Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЛИВАЗО

(LIVAZO)

Состав:

действующее вещество: кальция питавастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1, 045 мг питавастатина кальция эквивалентно 1 мг питавастатина, или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2, 09 мг питавастатина кальция эквивалентно 2 мг питавастатина, или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 4, 18 мг питавастатина кальция эквивалентно 4 мг питавастатина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, гипромеллоза, магния-алюминия силикат, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), триэтилцитрат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с одной стороны которых вытеснены буквы «КС», а с другой стороны – «1» (для Лівазо 1 мг), или «2» (для Лівазо 2 мг), или «4» (для Лівазо 4 мг).

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы.

Код АТХС10А А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Питавастатин конкурентно ингибирует ГМГ КоА-редуктазу, ограничивая скорость действия фермента в биосинтезе холестерина, и ингибирует синтез холестерина в печени. Вследствие этого экспрессия рецепторов ЛПНП в печени повышается, способствуя захвату циркулирующих ЛПНП из крови, снижению общего холестерина (ХС) и холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП) в крови. Его стойкое ингибирование печеночного синтеза холестерина снижает секрецию ЛПНП в кровь, снижая уровни триглицеридов в плазме крови (ТГ).

Ливазо снижает повышенный уровень ХС-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Препарат снижает Apo-B и приводит к вариабельных увеличение Аро-A1 (см. таблицу ниже).

Доза-ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (скорректированное среднее изменение в процентах от начального уровня в течение 12 недель)

Доза	N	ХС-ЛПНП	ЗХС*	ХС-ЛПВП	ТГ	Apo-B	Apo-A1
Плацебо	51	-4, 0	-1, 3	2, 5	-2, 1	0, 3	3, 2
1 мг	52	-33, 3	-22, 8	9, 4	-14, 8	-24, 1	8, 5
2 мг	49	-38, 2	-26, 1	9, 0	-17, 4	-30, 4	5, 6
4 мг	50	-46, 5	-32, 5	8, 3	-21, 2	-36, 1	4, 7

*не скорректировано

Клиническая эффективность

В контролируемых клинических исследованиях, в которые были включены в общей сложности 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, Ливазо последовательно снижал уровни ЛПНП, общего холестерина (зап), не-ЛПВП, триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина-B, и повышал уровни ЛПВП и аполипопротеина-A1. Соотношение ТГ/ЛПВП и апо-B / апо-A1 были снижены. Ливазо в дозе 2 мг снижал содержание ЛПНП на 38-39 %, а в дозе 4 мг – на 44-45 %. У большинства пациентов, принимавших 2 мг Ливазо, было достигнуто "целевое значение" ЛПНП (согласно рекомендациям Европейского Общества по изучению атеросклероза (ЕТВА) < 3 ммоль / л.

В контролируемых клинических испытаниях с 942 пациентами в возрасте ≥ 65 лет с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дисліпідемією (средний начальный уровень ЛПНП около 4, 2 ммоль/л), которые принимали Лівазо в дозах 1 мг, 2 мг или 4 мг, содержание ЛПНП был снижен на 31 %, 39 % и 44, 3 %, соответственно, и около 90 % пациентов группы Лівазо достигли целевого значения этого параметра согласно рекомендаций ЄТВА. Более 80 % пациентов принимали сопутствующие средства, однако частота побочных реакций была одинаковой во всех группах лечения, и менее 5 % пациентов исключили из исследования из-за побочных реакции. Результаты по безопасности и эффективности были сходными у пациентов разных возрастных подгрупп (65-69, 70-74 и ≥ 75 лет).

В контролируемых клинических исследованиях с участием 761 пациента с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дисліпідемією, с двумя или более факторами сердечно-сосудистого риска (средний начальный уровень ЛПНП около 4, 1 ммоль/л), или смешанной дисліпідемією с сахарным диабетом II типа (средний исходный уровень ЛПНП около 3, 6 ммоль/л), около 80 % пациентов группы Лівазо достигли целевого значения ЛПНП согласно рекомендациям ЄТВА (3 или 2, 5 ммоль/л, в зависимости от степени риска). В группах пациентов значение ЛПНП было снижено на 44% и 41%, соответственно.

В долгосрочных исследованиях, длившихся около 60 недель, первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии достижению целевого значения по ЕТВА способствовало постоянное и стабильное снижение ЛПНП, а уровень ЛПВП продолжал расти. В исследовании с 1346 пациентами после 12-тижневної статинової терапии по результатам – снижению уровня ЛПНП на 42, 3 %, достижение целевого значения по ЄТВА на 69 %, повышение уровня ЛПВП на 5, 6 %, после дальнейшего лечения пітавастатином 4 мг продолжительностью 52 недели уровень ЛПНП снизился на 42, 9 %, целевое значение по ЄТВА достигнуто на 74 %, а уровень ЛПВП вырос на 14, 3 %.

В дополнение к двухлетнему надзорного исследования (LIVES-01), 6582 пациента с гиперхолестеринемией, которые получали лечение пітавастатином (1, 2 или 4 мг), продолжили лечение еще в течение 3 лет (всего 5 лет лечения). В течение этого 5-летнего исследования пониженное значение ЛПНП (-30, 5 %) содержалось от 3-х месяцев и в течение всего исследования, значение ЛПВП увеличились на 1, 7 %, за 3 месяца до 5, 7 % протягом5 лет, причем у пациентов с меньшими начальными значениями ЛПВП (< 40 мг/дл) этот параметр возрос в большей степени, а именно уровень в сыворотке крови повысился на 11, 9 % за 3 месяца, и до 28, 9 % через 5 лет.

Атеросклероз

В исследовании JAPAN-ACS сравнивали влияние 8-12-месячного лечения пітавастатином (4 мг) или аторвастатином (20 мг) на объем коронарной атеросклеротической бляшки у 251 пациента, перенесших чрескожную коронарную ангиопластику при остром коронарном синдроме, с помощью внутрисосудистого ультразвука. Это исследование продемонстрировало снижение объема бляшек примерно на 17% для обеих схем. Была доказана эффективность как питавастатина, так и аторвастатина. В обоих случаях регрессия бляшки была связана с отрицательным ремоделированием сосудов (от 113, 0 до 105, 4 мм3). В данном исследовании не было никакой существенной корреляции между снижением ЛПНП и регрессией бляшек, в отличие от результатов, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Положительные эффекты на летальность и заболеваемость еще не оценивали.

Сахарный диабет

В открытом проспективном контролируемом исследовании 1269 японских пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые были отобраны за изменением качества жизни благодаря приему Ливазо (1 мг или 2 мг в сутки) и контрольная группа без приема Ливазо; в течение 2, 8 года у 45, 7% пациентов контрольной группы развился сахарный диабет по сравнению с 39, 9% пациентов группы Ливазо.

Мета-анализ 4815 недиабетических пациентов, включенных в рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования, продолжительностью не менее 12 недель показал, что препарат Ливазо не влияет на риск первичного сахарного диабета (развился сахарный диабет у 0, 98% пациентов контрольной группы и 0, 50% пациентов с Ливазо). 6, 5 % пациентов контрольной группы были лечены плацебо, другие пациенты получали статины включительно с аторвастатином, правастатином и симвастатином.

Дети

В двойном слепом рандомизированном, мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании NK-104-4. 01EU, в котором принимали участие 106 пациентов – дети и подростки в возрасте ≥ 6 лет и < 17 лет (48 пациентов мужского пола и 58 женского), с высоким риском возникновения гиперлипидемии (уровни в плазме крови ХС-ЛПНП ≥160 мг/дл (4, 1 ммоль/л)или ХС-ЛПНП ≥ 130 мг/дл (3, 4 ммоль/л) с дополнительными факторами риска), которые получали пітавастатин в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг или плацебо ежедневно в течение 12 недель. У большинства пациентов перед исследованием диагностировали гетерозиготну семейную гиперхолестеринемию, примерно 41% больных были в возрасте от 6 до 10 лет и примерно 20%, 9%, 12% и 9% находились на стадии II, III, IV и V по шкале Таннера соответственно. Средний уровень ХС-ЛПНП был снижен на 23, 5%, 30, 1% и 39, 3% после приема питавастатина в дозах 1, 2 и 4 мг соответственно по сравнению с 1, 0% в группе плацебо.

В 52-недельном открытом дополнительном исследовании и исследовании безопасности NK-104 – 4. 02eu (общее количество пациентов-113, в том числе 87 пациентов из 12-недельного плацебо – контролируемого исследования, из них 55 пациентов мужского пола, 58-женского), в котором принимали участие дети и подростки в возрасте ≥ 6 лет и < 17 лет с высоким риском возникновения гиперлипидемии, принимали питавастатин в течение 52 недель. Все пациенты начали лечение пітавастатином в дозе 1 мг в сутки с возможностью повышения дозы препарата до 2 мг и 4 мг для достижения оптимальной цели лечения ХС-ЛПНП < 110 мг/дл (2, 8 ммоль/л), основываясь на уровнях ХС-ЛПНП на 4 тана 8 неделю лечения. Примерно 37% пациентов, участвовавших в исследовании, были в возрасте 6 – 10 лет и примерно 22%, 11%, 12% и 13% находились на стадии II, III, IV и V по шкале Таннера соответственно. Большинству пациентов (n = 103) дозу питавастатина титровали до 4 мг в сутки. Средний показатель ХС-ЛПНП снизился на 37, 8% на 52 неделе лечения. В целом, 47 пациентов (42, 0%) достигли минимального уровня ХС-ЛПНП < 130 мг/дл согласно рекомендациям Американской Ассоциации Сердца (АНА), а 23 пациента (20, 5%) достигли оптимального уровня ХС-ЛПНП < 110 мг/дл согласно рекомендациям AHA на 52 недели лечения. Значения ХС-ЛПНП в конце 52 недели у пациентов в возрасте ≥ 6 к < 10 лет (n = 42) снизилось на 40, 2%, у пациентов в возрасте ≥ 10 к < 16 лет (n = 61) – на 36, 7% и на 34, 5% у пациентов в возрасте от 16 до17 лет (n = 9). Пол пациента не влиял на ответ на лечение. Кроме того, среднее значение ЗАП было снижено на 29, 5%, а среднее значение ТГ в крови снизилось на 7, 6% в конечной точке 52 недели лечения.

Комитет по педиатрии Европейского агентства по лекарственным средствам отказался от обязательства предоставить результаты исследований применения детям в возрасте до 6 лет и лечения детей любого возраста с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Эффективность питавастатина и других статинов относительно ХС-ЛПНП снижалась у пациентов с гиперхолестеринемией и сопутствующей ВИЧ-инфекцией или ее лечением по сравнению с ВИЧ - неинфицированными пациентами с первичной гиперхолестеринемией смешанной дислипидемией.

В исследование INTREPID было включено всего 252 ВИЧ-инфицированные пациенты с дисліпідемією (по 126 пациентов в каждой из групп), которым после 4-недельного вводного периода подготовки к исследованию и диеты рандомізованим образом было назначено лечение пітавастатином в дозе 4 мг 1 раз в сутки или правастатином в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 52 недель. Первичный показатель эффективности был оценен на 12 неделе.

Содержание ХС-ЛПНП в сыворотке натощак снизился на 31% и 30% в группе лечения пітавастатином и на 21% и 20% в группе лечения правастатином соответственно через 12 и 52 недели (разница средних результатов лечения составила -9, 8%, P < 0, 0001 на 12-й неделе и -8, 4%, P = 0, 0007 на 52-й неделе). Было отмечено статистически значимое различие в изменении от начального уровня среднего значения вторичных показателей эффективности, таких как уровень ЗАП, не-ЛПВП и аполипопротеина В, при лечении на 12-м и 52-й неделях с более выраженным снижением в группе лечения пітавастатином, чем в группе лечения правастатином, соответственно для каждого параметра. Никакого нового сигнала по безопасности или побочной реакции при лечении пітавастатином 4 мг не наблюдалось. На 52 неделе было зарегистрировано вірологічну недостаточность (определенную как значение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 > 200 копий/мл и > 0, 3-log увеличение от базового уровня) у 4 пациентов (3, 2%) из группы пітавастатину и у 6 пациентов (4, 8%) из группы правастатину без статистически значимых различий между методами лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание: питавастатин быстро всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, и пик концентрации в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема внутрь. Всасывание не зависит от приема пищи. Препарат в неизмененном виде проходит энтерогепатическую циркуляцию и хорошо всасывается из тонкой кишки и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.

Распределение: пітавастатин более чем на 99 % связывается с белками в плазме крови человека, в основном с альбумином и альфа 1-кислотным гликопротеином, а средний объем распределения составляет приблизно133 л. Пітавастатин активно транспортируется в гепатоциты, место действия и метаболизма, многими печеночными носителями, в том числе ОАТР1В1 и OATP1B3. Плазменная AUC является переменной с примерно 4-кратным диапазоном между самыми высокими и самыми низкими значениями. Исследования по SLCO1B1 (ген, который кодирует OATP1B1) позволяют предположить, что полиморфизм данного гена может объяснить большое колебание в AUC. Питавастатин не является субстратом для Р-гликопротеина.

Метаболизм: питавастатин в неизмененном виде является преобладающей частью препарата в плазме крови. Основной метаболит-неактивный лактон, который формируется через конъюгат глюкуронида питавастатина эфирного типа UDP глюкуронозилтрансферазой (UGT1A3 и 2b7). Исследованиеin vitro, с использованием 13 изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP) показывают, что метаболизм питавастатина с помощью CYP является минимальным; CYP2C9 (и в меньшей степени CYP2C8) отвечает за метаболизм питавастатина до незначительных метаболитов.

Выведение из организма: питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени в желчь, но подвергается энтерогепатической рециркуляции, что предопределяет продолжительность его действия. Менее 5% питавастатина выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы колеблется от 5, 7 часа (одна доза) до 8, 9 часов (равновесное состояние), и очевидно среднее геометрическое перорального клиренса составляет 43, 4 л/час после однократной дозы.

Влияние пищи: максимальная концентрация питавастатина в плазме крови снижалась на 43% при применении с пищей с высоким содержанием жиров, но AUC оставалась неизменной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: AUC питавастатина в 1, 3 раза выше у пациентов пожилого возраста от 65 лет. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо пациентам пожилого возраста.

Пол: AUC питавастатина увеличена в 1, 6 раза у женщин. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо женщинам.

Раса: не отмечалось никакой разницы между фармакокинетическими профилями питавастатина у здоровых добровольцев монголоидной и европеоидной рас.

Дети. Существуют ограниченные данные исследования фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков. В исследовании NK-104-4. 01EU при выборочном взятии образцов выявили дозозависимый влияние на концентрацию пітавастатину в плазме через 1 час после приема. Также было выявлено, что концентрация через 1 час после приема была (обратно пропорционально) связана с массой тела и может быть выше у детей, чем у взрослых.

Почечная недостаточность: для пациентов с почечной недостаточностью средней степени и пациентов на гемодиализе значение AUC увеличивалось в 1, 8 раза и 1, 7 раза соответственно.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью AUC была в 1, 6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью) AUC была в 3, 9 раза выше. Ограничение дозы рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Ливазо противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Для снижения повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у взрослых пациентов, подростков и ребенка старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дисліпідемією, когда ответ на диету и другую немедикаментозную терапию является недостаточной.

Противопоказания.

Известна гиперчувствительность к питавастатину или к любому из вспомогательных веществ или других статинов;
печеночная недостаточность тяжелой степени, заболевание печени в активной стадии или стойкое повышение сывороточных трансаминаз невыясненной этиологии (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы [ВГН]);
миопатия;
одновременная терапия циклоспорином;
беременность, период кормления грудью (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пітавастатин активно транспортируется в гепатоциты несколькими путями (в том числе полипептидом, транспортирующего органические анионы, OATP), которые могут быть вовлечены в некоторые из следующих взаимодействий.

Циклоспорин: одновременное применение одной дозы циклоспорина с Ливазо в равновесном состоянии привело к 4, 6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние Ливазо неизвестно. Ливазо противопоказан пациентам, получающим циклоспорин.

Эритромицин: одновременное применение с препаратом Ливазо приводило к 2, 8-кратному увеличению AUC питавастатина. Временное приостановление лечения Ливазо рекомендуется на время лечения эритромицином или другими макролидными антибиотиками.

Гемфиброзил и другие фибраты: применение монотерапии фибратами иногда ассоциируется с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами ассоциировалось с повышенным риском миопатии и рабдомиолизом. Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с фибратами. Во время фармакокинетических исследований одновременное применение препарата Ливазо с гемфиброзилом приводило к 1, 4-кратному увеличению AUC питавастатина, а AUC фенофибрата увеличилось в 1, 2 раза.

Ниацин: исследования взаимодействия препарата Ливазо и ниацина не проводили. Монотерапия ниацином ассоциировалась с развитием миопатии и рабдомиолизом. Таким образом, Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с ниацином.

Фузидиевая кислота: риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается во время сопутствующего применения системной фузидиевой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба) на сегодня неизвестен. Были сообщения прорабдомиолиз (включая этические последствия) у пациентов, которые применяли эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиевой кислоты, лечение препаратом Ливазо следует прекратить на период лечения фузидиевой кислотой (см. раздел«Особенности применения»).

Рифампицин: одновременное назначение с препаратом Ливазо приводило к 1, 3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения поглощения печенью.

Ингибиторы протеазыи ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы: одновременное назначение анавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, атазанавира или эфавиренца с препаратом Ливазо может привести к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его метаболит глюкуронид ингибируют всасывание холестерина из продуктов питания и желчи. Одновременное назначение с препаратом Ливазо не влияет на уровень концентрации эзетимиба или его метаболита глюкуронида в плазме, а эзетимибне влияет на концентрацию питавастатина в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами CYP3A4, не обнаружили клинически значимого эффекта на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный Р-gp субстрат, не взаимодействует с Ливазо. При одновременном назначении не наблюдалось ни одного значительного изменения в концентрации питавастатина или дигоксина.

Варфарин: равновесные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (INR и PT) варфарина у здоровых добровольцев не зависели от одновременного применения Ливазо по 4 мг в сутки. Однако, как и в случае применения других статинов, у пациентов, получавших варфарин, следует контролировать протромбиновое время или международное нормализационное соотношение (МЧС) при включении препарата Ливазо в схему терапии.

Дети

Взаимодействие с другими лекарственными средствами исследовали только у взрослых. Степень взаимодействия у педиатрических пациентов неизвестна.

Особенности применения.

Воздействие на мышцы

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и реже – рабдомиолиза. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любом дискомфорте со стороны мышц. Следует определять уровни креатинкиназы (КК) у любого пациента, который сообщает о боли, чувствительности или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Креатинкиназу не следует определять после энергичных упражнений или при наличии какой-либо другой причины повышения УК, что может вносить путаницу в интерпретацию результата. При повышенных концентрациях КК (> 5 раз выше ВМН) подтверждающий тест необходимо провести в течение 5-7 дней.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением в сыворотке крови уровня креатинкиназы, который сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.

Ливазо не следует одновременно применять с системной фузидиевой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидиевой кислоты является жизненно важным, необходимо прекратить лечение статинами в течение всего периода применения фузидиевой кислоты. Были сообщения о развитии рабдомиолиза (включая сообщения с летальным исходом) у пациентов, которые одновременно получали комбинацию фузидиевой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов слабости мышц, мышечной боли или болезненности мышц.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последней принятой дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда пациент требует длительного лечения системной фузидиевой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Ливазо и фузидиевой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае, и пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

До начала лечения

Как и в случае применения других статинов, Ливазо следует назначать с осторожностью пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. Следует определять уровень креатининкиназы для установления начального уровня в таких ситуациях:

почечная недостаточность;
гипотиреоз;
личный или семейный анамнез наследственных мышечных нарушений;
мышечная токсичность во время применения фибрата или другого статина в анамнезе;
заболевания печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе;
пациенты пожилого возраста (от 70 лет) с другими определенными факторами риска развития рабдомиолиза.

В таких ситуациях рекомендуется клинический мониторинг, следует оценить соотношение возможного риска и ожидаемой пользы от лечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Ливазо, если значение клиренса креатинина (КК) более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы.

Во время лечения

Пациентам рекомендуется сообщать о боли, слабости или судорогах в мышцах сразу после их возникновения. Следует определять уровни креатинкиназы (КК) и прекратить лечение при повышении уровней КК более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если мышечные симптомы являются тяжелыми, даже если уровни КК не более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы. Если симптомы исчезают и уровни КК возвращаются к норме, то может рассматриваться вопрос о возобновлении лечения препаратом Ливазо в дозе 1 мг и при тщательном мониторинге.

Воздействие на печень

Как и в случае применения других статинов, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с заболеванием печени в анамнезе или тем, кто регулярно потребляет чрезмерное количество алкоголя. До начала лечения препаратом Ливазо и периодически в ходе лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Лечение Ливазо необходимо прекратить пациентам со стойким повышением сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), превышающим в 3 раза ВМН.

Влияние на почки

Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Повышение дозы следует проводить только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется применять дозу 4 мг.

Сахарный диабет

Определенные данные указывают на то, что статины как класс лекарственных средств повышают уровень глюкозы в крови, а в некоторых пациентов с повышенным риском развития диабета могут вызвать гипергликемию, которая потребует надлежащего лечения. Однако этот риск не должен быть причиной прекращения лечения статинами, принимая во внимание более значительный терапевтический эффект статинов на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов, которые имеют повышенный риск развития гипергликемии (уровень глюкозы натощак от 5, 6 до 6, 9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в крови, артериальная гипертензия) необходимо контролировать клинические и биохимические показатели в соответствии с национальными установками. Однако, нет ни одного подтвержденного факта о риске развития диабета при применении питавастатина по результатам постмаркетинговых наблюдательных исследований безопасности или проспективных исследований (см. раздел «фармакологические свойства»).

Интерстициальные заболевания легких

Сообщалось об интерстициальном заболевании легких во время применения некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии. Выражены признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких у пациента терапию статинами необходимо прекратить.

Дети

Существуют ограниченные данные о долгосрочном влиянии на развитие и половое созревание педиатрических пациентов в возрасте от 6 лет, принимающих Ливазо. Подростков женского пола нужно проинформировать о соответствующих противозачаточных мерах во время лечения Ливазо.

Другие эффекты

Временное приостановление терапии Ливазо рекомендуется на время лечения эритромицином, другими макролидными антибиотиками или фузидиевой кислотой. Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, приводящие к развитию миопатии (например фибраты или ниацин).

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат Ливазо противопоказан в период беременности (см. раздел «противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие меры контрацепции во время лечения препаратом Ливазо. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ КоА-редуктазы превышает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, но отсутствие тератогенного потенциала. Если пациентка планирует забеременеть, лечение необходимо прекратить как минимум за месяц до зачатия. Если беременность наступает во время применения препарата Ливазо, лечение необходимо немедленно прекратить.

Кормление грудью. Препарат Ливазо противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «противопоказания»). Питавастатин проникает в грудное молоко животных. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у человека.

Фертильность. На сегодня данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая возможность возникновения головокружения и сонливости во время лечения препаратом Ливазо необходимо воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы.

Пациенты должны соблюдать диету с пониженным содержанием холестерина до начала лечения. Важно, чтобы пациенты продолжали придерживаться диеты во время лечения.

Обычно начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Дозировку необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с уровнем ХС-ЛПНП, схемы терапии и состояния пациента. Максимальная суточная доза составляет 4 мг.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам старше 70 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек.

При нарушении функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется, однако питавастатин следует применять с осторожностью. Данные по применению дозы 4 мг пациентам с нарушением функции почек от легкой степени до тяжелой ограничены. Поэтому дозу 4 мг при легкой и средней степени нарушения функции почек следует применять только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется применять дозу, составляющую 4 мг.

Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степени.

Доза 4 мг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Максимальную суточную дозу 2 мг можно применять при тщательном мониторинге функции печени.

Дети

Дети в возрасте от 6 лет.

Лечение детей в возрасте от 6 лет и подростков следует проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента. Для детей в возрасте от 6 лет и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начальная доза препарата составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Дозы необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с уровнем ХС-ЛПНП, схемы терапии и состояния пациента. Для детей в возрасте от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. Для детей от 10 лет максимальная суточная доза составляет 4 мг (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Дети в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения препарата Ливазо детям в возрасте до 6 лет не исследовали.

Способ применения.

Только для перорального применения, таблетку следует глотать целой. Таблетки Ливазо можно принимать независимо от приема пищи. Желательно, чтобы пациент принимал таблетки в одно и то же время каждый день. Терапия статинами, как правило, является более эффективной при применении вечером, учитывая суточный ритм липидного метаболизма.

Если ребенок или подросток не может проглотить таблетку целиком, если необходимо, таблетку можно растворить в стакане воды, которую следует выпить сразу же.

Для обеспечения полной дозы еще один объем воды должен быть использован для промывки стакана и выпитый сразу же. Таблетки не следует растворять в кислых фруктовых соках или в молоке.

Дети.

Дети от 6 лет.

Лечение детей в возрасте от 6 лет препаратом Ливазо следует проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента.

Дети в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения препарата Ливазо детям в возрасте до 6 лет не исследовали.

Передозировка.

При передозировке возможно усиление симптомов побочных реакций. Специальной терапии в случае передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, в случае необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.

Побочные реакции.

По обобщенным данным контролируемых клинических исследований из-за побочных реакций было исключено менее 4% пациентов, принимавших Ливазо в рекомендованных дозах. Самой частой документированной побочной реакцией после приема питавастатина во время проведения контролируемых клинических испытаний была миалгия.

Побочные реакции и их частота, наблюдавшиеся при применении Ливазо в рекомендованных дозах в ходе контролируемых клинических исследований и в постмаркетинговый период, указанные ниже в соответствии с классами систем органов. Частота определяется следующим образом:

- очень часто (≥ 1/10);

- часто (≥1/100, < 1/10);

- нечасто (≥1/1000, < 1/100);

- одиночные (≥1/10000, < 1/1 000);

- редкие (менее< 1/10000) и частота неизвестна.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия.

Нарушение обмена веществ, метаболизма

Нечасто: анорексия.

Психические расстройства

Нечасто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, дисгевзия, сонливость, гипестезия.

Со стороны органов зрения

Одиночные: снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: звон в ушах.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: запор, диарея, диспепсия, тошнота.

Нечасто: боль в животе, сухость во рту, рвота.

Одиночные: глоссодиния, острый панкреатит.

Редкие: желудочно-кишечный дискомфорт.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы).

Одиночные: холестатическая желтуха, отклонение от нормы показателей функции печени, Заболевания печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, высыпания.

Одиночные: крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Часто: миалгия, артралгия.

Нечасто: мышечные спазмы.

Одиночные: миопатия, рабдомиолиз.

Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротическая миопатия (см. раздел «особенности применения».

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: полакиурия.

Общие расстройства

Нечасто: астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферический отек.

Повышение уровня креатининкиназы в крови в > 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) отмечалось в 49 с 2800 (1, 8 %) пациентов, которые получали препарат Лівазо во время контролируемых клинических исследований. Уровне, что у3 10 раз превышали ВГН и сопровождались симптомами со стороны мышц (миалгия, миопатия и, реже, рабдомиолиз) были единичными.

Дети

База данных по клинической безопасности содержит информацию о безопасности применения 142 педиатрическим пациентам, принимавшим питавастатин, из которых 87 пациентов были в возрасте от 6 до 11 лет, а 55 пациентов – в возрасте от 12 до 17 лет. В целом, 91 пациент принимал питавастатин в течение одного года, 12 пациентов принимали питавастатин в течение 2, 5 года и 2 пациента – в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, которые лечились питавастатином, было исключено из-за возникновения побочных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с приемом питавастатина, о которых сообщалось в течение клинической программы, были: головная боль (4, 9%), миалгия (2, 1%) и боль в животе (4, 9%). На основании имеющихся данных ожидается, что частота, тип и степень тяжести побочных реакций у детей и подростков будут подобны таковым, которые возникали у взрослых.

Постмаркетинговый опыт

Во время двухлетнего проспективного постмаркетингового исследования, в котором принимали участие 20000 японских пациентов, подавляющее большинство которых получала по 1 мг или 2 мг пітавастатину, в 10, 4 % пациентов отмечались нежелательные явления и 7, 4 % пациентов отказались от терапии из-за развития нежелательных явлений. Показатель миалгии составлял 1, 08 %. Большинство нежелательных явлений были легкими. В течение 2 лет показатель нежелательных явлений был выше у пациентов с лекарственной аллергией (20, 4 %) или заболеванием печени или почек (13, 5 %) в анамнезе.

Во время пост-маркетингового наблюдения было два сообщения о рабдомиолиз, что нуждался в госпитализации (0, 01 % пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные постмаркетинговые сообщения об эффектах со стороны скелетных мышц, включая миалгию и миопатию, у пациентов, получавших Ливазо при всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о развитии рабдомиолиза, что сопровождалось острой почечной недостаточностью и без нее, в том числе летальный рабдомиолиз.

Класс-специфические эффекты статинов

Сообщалось о следующих побочных реакциях во время применения некоторых статинов:

* нарушения сна, в частности ночные кошмары;

* потеря памяти;

* половая дисфункция;

* депрессия;

* отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно во время длительной терапии;

• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (содержание глюкозы в крови натощак ≥ 5, 6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Для защиты от света хранить блистер в упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 1 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Для дозировки 2 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 20 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки 4 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производительнерасфасованного продукта.

Пьер Фабре Медікаман Продюксон.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Рю Дю Лисе, 45500 Жьен, Франция.

Производитель, осуществляющий первичную и вторичную упаковку, отвечает за контроль качества и выпуск серии.

Рекордати Индастриа Химика е Фармасевтика С. П. А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ВИА М. Чивитали 1, 20148, Милан, Италия.