ЛЕВЕНИУМ таблетки 250 мг

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВЕНІУМ

LEVENIUM

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетаму 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 250 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покриттяOpadryBlue 03B50622: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, бриллиантовый синійFCFалюмінієвий лак (Е 133);

таблетки по 500 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покриттяOpadryYellow 03F52321: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк, железа оксид желтый (Е 172);

таблетки по 750 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покриттяOpadryOrange 03B53743: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, желтый західFCFалюмінієвий лак (Е 110), железа оксид красный (Е 172), индигокармин алюминиевый лак (Е 132);

таблетки по 1000 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry White YS-1-7003: титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: капсулообразные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой;

таблетки по 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой;

таблетки по 750 мг: капсулообразные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой;

таблетки по 1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код ATXN03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследованийin vitro иin vivoпредполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследованиеin vitroпоказали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2 + путем частичного угнетения тока через Са2 + каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК-и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследованийin vitroлеветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2а, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство (уранговом порядке)леветирацетама и соответствующих аналогов с белком синаптических везикул 2а коррелировала с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первичногенерализованных нападений у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж - и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предусмотреть, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг / кг массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетама нет нужды.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1, 7 после приема таблеток для перорального применения и через 4 часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1 3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение.

Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объем распределения леветирацетама составляет от 0, 5 до 0, 7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамідної группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовался вследствие гидроксилирования піролідонового кольца (1, 6 % от дозы), второй – вследствие размыкания піролідонового кольца (0, 9 % от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0, 6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivoне наблюдалось.

В ходе исследованийin vitroлеветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных ізоформпечінкового цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгідроксилази. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислотыin vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или же вовсе не влиял на конъюгацию сур1а1/2, SULT1E1 или UGT1A1. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, подобных Смахпісля повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Данныеin vitro и данныеin vivo относительно взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условияхin vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Вывод.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0, 96 мл / мин / кг.

Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилась почками (около 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится только 0, 3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составило 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0, 6 и 4, 2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведение леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения возрастает примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел " способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3, 1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и в по шкале Чайлда − пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда − Пью) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено переважносупутнімзниженням почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не нужна. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет < 60 мл/мин/1, 73 м2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0, 5-1 час после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял примерно 5 часов; видимый общий клиренс-1, 1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Передреєстраційні данные, полученные в ходе клинических исследований, проведенных с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на другие противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они в свою очередь не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимого взаимодействия лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, которые получали до 60 мг/кг/сутки леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что вспомогательная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияло на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, выводимые с помощью активной канальциевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовался, влияние леветирацетама на другие препараты, активно секретируются, например нестероидные противовоспалительные препараты и сульфонаміди, неизвестный.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Прекращение лечения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тіла50 кгта больше – уменьшать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; для детей и подростков с массой тела менше50 кг–уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражениепочек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама – как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивные инфекции или нарушение свертываемости крови (раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслей и поведения своему врачу.

Дети.

Препарат в форме таблеток не пригоден для применения детям в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные в отношении детей не свидетельствуют о существовании влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Исследования на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, которым применяли монотерапию леветирацетамом в течение триместра беременности, не подтвердил существенное увеличение риска тяжелых аномалий развития, хотя электогенный риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический надзор за беременными женщинами, получающими леветирацетам. Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Кормление грудью.

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важности кормления грудью.

Влияние на детородную функцию.

Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности Некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, которая требует повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу распределить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия.

Взрослые и дети старше 16 лет.

Монотерапию взрослых и детей возрастом от 16 лет следует начинать с рекомендуемой дозы 500 мг/сут (250 мг 2 раза в сутки) с последующим повышением дозы до 1000 мг/сут (до 500 мг 2 раза в сутки) через 2 недели. Возможно повышение дозы на 500 мг/сут (на 250 мг 2 раза в сутки) каждые 2 недели, в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки).

Дети в возрасте до 16 лет.

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 16 лет как монотерапии не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия.

Дополнительная терапия взрослых(≥18 лет) и детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела от50 кг.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кглечение следует начинать с дозы 1000 мг / сут (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 1000 мг/сут (500 мг2 раза в сутки) можно каждые 2-4 недели.

Дополнительная терапия детей в возрасте от 6 лет до 17 лет с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Как дополнительную терапию детям в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг / кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетама для перорального применения 100 мг / мл.

Детям с массой тела более 50 кгдозирование назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Вспомогательная терапия младенцам в возрасте от 1 до 6 месяцев

Младенцам применяют препарат в форме орального раствора.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушенной функцией почек(см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по формуле:

[140 ─ возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -× 0, 85 (для женщин).

72 × КК сыворотки крови (мг / дл)

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1, 73м2) = - × 1, 73.

ППТ пациента (м2)

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.