ЛЕТРАМ таблетки 250 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕТРАМ

(LETRAM)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержитьлеветирацетама 250 мг; 500 мг; или 1000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат;

пленочноепокрытие:

таблетки 250 мг: Opadry II Blue85F20694 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, индигокармин (Е 132));

таблетки 500 мг: Opadry II Yellow 85F32004 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172));

таблетки 1000 мг: Opadry II White 85F18422 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: голубого цвета,

продолговатой формы

риской , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «87» – с другой;

таблетки 500 мг: желтого цвета, продолговатой формы, с риской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «88» – с другой;

таблетки1000 мг: белого цвета, продолговатой формы, с риской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «91» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATXN03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-енантіомера-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследованийin vitro иin vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию.

Исследованиеin vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2 + путем частичного угнетения тока через Са2 + каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК-и глицин-регулируемого тока, индуцированных цинком и β-карболинами. Кроме того, в процессе исследованийin vitro леветирацетам связывался с специфическими участками мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания является синаптическим везикулярным белком 2а, участвующим в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют упорядоченность аффинности для связывания с синаптическим везикулярным белком 2А, что коррелирует с их противосудорожным действием на аудиогенной модели эпилепсии на мышах. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2 способствует противоэпилептическому действию лекарственного средства.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата как при парциальной, так и при генерализованной форме эпилепсии (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила наличие широкого спектра фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам является високорозчинною проницаемой составом. Фармакокинетический профільлінійний с низкой индивидуальной вариабельностью. Изменений в клиренсе после многократного приема препарата не наблюдается. Доказательств наличия релевантных изменений, связанных с полом, расой или с суточным циклом, нет. Фармакокинетический профиль сравним у здоровых добровольцев и у пациентов, больных эпилепсией.

В связи с полной и линейной абсорбцией уровень концентрации в плазме можно прогнозировать в зависимости от пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм (мг/кг) массы тела. Таким образом, необходимости в проведении мониторинга уровня концентрации леветирацетама в плазме нет.

Значительная корреляция между концентрацией в слюне и в плазме была обнаружена у взрослых и детей (показатель концентрации в плазме крови/слюне находился в диапазоне от 1 до 1, 7 после приема таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1, 3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг2 раза в соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение

Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объем распределения леветирацетама составляет от 0, 5 до 0, 7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамідної группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовался вследствие гидроксилирования піролідонового кольца (1, 6 % от дозы), второй – вследствие размыкания піролідинового кольца (0, 9 % от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0, 6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условияхin vivoне наблюдалось.

В процессе исследованийin vitroлеветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгідроксилази. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислотыin vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам обнаружил слабое влияниесур1а2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызвал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данныеin vitro i данные о взаимодействииin vivoотносительно пероральных противозачаточных средств, дигоксина и варфарина указывают на отсутствие значительной индукции ферментовin vivo. Поэтому взаимодействие лекарственного средства с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0, 96 мл / мин / кг.

Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилась почками (около 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится только 0, 3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составило 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0, 6 и 4, 2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведение леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции на дополнительно к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов период полувыведения возрастает примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел " способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3, 1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети в возрасте 4-12 лет

После приема разовой дозы препарата внутрь (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный в соответствии с массой тела, был примерно на 30 % выше, чем у взрослых, больных эпилепсией.

После повторного перорального приема препарата (от 20 до 60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (в возрасте от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Cmax наблюдалась через 0, 5-1, 0 часа после приема препарата. Cmax и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял примерно 5 часов, видимый общий клиренс-1, 1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичногенерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пиролидона, или к любому веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты

Домаркетингові данные клинических исследований, проведенных с участием взрослых, указывают на то, что леветирацетамне влияет на уровень концентрации в сыворотке существующих противоэпилептических средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапептину и примидона) и на то, что противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Также нет очевидных доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут.

Ретроспективная оценка фармакокинетики взаимодействия препаратов у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет), подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом для перорального применения не влияла на концентрацию в сыворотке в стабильном состоянии в случае одновременного применения карбамазепина и вальпроата. Однако данные дают возможность предсказывать, что клиренс леветирацетама будет на 20% выше у детей, принимающих фермент - индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) блокирует секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Зафиксировано, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению / пролонгации концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, которые одновременно принимают эти два лекарственных средства.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин со своей стороны не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама в случае приема осмотического слабительного макрогола одновременно с пероральной формой леветирацетама. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Еда и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не зависит от употребления пищи, но скорость всасывания несколько ускоряется. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Прекращение приема

В случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более следует уменьшать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; детям и подросткам с массой тела менее 50 кг уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.

Острая травма почки

Применение леветирацему очень редко связано с острым повреждением почек, причем время начала лечения составляет от нескольких дней до нескольких месяцев.

Лабораторные исследования крови

При введении леветирацетама обычно сначала наблюдаются редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения). Полный анализ клеток крови рекомендуется пациентам со значительной слабостью, лихорадкой, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид

Сообщали о случаях суицида, попытки суицида, суицидальный настрой и поведение, которые наблюдались у пациентов, которые проходили лечение с применением противоэпилептических препаратов (включая леветирацетам). Мета-анализ результатов рандомизированных плацебоконтролируемых испытаний показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен.

В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и, при необходимости, проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Дети

Лекарственная форма в виде таблеток не приспособлена для приема младенцами и детьми в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные о детях не свидетельствуют о влиянии на рост и половое созревание. Однако потенциальное влияние на умственные способности, рост, эндокринную систему, половое созревание в случае приема препарата детьми остается неизвестным.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Постмаркетинговые данные нескольких проспективных реестров беременных охватывают результаты более 1000 женщин, которые применяли леветирацетам как монотерапию в течение первого триместра беременности. В целом эти данные не указывают на значительное увеличение риска врожденных пороков развития. Терапия с применением нескольких противоэпилептических лекарственных средств связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому следует предоставить преимущество монотерапии. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Леветирацетам не рекомендован в период беременности, кроме случаев абсолютной необходимости, а также женщинам детородного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Необходимо обеспечивать соответствующее клиническое ведение беременной женщины, которая проходит лечение с применением леветирацетама. Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Период кормления грудью

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Таким образом, кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важности кормления грудью.

Фертильность

Во время исследований на животных влияния на фертильность выявлено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности Некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, которая требует повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки необходимо принимать перорально, запивая достаточным количеством воды, во время употребления пищи или между приемами пищи. При пероральном применении леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу распределяют на 2 одинаковых приема.

Монотерапия

Монотерапия для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет.

Монотерапия взрослых и детей возрастом от 16 лет следует начинать с рекомендованоидозы 500 мг/сут(250 мг 2 раза в сутки)с последующим повышением начальной терапевтической дозы 1000 мг/сут (до 500 мг 2 раза в сутки) через 2 недели. Возможно повышение дозы на 500 мг/сут (на 250 мг 2 раза в сутки) каждые 2 недели, в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки).

Дети и подростки в возрасте до 16 лет.

Безопасность и эффективность применения препаратуЛетрам как монотерапии детям и подросткам в возрасте до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия

Дополнительная терапия для взрослых (≥18 лет) и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела 50 кг или более.

Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг / сут (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, которую назначают в первый день лечения. В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной 3000 мг / сут (1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) можно каждые 2-4 недели.

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет)с массой тела менее 50 кг.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет желательно применять препарат леветирацетам в форме орального раствора.

Как дополнительную терапию детям от 6 лет Препарат следует начинать применять с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетама для перорального применения 100 мг/мл.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор леветирацетама следует применять для дозировки препарата до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки. Следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребенка или подростка с масоютіла 25 кг должна составлять 250 мг 2 раза в сутки, максимальная доза – 750 мг в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Вспомогательная терапия младенцам в возрасте от 1 до 6 месяцев.

Младенцам применяют препарат в форме орального раствора.

Прекращение лечения

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и больше – уменьшать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; для детей и подростков с массой тела меньше 50 кг –

уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в миллилитрах в минуту (мл/мин).

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по формуле:

[140-возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = - × 0, 85 (для женщин)

72× КК сыворотки крови (мг / дл)

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1, 73 м2) = - ×1, 73

ППТ пациента (м2)

Таблица 1

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг