оценивать функцию почек до начала терапии препаратом.

Психические нарушения и центральная нервная система (ЦНС). Если решено, что комбинированная терапия препаратом Ливел^® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и при терапевтическом ведении психического состояния. Применение рибавирина для лечения детей с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано (см. раздел “ Противопоказания” ).

При развитии тяжелых нейропсихических эффектов, особенно депрессии, применение препаратав комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b следует прекратить.

При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе клиники депрессии, за больными рекомендуется постоянно наблюдать в течение лечения и в период дальнейшего наблюдения, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или росте симптомов или при выявлении суицидальных мыслей или агрессивного поведения, направленного на окружающих, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Применение при ко-инфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов, которые получают терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск возникновения митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих противовирусных препаратов.

У ко-инфицированных больных циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может возрастать риск возникновения печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает вышеупомянутый риск у данной категории больных.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии и во время лечения (на 2-й и 4-й неделе и далее по необходимости) рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота), исследование функции щитовидной железы. До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: гемоглобин, взрослые: => 120 г/л у женщин и => 130 г/л – у мужчин; дети: => 110 г/л у девочек и => 120 г/л – у мальчиков; тромбоциты => 100 x10⁹/ л; нейтрофилы => 1, 5 x10⁹/ л; ТТГ в пределах нормы.

Контроль функции щитовидной железы. Примерно у 12% детей, которые получали терапию рибавирином и интерфероном альфа-2b, наблюдалось повышение уровня ТТГ, у 4% детей выявлялось транзиторное снижение ТТГ. Перед началом терапии интерфероном альфа-2b необходимо определять уровень ТТГ. Любые отклонения тиреоидной функции, которые были обнаружены в это время, должны быть скорректированы традиционной терапией. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение интерфероном альфа-2b может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы при лечении альфа-интерфероном необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (например, определять уровень ТТГ).

Эмбриотоксическое и тератогенное действие. В исследованиях на животных Рибавирин обнаружил значительное эмбриотоксическое и / или тератогенное действие в дозах значительно ниже, чем рекомендованные для клинического применения (1: 10, 1: 20). Были зарегистрированы мальформация черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и желудочно-кишечного тракта. Количество случаев и тяжесть тератогенного воздействия усиливались при увеличении дозы препарата.

Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных Рибавирин приводил к изменениям в сперме в дозах ниже, чем рекомендованные для клинического применения. Не известно, может ли Рибавирин, накопившийся в сперме, выявить присущее ему тератогенное или генотоксическое действие на человеческий эмбрион / плод.

Мужчины-пациенты и их половые партнерши. Следует придерживаться эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, получающих Ливел^® . Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 6-7 месяцев после окончания лечения. Ежемесячно, в течение всего этого времени женщины – половые партнерши мужчин-пациентов должны выполнять тесты на беременность. Мужчины-пациенты должны использовать презерватив для предотвращения попадания спермы, если их партнерша беременна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам при появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания при терапии рекомендуется избегать управления автомобилем или сложной техникой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и животных, ферменты цитохрома Р₄₅₀ не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не подавляет ферменты цитохрома Р₄₅₀. Токсикологические испытания не дают основания полагать, что Рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность для взаимодействия с цитохромом Р₄₅₀.

Не проводилось исследование взаимодействия рибавирина с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b и антацидов.

Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. По данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было выявлено признаков взаимодействия между рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC_tf уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Рибавирин in vitro проявляет способность подавлять фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не известна. Однако они дают основание считать, что конкурентное применение препарата Ливел^® с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование уровней концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови больных, получающих лечение препаратом Ливел^® в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови применение препаратав сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.

Применение нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактатацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактатацидоза, вызванный пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром).

У пациентов, инфицированных ВИЧ и получающих ВААРТ, возрастает риск возникновения лактоацидоза. Поэтому следует осторожно применять комбинированную терапию при ВААРТ.

Возможность взаимодействия с рибавирином сохраняется в течение двух месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения вследствие длительного периода полувыведения.

Свидетельств о взаимодействии рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Ливел^® (рибавирин) - синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro относительнонекоторых РНК-и ДНК-вирусов. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшение гистологической картины печени после 6 – 12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b приводит к повышению эффективности лечения по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b меняет эффект на вирус гепатита С, не известен.

Фармакокинетика. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Т_max = 1, 5 часов) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно длительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0, 05, 3, 73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно, лишь около 10% меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность составляет примерно 65%, что связано, вероятно, с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUC_tf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Перенос рибавирина неплазменным путем был исследован особенно подробно относительно эритроцитов; было показано, что в основном транспорт происходит при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа е_s. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма – примерно 60: 1, избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирования и 2) розщеплюючі преобразования, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой. При многократном введении рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме; соотношение показателей биодоступности (AUC_12h) при многократном приеме и однократном приеме равен шести. При пероральном приеме (600 мг дважды в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4-й недели, при этом она составляла примерно 2 200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составляет примерно 298 часов, что свидетельствует, вероятно, о его медленном выводе из внеплазменных структур.

Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC_tf и С_max увеличиваются на 70%).

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC_tf и С_max увеличиваются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина > 90 мл / мин). Это изменение прежде всего обусловлено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Фармакокинетика рибавирина при введении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью незначительной, умеренной или значительной степени тяжести (типы А, В или С по классификации Чайлд-п’ ю) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев в группе контроля.

У больных старше 65 лет не отмечается значительного изменения фармакокинетики рибавирина в капсулах в зависимости от возраста.

Фармакокинетика рибавирина у детей 5 – 16 лет, больных хроническим гепатитом С, аналогична таковой у взрослых.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства:

твердые желатиновые капсулы номер 1. Корпус белого, а крышка голубого цвета. Содержимое капсул-порошок белого или почти белого цвета.

Срок годности. 2 года. Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С, в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере; 5 или 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО " Научно-производственный онкологический и кардиологический центр « Макс-Велл» .

Даэ Хан Нью Фарм Ко. , Лтд.

Месторасположение. Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.

904-3, Сангшин-Ри, Хуангнам-Миун, Хвасунг-Си, Кюнгги-До, Республика Корея.