ЛЕТРОЗОЛ таблетки 2,5 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 2,5 мг

Таблетки, 2,5 мг

Упаковка

Блистер №10x1
Блистер №10x3

Блистер №10x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ЛЕЗРА 2,5 мг

Актавис груп(IS)

Таблетки

Rp

ЛЕТРОЗОЛ АМАКСА 2,5 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

АРАЛЕТ 2,5 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Таблетки

от 571.18 грн

Rp

ЛЕТЕРО 2,5 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Rp

ЛЕТРОВИСТА 2,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Таблетки

от 801.78 грн

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЛЕТРОЗОЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14176/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2, 5 мг
  • Торговое наименование: ЛЕТЕРО
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЛЕТРОЗОЛ таблетки 2,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применениялекарственного средства

ЛЕТЕРО

(LETERO)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2, 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; повидон; оболочка: Opadry yellow 03B82401 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки темно-желтого цвета круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой с выгравированными надписями «Н» с одной стороны и «5» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХL02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол-нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента–гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозолу, которая составляет 0, 1 мг, 0, 5 мг и 2, 5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через
48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0, 1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % начального уровня. При применении препарата в дозе 0, 5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Летрозол-высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0, 1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизолу,
17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона( АКТГ), а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0, 1 мг; 0, 25 мг; 0, 5 мг; 1 мг; 2, 5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозолу в дозах 0, 1 мг, 0, 5 мг и 2, 5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0, 1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99, 9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови (tmax) составляет 1 час при приеме лекарственного средства ЛЕТЕРО натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови (Смах) составляет 129± 20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98, 7± 18, 6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозолу (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не меняется. Незначительные изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому ЛЕТЕРО можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет примерно 80% его уровня в плазме крови. После приема 2, 5 мг14С-Меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное действие метаболитов летрозола незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1, 87± 0, 47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозолу составляет 2, 1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что изоферменты СУР3А4 и СУР2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2, 5 мг14С-меченого летрозолу в моче было обнаружено 88, 2± 7, 6 % радиоактивности, в кале– 3, 8± 0, 9 %. По крайней мере, 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84, 7± 7, 8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9% – на два других не идентифицированных метаболита и 6% – на неизмененный летрозол.

Ожидаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2, 5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2, 5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность. Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0, 01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1, 0 мг (диапазон доз от 0, 1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При использовании ежедневных доз 2, 5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3, 8 и 12 раза вместо 2, 5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1, 0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2, 5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0, 1-5, 0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, которое проводилось при участии 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу не менялась после применения однократной дозы 2, 5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек – летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВС2 и AR/BC3). Рассчитан клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВС2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/ВС3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии (Сміп). Кроме того, данные исследований AR/ВС2 и AR/ВС3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или функцию почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничен.

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. Во время исследования фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и с тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 %, а t½ на 187 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, препарат ЛЕТЕРО следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозолу в плазме крови в 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

* Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин упостменопаузный период.

* Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

* Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

· Неоадъювантная терапия женщин в постменопаузе с гормонопозитивним, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность лекарственного средства для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

* Эндокринный статус, характерный для предменопаузного периода.

* Беременность, период кормления грудью.

· Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 іСУР2А6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозолу, что наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.

На сегодня клинический опыт применения препаратов летрозолув комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогеносодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому, если показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому, если показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препаратов летрозолу(2, 5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если не применялись сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозолу

In vitroлетрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что совместное применение препаратуЛетрозол и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Нет данных по применению летрозолудля лечения пациенток с клиренсом креатинина< 10 мл / мин. Перед назначением лекарственного средства ЛЕТЕРО таким пациенткам следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении. ‌

Воздействие на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, на протяжении лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях ад'ювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки(см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Менопаузный статус

У пациенток с невыясненным менопаузным статусом необходимо до начала лечения препаратомлетеровызначить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препаратлетероповинни только женщины с постменопаузным эндокринным статусом.

Тендинит и разрывы сухожилий

Сообщалось о редких случаях тендинита и разрывов сухожилий у пациентов, которые применяли летрозол. Необходимо начать тщательное наблюдение за пациентами и принять соответствующие меры (например, иммобилизация) относительно пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемией у пациентов, применявших летрозол, и у пациентов, которые применяли тамоксифен. Кроме того, при применении летрозолу сообщалось об увеличении общего холестерина (как правило, не натощак) у пациентов, которые применяли монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторые из этих пациентов нуждались в применении гиполипидемических препаратов.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозолуна любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдалось у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2, 5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. Сообщали, что у двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с летрозолом не была выяснена.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения летрозолу и тамоксифена, других антиэстрогенам или естрогеновмісних препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозолу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку таблетки содержат лактозу, лекарственное средство ЛЕТЕРО не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Как свидетельствует опыт применения летрозолу людям (единичные случаи врожденных пороков: сращение малых половых губ, наружные половые органы промежуточного типа), летрозол может вызвать врожденные пороки развития при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата.

Летрозол противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли летрозол или его метаболиты в грудное молоко. Не следует исключать риск для новорожденных / грудных младенцев.

Таким образом летрозол противопоказан в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузным статусом. Сообщали о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продуцирования эстрогена путем угнетения ароматазы. У женщин в пременопаузный период угнетение синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровней гонадотропина (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружения, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза ЛЕТЕРО составляет 2, 5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом ЛЕТЕРО должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточно, следует прекратить терапию препаратом ЛЕТЕРО и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда–Пью) или почек (при клиренсе креатиніну3 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С за Чайлдом–пью) требуют тщательного надзора.

Способ применения

Лекарственное средство ЛЕТЕРО следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу не следует принимать, а принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2, 5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети.

Лекарственное средство не назначают детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки препаратов летрозолу.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у трети пациенток, которые лечились препаратом летрозолупри метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали илетрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важных дополнительных нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии. Нечасто: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и незпрояснены новообразования, включая кисты и полипы. Нечасто: боль в опухолевых вогнищах1.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: снижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны психики. Часто: депрессия. Нечасто: тревожность (в том числе нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение глаза, помрачение зрения.

Со стороны сердца. Часто: посиленесерцебиття1, тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардией, требующей хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов. Очень часто: приливы. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны системы дыхания. Нечасто: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия1, запор, диарея, абдоминальная боль. Нечасто: стоматит1, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Частота неизвестна: гепатит.

Со стороны кожии подкожной клетчатки. Очень часто: усиленное потоотделение. Часто: алопеция, сыпь(в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярных сыпь), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-ммышечной системыи соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в костях1, остеопороз, переломы костей, артрит. Нечасто: тендинит. Редко: разрыв сухожилия. Частота неизвестна: синдром "щелчка пальца".

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системыи молочных желез. Часто: вагинальное кровотечение. Нечасто: влагалищные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения. Очень часто: утомляемость(в том числе астения и недомогание). Часто периферический отек, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек.

Исследования. Часто: увеличение массы тела. Нечасто: уменьшение массы тела.

1только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 1

Адъювантная терапия летрозоломпоравненно с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Нежелательные побочные реакции

Летрозол, частота явлений

Тамоксифен, частота явлений

Перелом костей

10, 2 % (14, 7 %)

7, 2 % (11, 4 %)

Остеопороз

5, 1 % (5, 1 %)

2, 7 % (2, 7 %)

Тромбоэмболические явления

2, 1 % (3, 2 %)

3, 6 % (4, 6 %)

Инфаркт миокарда

1, 0 % (1, 7 %)

0, 5 % (1, 1 %)

Гиперплазия эндометрия/

рак эндометрия

0, 2 % (0, 4 %)

2, 3 % (2, 9 %)

Примечание. Средняя продолжительность лечения-5 лет. Период уведомления включает в себя период лечения плюс 30 дней после прекращения лечения.

Проценты частоты явлений, приведенные в скобках, указывают на явления в любое время после рандомизации, включая период лечения после завершения исследования.

В любое время − включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Медианное значение продолжительности последующего наблюдения составляло 8 лет.

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Побочные реакции

Монотерапия препаратом летрозолу

Летрозол–

> тамоксифен

Тамоксифен - > летрозол

5 лет

2 года - > 3 года

2 года - > 3 года

Переломы костей

10, 0 %

7, 7 %*

9, 7 %

Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия

0, 7 %

3, 4 %**

1, 7 %**

Гиперхолестеринемия

52, 5 %

44, 2 %*

40, 8 %*

Приливы

37, 6 %

41, 7 %**

43, 9 %**

Вагинальное кровотечение

6, 3 %

9, 6 %**

12, 7 %**

* Значимо меньше, чем в группе монотерапии препаратом летрозолу.

** Значимо больше, чем в группе монотерапии препаратом летрозолу.

Примечание. Период уведомления включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца

В условиях ад'ювантного лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолуі тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1, 0 % против 1, 0 %); сердечная недостаточность (1, 1 % против 0, 6 %); артериальная гипертензия (5, 6 % против 5, 7 %); нарушения церебрального кровообращения/ транзиторная ишемическая атака (2, 1 % против 1, 9 %).

В условиях расширенного ад'ювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолу(медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0, 8 % против 0, 6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1, 4 % против 1, 0 %); инфаркт миокарда (1, 0 % против 0, 7 %); тромбоемболічне явление* (0, 9 % против 0, 3 %); инсульт/ транзиторная ишемическая атака* (1, 5 % против 0, 8 %).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1.

В условиях расширенного ад'ювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лікуваннялетрозолом(переломы костей – 10, 4 % и остеопороз – 12, 2 %), чем у пациенток группы плацебо (5, 8 % и 6, 4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозолупоровняно с 3 годами для плацебо.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке фирмы-производителя при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД.

HETERO LABS LIMITED.

Месторасположение.

Юнит-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.