ЛЕВИНОРИН раствор 100 мг/мл

Сандоз Фармасьютикалз д.д.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 100 мг/мл

Раствор, 100 мг/мл

Упаковка

Флакон 300 мл №1x1

Флакон 300 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ЛЕВИЦИТАМ 100 мг/мл

ООО АСИНО УКРАИНА(UA)

Раствор

bioequivalence-icon

Rp

ЛЕВИЦИТАМ 100 мг/мл

Фарма Старт(UA)

Раствор

Rp

КЕППРА 100 мг/мл

ЮСБ Фарма С.А.(BE)

Раствор

от 904.04 грн

Rp

ТИРАМАКС 100 мг/мл

Биосайнс(GB)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ

Форма товара

Раствор для перорального применения

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15634/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 01.12.2021
  • Состав: 1 мл содержит 100 мг леветирацетама
  • Торговое наименование: ЛЕВІНОРИН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Специальные условия хранения не требуются. Хранить в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Упаковка

Флакон 300 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЛЕВИНОРИН раствор 100 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВІНОРИН

(LEVINORIN)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл содержит 100 мг леветирацетама;

вспомогательные вещества: натрия цитрат; кислота лимонная моногидрат; метилпарагидроксибензоат (Е 218), глицерин, калия ацесульфам, мальтит жидкий, малиновый сироп, вода очищенная.

Уформа. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-піролідинацетаміду), химически не связано с существующими антиепілептичними действующими веществами.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама остается до конца не выясненным, но он отличается от механизмов действия имеющихся на сегодня антиэпилептических лекарственных средств. Экспериментыin vitro иin vivoпозволяют предположить, что леветирацетам не изменяет базовые клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследованиеin vitro показывают, что леветирацетам влияет на межнейронные уровни Са2 + путем частичного угнетения потоков Са2 + N-типа и снижения высвобождения Са2+ из межнейронных резервов. Вдобавок он частично меняет направление редукций в ГАМК-и глицинопосредованных потоках, индуцированных цинком и β-карболинами. Далее в исследованияхin vitro было показано, что леветирацетам связывается со специфическим участком в мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания представляет собой синаптический везикулярный белок 2А, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные с ним аналоги демонстрируют ранговый порядок аффинности связывания к синаптического везикулярного протеина 2А, что коррелирует с эффективностью их противосудорожного защиты в аудіогенній модели эпилепсии у мышей. Это позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным протеином 2а играет роль в антиэпилептическом механизме действия лекарственного средства.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам индуцирует защиту от судорог в широком ряде животных моделей парциальных и первичных генерализованных судорог, не имея при этом проконвульсивного эффекта. Первичный метаболит является неактивным. У человека активность при парциальном и генерализованном эпилептических состояниях (эпилептиформный разряд/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия при лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца с эпилепсией

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях доз 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг/день, которые применяли в 2 приема, при продолжительности лечения до 18 месяцев. В сводном анализе процент пациентов, достигших 50% или более снижение базального уровня частоты возникновения парциальных приступов на неделю при стабильной дозе (12/14 недель), составлял 27, 7%, 31, 6% и 41, 3% для пациентов, принимавших 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12, 6% пациентов, принимавших плацебо.

Педиатрическая популяция

У педиатрических пациентов (от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при длительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали фиксированную дозу леветирацетама в размере 60 мг/кг/день (за 2 приема).

В 44, 6% пациентов, принимавших леветирацетам, и у 19, 6% пациентов, принимавших плацебо, было достигнуто 50% или более снижение базального уровня частоты возникновения парциальных приступов в неделю. При продовженому долгосрочном лечении в 11, 4% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 7, 2% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

У педиатрических пациентов (от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, при длительности лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам назначали дневную дозу 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг раствора для орального применения на основе их схемы титрования по возрасту. В этом исследовании была использована доза 20 мг/кг/день, которую титровали до 40 мг/кг/день для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев, и доза 25 мг/кг/день, которую титровали до 50 мг/кг/день для детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет. Общую дневную дозу применяли за 2 приема.

Первичной категорией эффективности был коэффициент респондентов процент пациентов с ≥50% снижением по базальному уровню средней дневной частоты парциальных припадков, который оценивали с помощью скрытого центрального датчика для считывания, используя 48-часовую ЭЭГ. Анализ эффективности состоял из 109 пациентов, у которых было не менее 24 часов видео ЭЭГ в течение базального периода и периода оценки. 43, 6% пациентов, которых лечили леветирацетамом, и 19, 6% пациентов, принимавших плацебо, считали респондентами. Результаты являются последовательными в каждой возрастной группе. При продовженому долгосрочном лечении в 8, 6% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 7, 8% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

Монотерапия при лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом исследовании с параллельными группами для доказательства отсутствия преимущества компаратора – карбамазепина с контролируемым высвобождением (КВ) над исследуемым препаратом у 576 пациентов в возрасте от 16 лет с недавно выявленной эпилепсией. У пациентов были непровокированные парциальные приступы или только генерализованные тонико-клонические судороги. Пациентов были рандомизированы для получения карбамазепина с КВ 400-1200 мг/день или леветирацетама 1000-3000 мг/день, лечение продолжалось до 121 недели в зависимости от ответа.

Отсутствие судорог в течение шести месяцев достичь у 73% пациентов, которых лечили леветирацетамом, и 72, 8% пациентов, которых лечили карбамазепином с КВ; откорректирована абсолютная разница между группами лечения была 0, 2% (95% ДИ: 7, 8 8, 2). Более чем у половины субъектов судороги не возникали в течение 12 месяцев (56, 6% и 58, 5% субъектов из групп леветирацетама и карбамазепина из КВ соответственно).

В исследовании, которое отражало клиническую практику, сопутствующий антиепілептичний средство мог быть отменен у ограниченного количества пациентов, которые отвечали на адъювантную терапию с применением леветирацетама (36 взрослых пациентов из 69).

Адъювантная терапия при лечении миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте от 12 лет, страдавших идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. У большинства пациентов была ювенильная миоклоническая эпилепсия.

В этом исследовании доза леветирацетама 3000 мг/день была разделена на 2 приема. У 58, 3% пациентов из группы леветирацетама и 23, 3% пациентов из группы плацебо наблюдалось по крайней мере 50% снижение количества дней миоклонических судорог в неделю. При продовженому долгосрочном лечении в 28, 6% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 21, 0% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

Адъювантная терапия при лечении первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем взрослых, и детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) судорогами при различных синдромах (ювенильная міоклонічна эпилепсия, ювенильная абсансна эпилепсия, детская абсансна эпилепсия или эпилепсия с большим эпилептическим приступом при пробуждении). В этом исследовании дозу леветирацетама 3000 мг/день для взрослых или 60 мг/кг/день для детей применяли за 2 приема.

В 72, 2% пациентов из группы леветирацетама и 45, 2% пациентов из группы плацебо наблюдалось 50% или большее снижение частоты возникновения ПГТК судом на неделю. При продовженому долгосрочном лечении в 47, 4% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 31, 5% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

Фармакокинетика.

Леветирацетам является высокорастворимым соединением с высокой проницаемой способностью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой индивидуальной вариабельностью. После повторного применения клиренс не меняется. Нет доказательств вариабельности в зависимости от пола, расы или циркадного ритма. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

В связи с полной и линейной абсорбцией плазменные уровни можно предусмотреть из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг / кг массы тела. Поэтому нет необходимости в наблюдении за плазменным уровнем леветирацетама.

У взрослых и детей показана значительная корреляция между концентрациями в слюне и плазме (коэффициент концентраций в слюне/плазме отличавшегося от 1 до 1, 7 при применении пероральных таблеток и через 4 часа после приема раствора для перорального применения).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После перорального применения леветирацетам быстро абсорбируется. Абсолютная пероральная биодоступность приближается к 100%. Пиковые концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1, 3 часа после применения. Равновесное состояние достигается через два дня при применении дважды в день.

Пиковые концентрации (Cmax) в целом составляют 31 и 43 мкг/мл после применения однократной дозы 1000 мг и повторной дневной дозы 1000 мг дважды в день соответственно.

Абсорбция не зависит от дозы и не изменяется при потреблении пищи.

Распределение

Данных о распределении в тканях человека нет.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит не привязываются в значительной степени к протеинам плазмы (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно 0, 5-0, 7 л/кг, это значение близко к значению общего объема воды в организме.

Биотрансформация

У человека леветирацетам метаболизируется незначительно. Основной метаболический путь (24% дозы) – ферментный гидролиз ацетамидной группы. Производство первичного метаболита, ucb L057, не поддерживается лізоформами печеночного цитохрома Р450. Гидролиз ацетамідної группы поддавался измерению в большом количестве тканей, в частности в клетках крови. Метаболит ucb L057 является фармакологически неактивным.

Также идентифицировали два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пиролидонового кольца (1, 6% дозы), а другой – путем открытия пирролидонового кольца (0, 9% дозы).

Другие неидентифицированные компоненты составляли только 0, 6% дозы.

Не наблюдалось взаимопревращения энантиомеровin vivo для леветирацетама или его первичного метаболита.

In vitro было показано, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибируют активность основных человеческих изоформ печеночного цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6]) и епоксидгідроксилази. До того, леветирацетам не влияет на глюкуронідизацію вальпроевой кислотыin vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам не влиял или влиял незначительно на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызвал слабо выраженную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные взаимодействияin vitro и данныеin vivo в отношении пероральных контрацептивов, дигоксина и варфарина указывают на то, чтоin vivo не ожидается значительной индукции ферментов. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами, маловероятно.

Элиминация

Период полувыведения из плазмы у взрослых был 7±1 ч и не изменялся в зависимости от дозы, способа применения или количества приема. Средний общий кліренсбув 0, 96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения-с мочой, что составляет 95% дозы (примерно 93% дозы выделялось в течение 48 часов). Выделение с калом составляло лишь 0, 3% дозы.

Кумулятивное выделение леветирацетама и его первичного метаболита с мочой равнялось 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 4, 2 мл/мин/кг соответственно, а это указывает на то, что леветирацетам выделяется путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выделяется с помощью активной канальцевой секреции в придачу к клубочковой фильтрации.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые люди

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением почечной функции в этой популяции.

Почечная недостаточность

Мнимый клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать поддерживающую дневную дозу леветирацетама на основе клиренса креатинина у пациентов с умеренной и серьезной почечной недостаточностью.

В ануричних взрослых субъектов с заболеванием почек в конечной стадии период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3, 1 часа во время інтердіалізного и інтрадіалізного периодов соответственно.

Фракционное удаление леветирацетама составляло 51% во время типичного 4-часового процесса диализа.

Печеночная недостаточность

У субъектов со слабо выраженной и умеренной печеночной недостаточностью относительной модификации клиренса леветирацетама не было. У большинства субъектов с серьезной печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте от 4 до 12 лет

После однократной пероральной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама был 6, 0 час. Мнимый клиренс, откорректированный для массы тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых-эпилептиков.

После повторного применения пероральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро пропитал. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0, 5-1, 0 ч после применения. Для пиковых концентраций в плазме и области под кривой наблюдались линейные и дозопропорциональные увеличения. Период полувыведения был примерно 5 часов. Мнимый клиренс составлял 1, 1 мл/мин/кг.

Дети от 1 месяца до 4 лет

После применения однократной дозы (20 мг/кг) 100 мг/мл перорального раствора у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро пропитал, а пиковые концентрации в плазме наблюдались примерно через 1 час после применения. Фармакокинетические результаты указывали, что период полувыведения был короче (5, 3 ч), чем у взрослых
(7, 2 ч), а мнимый клиренс был быстрее (1, 5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0, 96 мл/мин/кг).

В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у пациентов в возрасте от1 месяца до 16 лет, масса тела значительно коррелировала с мнимым клиренсом (клиренс повышался при повышении массы тела) и мнимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был выражен у детей младшего возраста и снижался с увеличением возраста, а примерно в 4 года становился незначительным.

В обеих популяционных фармакокинетических анализах наблюдалось примерно 20% увеличение мнимого клиренса леветирацетама, когда его применяли одновременно с ферментіндукуючим антиепелептичними препаратами.

Клинические характеристики.

Показания.

Левинорин показан как монотерапия для лечения парциальных приступов со вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Левінорин показан как адъювантная терапия:

* при лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца с эпилепсией;

* при лечении миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;

* при лечении первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу, к другим производным пиролидона или любого из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные клинических исследований, проведенных у взрослых, указывают, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации антиэпилептических лекарственных средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), и эти антиепілептичні лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Также нет доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у педиатрических пациентов, что получают до 60 мг/кг/день леветирацетама. Ретроспективное оценивание фармакокинетического взаимодействия у детей с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердило, что адъювантная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияло на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные позволяют предположить более высокий на 20% клиренс леветирацетама у детей, принимающих антиэпилептические лекарственные средства – индукторы ферментов. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг четыре раза в сутки), блокатор секреции почечных канальцев, обнаружил ингибирование почечного клиренса первичного метаболита, а не леветирацетама. Однако, концентрация этого метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также могли бы снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовалась. Влияние леветирацетама на другие лекарственные средства, которые активно секретируются, например нестероидные противовоспалительные средства, сульфонаміди неизвестный.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличения/пролонгации концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, которые одновременно принимают эти два лекарственных средства.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетического взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не влияло на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) оставался без изменений. Леветирацетам 2000 мг в сутки не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время оставалось без изменений. Одновременный прием дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Доступных данных о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама нет.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама в случае приема осмотического слабительного макрогола одновременно с пероральной формулой леветирацетама. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа дота в течение одного часа после приема леветирацетама.

Еда и алкоголь

Пределы абсорбции леветирацетама не изменялись под влиянием пищи, но скорость всасывания снижена в случае приема во время еды.

Доступных данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Особенности применения.

Прекращение приема

Согласно текущей клинической практикой, если необходимо прекратить прием леветирацетама, рекомендуется делать это постепенно (например для взрослых и подростков весом более 50 кг: снижение по 500 мг дважды в день каждые две четыре недели; для детей возрастом от 6 месяцев и весом менее 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг дважды в день каждые две недели; для младенцев (до 6 месяцев): снижение дозы не должно превышать 7 мг/кг дважды в день каждые две недели).

Почечная недостаточность

Применение леветирацетама пациентам с почечной недостаточностью требует коррекции дозы. У пациентов с серьезно ухудшенной печеночной функцией перед назначением дозы рекомендуется оценивать почечную функцию.

Острое поражение почек

Применение леветирацетама редко ассоциировалось с острым поражением почек, что длилось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Анализ крови

Сообщалось о редких случаях снижение количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения), которые ассоциировались с приемом леветирацетама. Обычно такие случаи наблюдались в начале лечения леветирацетамом. Рекомендуется проводить общий анализ крови пициентам, испытывающим слабость, лихорадку, имеющим рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови.

Суицид

Сообщалось о суициде, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. У пациентов, которых лечили антиэпилептическими средствами (в частности леветирацетамом) мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний антиэпилептических лекарственных средств показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Поэтому следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков депрессии и / или суицидального мышления и поведения и назначать надлежащее лечение. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) советуют обращаться к врачу в случае появления признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения.

Дети

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание у детей остается неизвестным.

Безопасность и эффективность леветирацетама недостаточно оценены у детей с эпилепсией в возрасте до 1 года. В клинических исследованиях препарат применяли лишь 35 младенцам младше 1 года с парциальным приступом, из которых только 13 были в возрасте до 6 месяцев.

Левінорин содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218), что может вызвать аллергические реакции (вероятно поздние).

Левинорин содержит мальтитный сироп. Пациенты с редкой наследственной интолерантностью к фруктозе не должны принимать это средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, которые применяли леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение 1-го триместра), не свидетельствуют о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии левитирацетамом in utero. Однако имеющиеся эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержке развития нервной системы. Леветирацетам можно применять в течение беременности, если после тщательной оценки такое применение будет признано клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Физиологические процессы в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60 % от исходной концентрации, которая наблюдалась до беременности). Беременным женщинам, получающим леветирацетам, следует обеспечить надлежащий клинический надзор.

Кормление грудью.

Леветирацетам выделяется в грудное молоко женщины, поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важности кормления грудью.

Влияние на детородную функцию.

В исследованиях на животных не выявлено влияния левитирацетама на детородную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами не проводилось.

У некоторых пациентов может возникать сонливость или иные симптомы со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Пациентам следует воздержаться от управления автотранспортными средствами и управлению механизмами, пока не будет установлено, что их способность выполнять такую работу не ухудшилась.

Способ применения и дозы.

Дозы

Монотерапия для взрослых и детей от 16 лет

Рекомендуемая начальная доза – 250 мг дважды в день, которую через две недели повышают до начальной терапевтической дозы 500 мг дважды в день. Затем дозу можно повысить еще на 250 мг дважды в день в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза-1500 мг дважды в день.

Дополнительная терапия для взрослых (≥18 лет) и детей (12-17 лет) весом 50 кг и более

Начальная терапевтическая доза-500 мг дважды в день. Эту дозу можно применять с первого дня лечения. В зависимости от клинического ответа и толерантности дневную дозу можно повысить до 1500 мг дважды в день. Изменять дозу можно, повышая или понижая ее на 500 мг дважды в день каждые две четыре недели.

Специальные популяции

Пожилые пациенты 65 лет

Рекомендуется корректировать дозу для пожилых пациентов с ухудшенной почечной функцией.

Почечная недостаточность

Следует индивидуально подбирать дневную дозу в соответствии с почечной функции.

Для взрослых пациентов см. следующую таблицу; дозу корректируют, как указано в таблице ниже. Для пользования этой таблицей следует оценить клиренс креатинина пациента (КЛкр) в мл/мин. для взрослых и детей весом 50 кг и более, КЛкр в мл / мин. можно определить по значению креатинина сыворотки (мг/дл) с помощью такой формулы:

КЛкр (мл/мин) =

[140 возраст (годы)] × Вес (кг)

(×0, 85 для женщин).

72 × креатинин сыворотки (мг / дл)

Затем КЛкр корректируют по площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

КЛкр (мл/мин/1, 73 м2)=

КЛкр (мл / мин)

× 1, 73

ППТ (м2)

Корректировка дозы для взрослых и детей весом более 50кг с ухудшенной почечной функцией.

Почечная функция

Клиренс креатинина

(мл / мин / 1, 73 м2)

Доза

Нормальная

> 80

500-1500 мг два раза в день

Нарушение легкой степени

50 ̶ 79

500 -1000 мг два раза в день

Нарушения средней степени

30 ̶ 49

250 750 мг два раза в день

Нарушение тяжелой степени

< 30

250500 мг два раза в день

Терминальная стадия-пациенты на диализе (1)

̶

От 500 до 1000 мг 1 раз в сутки (2)

(1) в первый день лечения леветирацетамом рекомендована нагрузочная доза 750 мг.

(2) после диализа рекомендуется дополнительная доза 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетама связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

Для детей клиренс креатинина в мл / мин / 1, 73 м2 можно вычислить, исходя из значения креатинина сыворотки (мг / дл), с помощью такой формулы (формула Шварца):

КЛкр (мл/мин/1, 73 м2) =

Рост (см) × ks

Креатинин сыворотки (мг / дл)

ks=0, 45 у доношенных детей в возрасте до 1 года; ks = 0, 55 у детей в возрасте до 13 лет и девочек в возрасте от 13 лет ; ks=0, 7 у мальчиков в возрасте от 13 лет и старше.

Корректировка дозы для младенцев, детей и подростков весом менее 50 кг с ухудшенной почечной функцией.

Почечная функция

Клиренс креатинина (мл / мин / 1, 73 м2)

Доза (1)

Младенцы от 1 до 6 месяцев

Дети в возрасте от 6 месяцев весом до50 кг

Нормальная

> 80

От 7 до 21 мг/кг (от 0, 07 до 0, 21 мл/кг) два раза в день

От 10 до 30 мг/кг (от 0, 10 до 0, 30 мл/кг) два раза в день

Нарушение легкой степени

50 ̶ 79

От 7 до 14 мг/кг (от 0, 07 до 0, 14 мл/кг) два раза в день

От 10 до 20 мг/кг (от 0, 10 до 0, 20 мл/кг) два раза в день

Нарушения средней степени

30 ̶ 49

От 3, 5 до 10, 5 мг/кг (от 0, 035 до
0, 105 мл/кг) два раза в день

От 5 до 15 мг/кг (от 0, 05 до 0, 15 мл/кг) два раза в день

Нарушение тяжелой степени

< 30

От 3, 5 до 7 мг/кг (от 0, 035 до 0, 07 мл/кг) два раза в день

От 5 до 10 мг/кг (от 0, 05 до 0, 10 мл/кг) два раза в день

Терминальная стадия почечного заболевания у пациентов, проходящих диализ

̶

От 7 до 14 мг / кг (от 0, 07 до 0, 14 мл/кг) один раз в день (2) (4)

От 10 до 20 мг/кг (от 0, 10 до 0, 20 мл/кг) один раз в день (3) (5)

(1) Леветирацетам раствор для перорального применения, используется при назначении доз менее 250 мг и для пациентов, которые не могут глотать таблетки.

(2) Уперший день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза 10, 5 мг/кг (0, 105 мл/кг).

(3) Уперший день лечения леветирацетамом рекомендуемая загрузочная доза 15 мг/кг (0, 15 мл/кг)

(4) После диализа рекомендуется дополнительная доза 3, 5 7 мг/кг (0, 035 – 0, 07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется дополнительная доза 5 10 мг/кг (0, 05-0, 10 мл/кг. )

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабо выраженной или умеренной печеночной недостаточностью корректировать дозу не нужно. У пациентов с серьезной печеночной недостаточностью клиренс креатинина может уменьшать почечную недостаточность. Поэтому при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1, 73 м2 рекомендуется снижение ежедневной поддерживающей дозы на 50%.

Монотерапия

Безопасность и эффективность леветирацетама как монотерапии для детей в возрасте до 16 лет не установлена.

Данных нет.

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 месяцев, весом менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза-10 мг/кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и толерантности дозу можно повышать до 30 мг/кг дважды в день. Повышение или снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг дважды в день каждые две недели. Следует применять самую низкую эффективную дозу.

Дозировка для детей весом 50 кг и выше такая же, как для взрослых.

Рекомендации относительно доз для детей в возрасте от 6 месяцев.

Вес

Начальная доза:

10 мг/кг два раза в день

Максимальная доза:

30 мг/кг два раза в день

6 кг(1)

60 мг (0, 6 мл) два раза в день

180 мг (1, 8 мл) два раза в день

10 кг(1)

100 мг (1 мл) два раза в день

300 мг (3 мл) два раза в день

15 кг(1)

150 мг (1, 5 мл) два раза в день

450 мг (4, 5 мл) два раза в день

20 кг(1)

200 мг (2 мл) два раза в день

600 мг (6 мл) два раза в день

25 кг

250 мг два раза в день

750 мг два раза в день

50 кг и выше(2)

500 мг два раза в день

1500 мг два раза в день

(1) Дети весом 25 кг и менее должны начинать лечение со 100 мг/мл леветирацетама в виде раствора для перорального применения.

(2) Доза для детей весом 50 кг и более такая же, как для взрослых.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Начальная терапевтическая доза - 7 мг/кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и толерантности дозу можно повышать до 21 мг/кг дважды в день. Піідвищенняабо снижение дозы не должно превышать 7 мг/кг дважды в день каждые две недели.

Следует применять самую низкую эффективную дозу.

Лечение младенцев следует начинать со 100 мг/мл леветирацетама в виде раствора для перорального применения.

Рекомендации относительно доз для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев:

Вес

Начальная доза:

7 мг/кг два раза в день

Максимальная доза:

31 мг/кг два раза в день

4 кг

28 мг (0, 3 мл) два раза в день

84 мг (0, 85 мл) два раза в день

5 кг

35 мг (0, 35 мл) два раза в день

105 мг (1, 05 мл) два раза в день

7 кг

49 мг (0, 5 мл) два раза в день

147 мг (1, 5 мл) два раза в день

Флакон 300 мл с шприцем 10 мл перорального применения (содержит до 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 0, 25 мл (соответствует 25 мг).

Эту форму следует назначать детям в возрасте от 4 лет и взрослым.

Способ применения

Раствор для перорального применения можно разбавить водой в стакане или детской бутылочке и принимать с пищей или без нее. Градуированный шприц для перорального применения, адаптер для шприца и инструкции для использования в листке-вкладыше прилагаются.

Дневную дозу применяют, разделив ее на две одинаковые части.

Дети.

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму и концентрацию в соответствии с возрастом, весом и дозой.

Для детей в возрасте до 6 лет следует назначать леветирацетам в форме раствора для перорального применения. Имеющиеся дозовые концентрации таблеток леветирацетама не подходят для начального лечения детей весом менее 25 кг, пациентов, не способных глотать таблетки или для применения доз менее 250 мг. Во всех вышеописанных случаях следует пользоваться леветирацетамом в форме раствора для перорального применения.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, возбуждение, агрессивность, подавленный уровень сознания, дыхательная недостаточность и кома.

Лечение

После острой передозировки можно провести промывание желудка или вызвать рвоту. Не существует специфического антидота для леветирацетама. Лечение передозировки должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность выведения леветирацетама составляет 60%, для первичного метаболита 74%.

Побочные реакции.

Профиль побочных явлений, представленный ниже, основывается на анализе результатов сводных плацебо-контролируемых клинических испытаний по всем исследованным показаниям, с общим количеством 3, 416 пациентов, которых лечили леветирацетамом. Эти данные касаются применения леветирацетама в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также в после регистрационный период. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом одинаковый в разных возрастных группах (взрослые и педиатрические пациенты) и при всех утвержденных показаниях.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований у взрослых и детей возрастом от 1 месяца) и о которых известно из постмаркетингового опыта, приведены ниже в таблице в соответствии с органов и систем и по частоте. Частота определяется таким образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 100); редко (от ≥ 1/ 10 000 до < 1/1000) и редкие (< 1/10 000).

Органы и системы заMedDRA

Категория частоты

Очень частые

Частые

Нечастые

Одиночные

Инфекции и инвазии

Назофарингит

Инфекция

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Тромбоцитопения, лейкопения

Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз

Нарушения со стороны иммунной системы

Эозинофилия, синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с системными проявлениями, включая ангионевротический отек и анафилаксию

Нарушения со стороны метаболизма и обмена веществ

Анорексия

Снижение веса, увеличение веса

Гипонатриемия

Нарушения со стороны психики

Депрессия, враждебность/ агрессия, беспокойство, инсомния, нервозность/ раздражительность

Попытки суицида, суицидальный настрой, психотические нарушения, аномальное поведение, галлюцинации, злость, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/ изменения настроения, возбужденность

Суицид, расстройство личности, расстройства мышления

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль

Судороги, нарушение равновесия, головокружение, апатия, тремор

Амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации движений / атаксия, парестезия, расстройство внимания

Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки

Нарушения со стороны органов зрения

Диплопия, размытость зрения

Нарушения со стороны органов слуха и ушного лабиринта

Вертиго

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота

Панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчного пузыря

Отклонения в результатах печеночных проб

Печеночная недостаточность, гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожной основы

Сыпь

Алопеция, экзема, зуд

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Слабость мышц, миалгия

Рабдомиолиз, повышение уровня креатининфосфо-киназы в крови*

Ниркита мочевыводящие пути

Острое поражение почек

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения/ усталость

Ранения, отравления и осложнения, связанные с процедурой

Ранение

* Распространенность у пациентов из Японии значительно выше, по сравнению с другими.

Редко наблюдались случаи энцефалопатии после приема леветирацетама, которые возникали обычно в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев), и проходили после прекращения лечения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше в случае одновременного применения топирамата и леветирацетама. В нескольких случаях алопеции возвращение к нормальному состоянию наблюдалось после прекращения приема леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении была установлена супрессия костного мозга.

Дети

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет всего 190 пациентов проходили лечение леветирацетамом в рамках плацебо-контролируемых исследований и расширенных исследований с открытой этикеткой. 60 из этих пациентов проходили лечение с применением леветирацетама в пределах плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте от 4 до 16 лет всего 645 человек проходили лечение леветирацетамом в рамках плацебо-контролируемых исследований и расширенных исследований с открытой этикеткой. 223 из этих пациентов проходили лечение с применением леветирацетама в пределах плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах к этим данным прилагались данные постмаркетингового периода применения леветирацетама.

Кроме этого, 101 младенец в возрасте до 12 месяцев были привлечены к послерегистрационном исследования по изучению безопасности. Никакие новые проблемы безопасности леветирацетама не были обнаружены в отношении младенцев в возрасте до 12 месяцев, больных эпилепсией.

Профиль нежелательных явлений, связанных с леветирацетамом, в целом является таким же в разных группах. Результаты, связанные с безопасностью детей во время плацебо-контролируемых клинических исследований, были сопоставимы с профилем безопасности леветирацетама для взрослых, за исключением нежелательных реакций, связанных с поведением, а также нежелательных реакций со стороны психики, которые были более распространены у детей, чем у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет наблюдались рвота (11, 2%), возбудимость (3, 4%), изменения настроения (2, 1%), аффективная лабильность (1, 7%), агрессия (8, 2%), отклонения в поведении (5, 6%) и апатичность (3, 9%) чаще, чем в других возрастных группах. Детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет наблюдались раздражительность (11, 7%) и нарушение координации движений (3, 3%) чаще, чем в других возрастных группах.

В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования направленного на изучение безопасности препарата для детей, проводилась оценка влияния леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей от 4 до 16 лет с приступами парциальных судорог.

Леветирацетам не отличался (не проявлял меньшей эффективности) от плацебо относительно изменений по сравнению с исходными показателями по шкале «внимание и память – Лейтер Р», суммарного балла скрининга памяти у популяции по протоколу. Поведенческая и эмоциональная функция ухудшались у пациентов, принимавших леветирацетам, что проявлялось в агрессивном поведении. Однако, в индивидуумов, которые принимали леветирацетам в рамках долговременного исследования с открытой этикеткой с отслеживанием отдаленных результатов, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческой и эмоциональной функции; в частности, показатели агрессивного поведения не были худшими за выходные показатели.

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после получения разрешения на лекарственное средство. Медиков просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью отечественной системы предоставления отчетов.

Рабдомиолиз

Пациенты должны находиться подрегулярным контролем врача. Если появляются такие симптомы как боль в мышцах, слабость, повышениеравнякреатинкиназы(креатинфосфокиназы), повышение уровнямиоглобинув крови и мочи применение этого препарата необходимо прекратить принимать соответствующие меры.

Срок годности. 2 года.

После первого открытия - 7 месяцев.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Картонная коробка, вмещающая 1 флакон по 300 мл и оральный шприц.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Выпуск серий:

Салютас Фарма ГмбХ/

SalutasPharmaGmbН.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-Вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия/

Otto-Von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.