ЛЕНАНГИО капсулы 5 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 5 мг
Капсулы, 10 мг
Капсулы, 15 мг
Капсулы, 25 мг

Капсулы, 5 мг

Упаковка

Контейнер №28x1

Контейнер №28x1

Аналоги

Rp

ЛЕНАЛИДОЛ 10 мг

М. Биотек Лтд.(GB)

Капсулы

Rp

ЛЕНАЛИДОМИД-ВИСТА 2,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Капсулы

Rp

ЛЕНАЛИДОМИД-ТЕВА 10 мг

Тева Украина(UA)

Капсулы

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

-

ATX

-

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17270/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 22.02.2024
  • Состав: 1 капсула твердая содержит леналидомида в форме Povidone Premix в пересчете на леналидомид 5 мг
  • Торговое наименование: ЛЕНАНГИО
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты.

Упаковка

Контейнер №28x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЛЕНАНГИО капсулы 5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕНАНГИО

(LENANGIO)

Состав:

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая содержит леналідоміду в форміPovidonePremix в пересчете на леналідомід 5 мг, или 10 мг или 15 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы твердые по 5 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 4 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171));

капсулы твердые по 10 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 2 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 132), железа оксид желтый (Е 172));

капсулы твердые по 15 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 1 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 132));

капсулы твердые по 25 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 0 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером «4», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 10 мг: твердые желатиновые капсулы размером «2», состоящие из крышки бледно-зеленого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и корпуса бледно-желтого цвета, с надписью черными чернилами «10 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 15 мг: твердые желатиновые капсулы размером «1», состоящие из крышки синего цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «15 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «25 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида базируется на противоопухолевых, антиангиогенных, проеритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналідомід ингибирует пролиферацию клеток некоторых гематопоетичних опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналідомід усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и естественными клетками-киллерами (НК), увеличивает количество ПК T-клеток. Леналідомід ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает продукуванняфетального гемоглобина CD34+ гемопоетичними стволовыми клетками, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина 6 (ИЛ 6) моноцитами.

При миелодиспластночном синдроме с Del (5Q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del (5Q) клеток.

Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинарного кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает в себя белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), Куллин 4 (CUL4) и регулятор куллина 1 (Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, приводя к их убиквитиновой и последующей деградации, что вызывает цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Фармакокинетика.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода и поэтому он может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид, как правило, хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0. 1N HCl.

Абсорбция.

Леналідомід быстро всасывался после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается от 0, 5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (Смах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально с увеличением дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления препарата. В плазме относительная экспозиция S-и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременный прием с жирной и калорийной пищей снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20 % уменьшается площадь под кривой «концентрация-время» и на 50 % снижается Смаху плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, где были установлены эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали без учета приема пищи. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от приема пищи.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида похож у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение.

In vitro связывание (14С) - леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое, и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в человеческой сперме (<0, 01% дозы) после применения в дозе 25 мг/сут, и не обнаруживается через 3 дня после прекращения приема лекарственного средства (см. раздел «особые меры безопасности»).

Биотрансформация и элиминация.

Результаты исследования метаболизмув организме человека на основе данныхinvitroдемонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, подавляющими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследованияin vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому, леналидомид вряд ли будет вызывать какие-либо клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным исследованияin vitro леналідомід не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров OAT1 и OAT3 органических анионов (OAT), поліпептида-переносчика органических анионов 1B1(OATP1B1), транспортеров (OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты исследованияin vitro показывают, что леналідомідне приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – экспортирующая помпа желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%, 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4, 59% и 1, 83% от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с множественной мієломою, мієлодиспластичним синдромом или лимфомой клеток мантийного зоны.

Люди пожилого возраста.

Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет и его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Фармакокинетику леналидомида изучали на субъектах с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в моче в течение 24 часов и оценка клиренса креатинина по формуле Коккрофт-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

AUC была увеличена примерно в 2, 5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности, соответственно по сравнению с группой, которая объединяла пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренным нарушением функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличивался с примерно 3, 5 часа у субъектов с КК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у субъектов с пониженной функцией почек < 50 мл/мин. Однако почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомида. Смахбув одинаковый и у здоровых субъектов и у пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30 % лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек описано в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени.

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легким нарушением функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1, 5 x ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН) и его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушение функции печени не влияет на клиренс леналідоміду (экспозицию в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степеней.

Другие внутренние факторы.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (множественная миелома, миелодиспластический синдром или мантійноклітинна лимфома) не имеют клинически значимого влияния на клиренс леналідоміду у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома (ММ).

В качестве монотерапии Ленангиопоказан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток.

Ленангио в составе комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым противопоказана трансплантация.

Ленангио в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию предыдущей терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого-или промежуточного-1 риска возникновения миелодиспластического синдрома (МСД), связанных с изолированной делецией5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

В качестве монотерапии Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфой клеток мантийной зоны.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);

* Период беременности;

* Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые соблюдают все условия "программы предотвращения беременности «(см. разделы» особые меры безопасности «и»применение в период беременности или кормления грудью").

Особые меры безопасности.

Беременность.

Леналидомид-структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»). Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Условий «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, не имеющих способности к деторождению.

Женщина-пациент или женщина-партнер мужчины-пациента считается такой, что может иметь детей, если только она не соответствует как минимум одному из следующих критериев:

* Возраст ≥ 50 лет и, соответственно, имеет аменорею ≥ 1 года*;

* Преждевременное угасание функции яичников, что подтверждается специалистом гинекологом;

* Предварительная двусторонняя сальпинго-оофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

* XY генотип, синдром Тернера, агенезия матки.

* Аменорея после лечения рака или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала.

Консультирование.

Для женщин репродуктивного возраста леналидомид противопоказан, если не все из следующих условий выполнены:

• пациентка понимает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка;

* пациентка понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недели после окончания лечения леналидомидом;

* даже если женщина репродуктивного возраста имеет аменорею, она должна следовать всем советам по эффективной контрацепции;

* пациентка должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;

• пациентка должна быть проинформирована и понимает возможные последствия беременности и необходимость в быстрой консультации, если существует риск забеременеть;

* пациентка понимает необходимость начать лечение леналидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;

• пациентка понимает и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением тех случаев, когда есть подтвержденная стерилизация маточных труб;

* пациентка признает, что понимает опасность и необходимость в мерах предосторожности, связанных с применением леналидомида.

Что касается мужчин, принимающих леналидомид, то фармакокинетические данные показали, что во время лечения леналидомид присутствует в семенной жидкости на предельно низком уровне, и у здоровых мужчин не обнаруживается в течение 3 дней после прекращения лечения. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

• понимать ожидаемый тератогенный риск при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста;

• понимать необходимость в использовании презерватива при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной детородного возраста без применения эффективных методов контрацепции (даже если мужчина после вазэктомии) в течение периода лечения и в течение 1 недели после временного прекращения терапии и/или прекращения лечения;

* понимать, что если его партнерша забеременеет, пока он принимает леналидомид или вскоре после того, как он перестал его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу. Также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, который специализируется или имеет опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Лицо, назначающее рецептурные лекарственные средства, должно гарантировать для женщин репродуктивного возраста, что:

* пациент придерживается условий "программы предотвращения беременности", в частности подтверждения, что она должным образом понимает проблему;

* пациент признал вышеупомянутые условия.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста должны применять один эффективный метод контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналідомідом даже в случае временного прекращения терапии, кроме случая, когда пациент подтверждает абсолютное и непрерывное воздержание от приема препарата в течение месяца. Если эффективная контрацепция не достигнута, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, имеющему надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

Приемлемых методов контрацепции относятся:

* импланты;

* внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);

* лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;

* Трубная стерилизация;

* вазэктомия партнера (вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

• прогестеронсодержащие оральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (дезогестрел).

Применять комбинированные оральные контрацептивы не рекомендуется пациентам с множественной миеломой, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени пациентам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой, принимающих леналидомид в качестве монотерапии, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка использует в данный момент комбинированные оральные контрацептивы, то она должна перейти на один из методов, указанных выше. Риск венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии с дексаметазоном (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение имплантов и внутриматочных левоноргестрел-рилизинг систем связано с повышенным риском инфицирования во время установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, нужно особенно внимательно рассматривать профилактическое применение антибиотиков.

ВМС с содержанием меди обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и менструального кровотечения, которое может ухудшить состояние пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность.

Согласно местной практике, тест на беременность у женщин репродуктивного возраста нужно выполнять под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин репродуктивного возраста, практикующих абсолютное и длительное воздержание. Тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после выдачи рецепта.

До начала лечения.

Тест на беременность должен выполняться под медицинским наблюдением во время консультирования, когда леналідомід уже назначен, или за три дня до посещения врача, назначающего рецептурные препараты, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4-х последних недель. Когда она начинает лечение леналидомидом, то тест на беременность должен гарантировать, что женщина не беременна.

Дальнейшее лечение и завершение лечения.

Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача, который назначает рецептурные препараты.

Мужчины.

Леналидомид в крайне низких концентрациях присутствует в семенной жидкости во время лечения и у здоровых мужчин не обнаруживается еще 3 дня после прекращения приема. В качестве меры пресечения, а также с учетом определенных групп населения, которые имеют нарушения функции почек и продления времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, которые принимают леналідомід, должны использовать презервативы в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их партнерша беременна или способна к репродукции и не применяет эффективные методы контрацепции (даже если мужчине провели операцию вазэктомии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной мієломою, которые получают леналідомід с дексаметазоном (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы.

Ни одного исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованияхinvitro на гепатоцитах человека леналідомід в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохроми CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при использовании одного леналідоміду не ожидается появление индукции, что может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в том числе и гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предупреждения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин.

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R - и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов и о его влиянии на варфарин ничего неизвестно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин.

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0, 5 мг, разовая доза) на 14% с 90% Ди (доверительный интервал) [0, 52 %-28, 2 %]. Неизвестно, чибуде эффект отличаться во время применения в клинической практике (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон.

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp).

Леналидомидinvitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения.

Дополнительные меры.

Пациенты не должны передавать этот препарат другим лицам и возвращать неиспользованные капсулы в медицинское учреждение после окончания лечения.

Пациентам не следует быть донорами во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приема леналидомида.

Ограничения в применении и выдаче лекарственного средства.

Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналідоміду и строгие меры по предотвращению беременности, как указано в Программе предупреждения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Инфаркт миокарда.

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, которые имели известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. За состоянием пациентов, которые имеют известные факторы риска, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и принять меры для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия.

У пациентов с множественной мієломою сочетанное использование леналідоміду с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии)и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения), который отмечается в меньшей степени при лечении леналідомідом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с миелодиспластическим синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечения во время монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), но в меньшей степени, чем у пациентов с множественной миеломой, которых лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических событий у пациентов с множественной миеломой ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, которые получают леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина свыше 12 г/дл нужно прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение об использовании антитромботических лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

Если у пациента возникает какое-либо тромбоэмболическое осложнение, то лечение следует немедленно прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений, лечение леналидомидом может быть заново начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Тяжелыми дозолімітуючими токсическими явлениями, которые могут быть вызваны леналідомідомє нейтропения и тромбоцитопения. Полный анализ крови, включая с подсчетом лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, следует выполнять перед началом терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения леналідомідом и потом ежемесячно для мониторинга цитопении. У пациентов с лимфомой клеток мантийного зоны исследования следует выполнять каждые две недели в циклах 3, 4 и затем в начале каждого цикла. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов. Пациентам и врачам следует быть осторожными относительно появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особая внимательность должна быть к пациентам, получающим сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут вызывать возникновение кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение леналидомида с другими миелосупрессивными агентами следует проводить с осторожностью.

· Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток и получающих лечение леналидомидом.

Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась с большей частотой в группе приема леналидомида по сравнению с группой плацебо в двух исследованиях, которые оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с впервые диагностировано множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильных эпизодов, поскольку может возникнуть потребность в прекращении лечения и/или изменении дозировки препарата. Пациентам и врачам следует быть осторожными относительно появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особая внимательность должна быть к пациентам, получающим сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут вызвать возникновение кровотечений.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация.

Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, в меньшей степени, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени согласовывались с группой сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, из-за чего может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения III-IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, получавших лечение, чем в группе сравнения (соответственно 8, 1 % против 11, 1 %). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Недавно диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко.

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопенииии-IV степени. Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные препараты, которые могут вызвать кровотечение.

Множественная миелома С по меньшей мере одной предварительной линией терапии.

Применение комбинации леналідоміду с дексаметазоном у пациентов с множественной мієломою, что ранее получили по крайней мере один курс терапии, связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (5, 1 % в группе, получавшей лечение леналідомідом/дексаметазоном, по сравнению с 0, 6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0, 6 % в группе, получавшей лечение леналідомідом/дексаметазоном, по сравнению с 0, 0 % угрупі, что получала плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильных эпизодах медицинским работникам. Может потребоваться снижение дозы. В случае нейтропении – врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

Применение комбинации леналідоміду с дексаметазоном при множественной миеломе связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени (9, 9 % и 1, 4 % соответственно в группе, получавшей лечение леналідомідом/дексаметазоном, по сравнению с 2, 3 % и 0, 0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехіями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, которые одновременно получают лечение лекарственными препаратами, которые могут вызвать кровотечение.

Миелодиспластические синдромы.

Лечение леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с более высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Лечение леналидомидом ассоциировано с более высокой частотой возникновения нейтропении III иiv степени по сравнению с пациентами контрольной группы.

Инфекции с или без нейтропении.

Пациенты с множественной миеломой склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналідоміду с дексаметазоном, чем при сочетании с мелфаланом, преднизоном или талидомидом (МПТ) у пациентов с впервые диагностированной множественной мієломою (ВДММ), которым не показана трансплантация, и при проведении поддерживающей терапии леналідомідом сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которые перенесли трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения уменьшить ее выраженность.

Сообщали о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые – с летальными исходами. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к возникновению диссеминированного опоясывающего герпеса, менингита, вызванного этим вирусом, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщали о реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые ранее были инфицированы вирусом гепатита В (HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдалось прогрессирование острой печеночной недостаточности, что приводило к прекращению леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтвержденным инфицированием вируса гепатита В рекомендована консультация врача-инфекциониста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении леналідоміду пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатитуВ, включая пациентов, которые есть anti-HBc-положительными, но HBsAg-негативными. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время проведения терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Учитывая, что леналідомід значноюмірою выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функций щитовидной железы.

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы, считается наиболее приемлемым перед началом лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярнопод время лечения на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия.

Леналидомид структурно связан с талидомидом, который, как известно, вызывает серьезные периферические нейропатии. При длительном применении леналидомида для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышение частоты возникновения периферической нейропатии.

Реакция "опухолевой вспышки" и синдром лизиса опухоли.

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение как синдром лизиса опухоли (СЛП). СЛП и реакция «опухолевой вспышки» (РПС) обычно наблюдается у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда – у пациентов с лимфомами, которые ранее получали лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные исходы от СЛП. Пациентами, склонными к риску развития СЛП и РПС, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. За этими пациентами нужно внимательно следить, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и в случае необходимости принимать соответствующие меры. Есть единичные сообщения о СЛП у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, и нет ни одного сообщения о СЛП у пациентов, получавших лечение леналидомидом при миелодиспластическом синдроме.

Опухолевая нагрузка.

* Лимфома клеток мантийной зоны.

Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Пациентам с большим опухолевым нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в частности за реакциями «опухолевого вспышки» (РПС) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также, по данным исследования среди пациентов с большим опухолевым нагрузкой существует повышенный риск летальности в начале лечения.

Высокая опухолевая нагрузка-это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Реакция "опухолевой вспышки".

* Лимфома клеток мантийной зоны.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РПС. Пациенты с диагностированным высоким международным прогностическим индексом мантийноклеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатии (по меньшей мере один очаг ≥ 7 см в наибольшем диаметре), находящиеся на начальном уровне, подпадают под риск развития РПС. Реакция "опухолевой вспышки" может имитировать прогрессирование заболевания (по). Пациенты, которые столкнулись с РПС, отримувалитерапію кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

Аллергические реакции.

Известно о случаях аллергических реакций / реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. За пациентами, которые ранее имели аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщали о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и медикаментозную кожную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналідоміду. Пациенты должны быть проинформированы врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинских работников в случае развития таких симптомов. Леналидомид нужно отменить при эксфолиативном или буллезном дерматите, или при подозрении на ССД, ТЭН или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида также может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от тяжести. Лечение леналидомидом нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Неиспользованные капсулы.

Пациенты не должны передавать этот препарат другим лицам. Необходимо вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение после окончания лечения.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации.

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗПИЛ) у пациентов, которые ранее лечились леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные ПЗПІЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПИЛ относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, которые не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4, 9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПІЛ (случаи ГМЛ, МДС) у пациентов, которые получают лечение леналідомідом в комбинации с мелфаланом и преднизоном до прогрессирования по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном. 2, 12-кратное увеличение заболеваемости солидных ПЗПІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали лечение леналідомідом (9 циклов) в сочетании с мелфаланом и преднизолоном, по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном.

У пациентов, которые получали леналідомід в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости на гематологические ПЗПІЛ не было повышенным по сравнению с пациентами, которые получали лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном. 1, 3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали лечение леналідомідом в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, которые получали лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с ВДММ после перенесенной аутологичной трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск не достаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и использовании препарата в такой ситуации.

Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно ГМЛ, ДМС, в-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина) был выше в группе приема леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗПИЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПІЛ необходимо учитывать перед началом лечения лекарственным средством или в комбинации с мелфаланом или сразу после применения высоких доз мелфалану и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗПІЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риска миелодиспластического синдрома.

* Кариотип.

Базовые переменные, включая цитогенетическим комплексом, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) у тех пациентов, которые зависят от трасфузій и имеют генетическую аномалию Del (5q).

* Статус ТР53.

Мутация ТР53 присутствует у 20-25% Del 5Q пациентов низкого риска МДС и связывается с увеличением риска прогрессирования до острого миелоидного лейкоза (ГМЛ).

Прогрессирование к другим злокачественным новообразованиям при лимфоме клеток мантийной зоны.

Лимфома клеток мантийной зоны, ГМЛ, B-клеточные лейкозы и немеланомный рак кожи (НМРШ) являются потенциальным риском.

Печеночные расстройства.

Печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналідомід в комбинированной терапии: сообщали об острую печеночную недостаточность, токсический гепатит, цитолітичний гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолітичний/холестатический гепатит. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях попереднівірусні заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени, и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто сообщали о аномальные печеночные пробы, имевшие, как правило, бессимптомное течение и возвращались к норме при прекращении приема лекарственного средства. После возвращения параметров к первоначальному уровню может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печени.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой.

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системой стадирования (МСС), ВС (общее состояние) по СОГО (Восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Состояние пациентов должно быть тщательно оценено на предмет их способности переносить комбинации леналидомида, с учетом возраста, стадии III по МСС, ВС по СОГО ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта.

Сообщали, что катаракта возникала чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности, при использовании в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Через тератогенный потенциал лечения леналідомідом следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности, кроме доказанных случаев того, что пациенты не имеют способности к деторождению.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины и женщины должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, которая получала лечение леналідомідом, наступает беременность, то лечение нужно остановить, а направить пациентку к врачу, который специализируется или имеет опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнер мужа, который получает лечение леналідомідом, то рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, который специализируется или имеет опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид во время лечения присутствует в семенной жидкости в крайне низких концентрациях, и у здоровых мужчин не обнаруживается еще 3 дня после прекращения приема. В качестве меры пресечения, а также с учетом определенных групп населения, которые имеют нарушения функции почек и продления времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, которые принимают леналідомід, должны использовать презерватив в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их партнерша беременна или способна к репродукции и не пользуется методами контрацепции.

Применение в период беременности.

Леналидомид-структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Учитывая то что, леналидомид имеет тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение при грудном вскармливании.

Пока неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому во время лечения леналидомидом следует прекратить грудное кормление.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследовании фертильности у крыс на фоне приема леналідоміду в концентрациях до 500 мг/кг (что примерно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг, соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было выявлено токсичности на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид имеет незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При использовании леналидомида были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы.

Лечение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний, приведенных ниже:

• доза должна быть модифицирована на основании клинических и лабораторных исследований (см. разделы «Особые меры безопасности», «Особенности применения»);

* для регулирования дозы во время лечения и повторного лечения рекомендуется скорректировать тромбоцитопениюиии, IVступеня, нейтропению или другую токсичность III или IV степени, что считается связанной с применением леналидомида;

• в случае развития нейтропении следует учитывать использование факторов роста в лечении пациентов;

• если от пропущенной дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять дозу. Если прошло более 12 часов после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но следующую дозу принять в назначенное время следующего дня.

Способ применения.

Пероральное применение. Капсулы леналидомида нужно принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы не должны быть открыты, сломаны или прожеваны. Капсулы следует глотать целыми, желательно с водой, с пищей или без пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для удаления ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дозировка.

Впервые диагностирована множественная миелома.

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT).

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начать после надлежащего восстановления гематологических показателей после проведения ASCT у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналідомідом не следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов(АКН) < 1, 0 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 109/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналідоміду 10 мг перорально, 1 раз в сутки, непрерывно (от 1 до 28 дней с повторяющихся 28-дневных циклов), что принимают до прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3-х циклов поддерживающей терапии леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки, при условии хорошей переносимости.

Рекомендации по уменьшению дозы.

Начальная доза (10 мг)

Если доза была повышена (15 мг)

Уровень дозирования 1

5 мг

10 мг

Уровень дозирования 2

5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

5 мг

Уровень дозирования 3

Не предусмотрено

5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

Дозировка не ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условиях хорошей переносимости.

Тромбоцитопения.

Тромбоциты

Рекомендуемый курс

При снижении до < 30x 109 / л

Прекратить лечение леналидомидом

При восстановлении до ≥ 30 x 109 / л

Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1 раз в сутки

При каждом последующем снижении менее 30x 109 / л

Прекратить лечение леналидомидом

При восстановлении до ≥ 30 x 109 / л

Возобновить прием леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки

Нейтропения.

Нейтрофилы

Рекомендуемый курс*

При снижении до < 0, 5 x 109 / л

Прекратить лечение леналидомидом

При восстановлении до ≥ 0, 5 x 109 / л

Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1 раз в сутки

При каждом последующем снижении менее 0, 5 x 109 / л

Прекратить лечение леналидомидом

При восстановлении до ≥ 0, 5 x 109 / л

Возобновить прием леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки

* - По усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозирования, следует добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозирования леналидомида.

Ленангио в комбинации с дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация.

Нельзя начинать лечение леналідомідом, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) менее 1, 0 x 109/л и/или количество тромбоцитов менее 50 x 109/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза Ленангио составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в добуперорально на 1, 8, 15 и 22 дни повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию Ленангио и дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

На основании клинических и лабораторных данных продлевается или изменяется режим дозирования лекарственного средства. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут на 1, 8, 15 и 22 дня каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза Ленангио для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировки дозы, которые приведены ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые связаны с леналідомідом.

Этапы по уменьшению дозы.

Леналидомид*

Дексаметазон*

Начальная доза

25 мг

40 мг

Уровень дозирования 1

20 мг

20 мг

Уровень дозирования 2

15 мг

12 мг

Уровень дозирования 3

10 мг

8 мг

Уровень дозирования 4

5 мг

4 мг

Уровень дозирования 5

2, 5 мг**

Не применяется

* - Уменьшение дозы для обоих препаратов может быть применено независимо.

** - В случае необходимости применения дозы 2, 5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась до 25 x 109 / литр

Прекратить лечение до конца цикла*

Восстановилось до ≥ 50 x 109 / литр

Уменьшить уровень дозировки на один уровень при восстановлении приема лекарственного средства во время следующего

* - Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает до 15 дня цикла, то прием лекарственного средства нужно прекратить минимум до окончания текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения.

Количество нейтрофилов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась впервые до < 0, 5 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 1 x 109 / литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности

Возобновить прием леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность отличная от нейтропении

Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1 раз в сутки

При каждом последующем снижены до < 0, 5 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки

При нейтропении нужно рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, то прием леналидомида может быть восстановлен со следующего высшего уровня дозирования (вплоть до стартовой дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение по крайней мере 2 последовательных циклов, и АКН ≥ 1 500/мкл, тромбоциты ≥ 100 000/мкл в начале нового цикла на текущем уровне дозы).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация.

Лечение леналідомідом нельзя начинать, если АКН < 1, 5 х 109/л и/или тромбоциты < 75 x 109/литр.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналідоміду составляет 10 мг/сутки перорально с 1-го по 21 день регулярного 28-дневного цикла вплоть до 9 циклов, мелфалану – 0, 18 мг/кг перорально с 1-го по 4 день 28-дневного цикла, преднизолона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4 день 28-дневного цикла. Пациенты, которые получили 9 циклов лечения или которые не в состоянии завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналідомідом в дозе 10 мг/день перорально с 1-го по 21 день регулярного 28-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания. На основании клинических и лабораторных данных продлевается или изменяется режим дозирования лекарственного средства.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировки дозы, которые приведены ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касающиеся леналідоміду.

Этапы по уменьшению дозы.

Леналидомид*

Мелфалан

Преднизолон

Начальная доза

10 мг**

0, 18 мг/кг

2 мг / кг

Уровень дозирования 1

7, 5 мг

0, 14 мг/кг

1 мг / кг

Уровень дозирования 2

5 мг

0, 10 мг/кг

0, 5 мг/кг

Уровень дозирования 3

2, 5 мг

Не применяется

0, 25 мг/кг

* - В случае необходимости применения доз 2, 5 мг или 7, 5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

** - Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозы, нужно добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась впервые до < 25 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 25 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида и мелфалана с уровня дозирования 1

При каждом последующем снижении до < 30 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 30 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3) 1раз в сутки

Нейтропения.

Количество нейтрофилов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась впервые до < 0, 5 x 109 / литр*

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности

Возобновить прием леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр, когда наблюдается зависимая от дозы гепатотоксичность, отличная от нейтропении

Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1 раз в сутки

При каждом последующем снижении до < 0, 5 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки

* - Если пациент не получает терапию г-КСФ, то ее нужно начать. На 1-й день следующего цикла в случае необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалану, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. Иначе уменьшить на один уровень дозировку в начале следующего цикла.

При нейтропении нужно рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Множественная миелома С по меньшей мере одной предварительной линией терапии.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки с 1-го по 4 день каждые 28 дней. Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Врачу, который проводит лечение, следует тщательно оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса болезни пациента.

Нельзя начинать лечение леналідомідом, если АКН < 1, 0 x 109/л и/или тромбоциты < 75 x 109/литр или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты < 30 х 109/литр.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировки дозы, которые приведены ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени, или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с приемом леналідоміду.

Этапы по уменьшению дозы.

Начальная доза

25 мг

Уровень дозирования 1

15 мг

Уровень дозирования 2

10 мг

Уровень дозирования 3

5 мг

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась впервые до < 30 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 30 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1

При каждом последующем снижены до < 30 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 30 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3) 1раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки.

Нейтропения.

Количество нейтрофилов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась впервые до < 0, 5 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности

Возобновить прием леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109/литр, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность отличная от нейтропении.

Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1 раз в сутки

При каждом последующем снижены до < 0, 5 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки.

При нейтропении нужно рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Миелодиспластический синдром.

Лечение леналідомідом нельзя начинать, если АКН < 0, 5 х 109/л и/или тромбоциты < 25 x 109/литр.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировки дозы, которые приведены ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени, или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касающиеся леналідоміду.

Этапы по уменьшению дозы*

Начальная доза

10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 1

5, 0 мг 1 раз в сутки С1-го по 28 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 2

2, 5 мг 1 раз в сутки С1-го по 28 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 3

2, 5 мг через день с 1-го по 28 день каждые 28 дней

*-В случае необходимости применения доз 2, 5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Для пациентов, получавших первую 10 мг и у которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась впервые до 25 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 25 x 109/литр - < 50 x 109/л по крайней мере 2 раза в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилась до ≥ 50 х 109/л в любое время

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3)

Нейтропения.

Количество нейтрофилов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась ниже 0, 5 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 0, 5 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3)

Прекращение приема леналидомида.

Пациентам без по крайней мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, продемонстрировавших минимум на 50% снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении.

Корректировки дозы, которые приведены ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касающиеся леналідоміду.

Этапы по уменьшению дозы*.

Начальная доза

25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 1

20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 2

15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 3

10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 4

5 мг 1 разное сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней

Уровень дозирования 5

2, 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21 день каждые 28 дней

5 мг через день с 1-го по 21 день каждые 28 дней

* - В случае необходимости применения доз 2, 5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась ниже 50 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови (РАК) по крайней мере каждые 7 дней

Восстановилась до ≥ 60 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозирования 1)

При каждом последующем снижены ниже 50 x 109 / литр

Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней

Восстановилась до ≥ 60 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозирования 1, 2, 3, 4 или 5). Доза не ниже уровня дозировки 5

Нейтропения.

Количество нейтрофилов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась до < 1 х 109 / литр в течение не менее 7 дней или

Уменьшилась до < 1 x 109/литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38, 5 °C) или уменьшилась до < 0, 5 х 109/литр

Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней

Восстановилась до ≥ 1 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1)

При каждом следующем снижены до < 1 x 109/л по крайней мере 7 дней или уменьшилась до < 1 х 109/литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38, 5 °C), или уменьшилась до < 0, 5 х 109/л

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 1 x 109 / литр

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2, 3, 4 или 5). Доза не ниже уровня дозировки 5

Реакция "опухолевой вспышки".

Пациенты с реакцией "опухолевой вспышки" I-II степени (РПС) без прерывания или изменений приема могут продолжать принимать леналидомид по усмотрению врача. Пациенты с РПС III-IV степени должны отказаться от лечения леналидомидом, пока РПС не уменьшится до степени ≤ I, и пациенты смогут получать симптоматическое лечение в соответствии с инструкцией по лечению РПС I и II степеней.

Всем пациентам.

При III и IV степени токсичности, что, как считается, касается леналидомида, лечение должно быть прекращено, и восстановлено, по усмотрению врача, только со следующего более низкого уровня дозировки, когда токсичность снижается ≤ II степени.

При высыпаниях на коже II-III степени нужно прерывать или приостановить прием леналидомида. Лечение леналідомідом должно быть отменено в случае возникновения ангионевротического отека, высыпания IV степени, эксфолиативных или буллезных высыпаний, или если предполагается возникновение синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН), и не следует восстанавливать после исчезновения этих реакций.

Особые группы пациентов.

Люди пожилого возраста.

Леналидомид применяли в клинических испытаниях пациентам с множественной миеломой в возрасте до 91 года, пациентам с миелодиспастическим синдромом в возрасте до 95 лет и до 88 лет при лимфоме клеток мантийной зоны. Поскольку у пациентов пожилого возраста большая вероятность снижения функции почек, следует придерживаться подхода к подбору дозы, и было бы уместно наблюдать за почечной функцией.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, была более высокая частота новых случаев возникновения серьезных побочных реакций и таких побочных реакций, которые привели к прекращению лечения. Перед началом лечения нужно проводить тщательную оценку состояния пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой.

Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация.

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут на 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. У пациентов в возрасте от 75 лет, получающих лечение леналидомидом, повышен риск возникновения серьезных побочных реакций, которые могут приводить к прекращению лечения.

В клинических исследованиях впервые выявленной миеломы у пациентов, которые не соответствуют критериям для проведения трансплантации, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже у пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. У этих пациентов отмена препарата происходила при более высоком уровне непереносимости (побочные реакции III-IV степени тяжести и тяжелые побочные реакции) по сравнению с пациентами < 75 лет.

Множественная миелома С по меньшей мере одной предварительной линией терапии.

Процент пациентов с множественной миеломой в возрасте от 65 лет существенно не отличался в группах, получавших леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и более молодыми пациентами никакой разницы в профилях безопасности и эффективности не наблюдалось, но нельзя исключать наличие большей предрасположенности у людей пожилого возраста.

Миелодиспластический синдром.

Для пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших леналидомид, нет никакой разницы относительно безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младше.

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также было бы уместно контролировать функцию почек.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также уместно контролировать функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В основном леналидомид выводится из организма с помощью почек; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут хуже переносить лечение. Следует проявлять осторожность при выборе дозы и рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Корректировка дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны. Последующие корректировки дозы рекомендованы в начале лечения и в течение терапии для пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью, или на терминальной стадии почечной недостаточности.

Нет никаких данных относительно III стадии клинических испытаний у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) (клиренс креатинина [КК] < 30 мл/мин, что требует диализа).

Множественная миелома

Функция почек (КК)

Коррекции дозы

(с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)

Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл / мин)

10 мг 1 раз в добу1

Тяжелая почечная недостаточность

(КК < 30 мл/мин, диализ не нужен)

7, 5 мг 1 раз в добу2

15 мг через день

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК < 30 мл/мин, нужен диализ)

5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 – в случае необходимости применения доз 7, 5 мг-применять препарат в соответствующей дозировке.

После начала лечения леналидомидом следующие модификации дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны базироваться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как это указано выше.

Миелодиспластические синдромы^

Функция почек (КК)

Коррекции дозы

Почечная недостаточность средней тяжести

(30 ≤ КК < 50 мл / мин)

Начальная доза

5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2, 5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2, 5 мг 1 раз в два дня

(с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

Тяжелая почечная недостаточность

(КК < 30 мл/мин, диализ не нужен)

Начальная доза

2, 5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2, 5 мг через день

(с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2, 5 мг два раза в неделю

(с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК < 30 мл/мин, нужен диализ)

В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

Начальная доза

2, 5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2, 5 мг через день

(с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2, 5 мг два раза в неделю

(с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

* - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и при восстановлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанные с леналидомидом.

^ - В случае необходимости применения доз 2, 5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Функция почек (КК)

Коррекции дозы

(с 1 по 21 день 28-дневного цикла)

Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл / мин)

10 мг 1 раз в добу1

Тяжелая почечная недостаточность

(КК < 30 мл/мин, диализ не нужен)

7, 5 мг 1 раз в добу2

15 мг через день

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК < 30 мл/мин, нужен диализ)

5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 – в случае необходимости применения доз 7, 5 мг-применять препарат в соответствующей дозировке.

После начала лечения леналидомидом следующие изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны базироваться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как это указано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение леналидомида официально не изучали у пациентов с нарушениями функции печени и нет никаких конкретных рекомендаций по выбору конкретных доз.

Дети.

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Нет никаких конкретных данных относительно передозировки леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Токсичность, ограничивающая дозу, в этих исследованиях была, в основном, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Новая диагностированная множественная миелома: пациенты, перенесшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток и получавшие лечение леналидомидом.

Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥5%), при поддерживающем лечении леналидомидом, чем в плацебо, были:

* пневмонии, легочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейропения, бронхит, диарея, назофарингит, спазмимязь, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость, лейкопения, анемия.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналідоміду в сочетании с низкими дозами дексаметазона, чем в сочетании с мелфаланом, преднизоном и талидомидом (МПТ), были пневмония и почечная недостаточность. Из побочных реакций, которые наблюдались чаще, были: диарея, усталость, боль в спине, астения, бессонница, сыпь, снижение аппетита, кашель, гипертермия и мышечные спазмы.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и которые принимали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Тяжелыми побочными реакциями, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при терапии мелфаланом, преднизоном и леналідомідом, после поддерживающего лечения леналідомідом или мелфаланом, преднизоном и леналідомідом, после приема плацебо, чем при приеме мелфалану, преднизолона и плацебо после приема плацебо, были: фебрильная нейтропения, анемия.

* Неблагоприятные реакции, которые наблюдались чаще: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, сыпь, гипертермия, периферические отеки, кашель, снижение аппетита и астения.

Множественная миелома у пациентов с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

* Самыми тяжелыми побочными реакциями, наблюдавшимися чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме плацебо с дексаметазоном, были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), нейтропения IV степени.

* Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и высыпания.

Миелодиспластические синдромы.

* Большинство побочных реакций, как правило, наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включали венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени.

У пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с контрольной группой, побочные реакции наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, сыпь, усталость и мышечные спазмы.

Лимфома клеток мантийной зоны.

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся в группе приема леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения, легочная эмболия, диарея.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида, по сравнению с контрольной группой, были следующие: нейтропения, анемия, диарея, усталость, запор, гипертермия и сыпь (в частности дерматит аллергический). Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой в начале терапии в группе повышенного риска ранней летальности.

Список побочных реакций представлен в виде таблицы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение леналидомидом, представлены ниже в таблице и систематизированы по частоте и классу систем органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Следующая таблица получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии.

Таблица 1.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в монотерапии.

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / Частота

Побочные реакции III-IV степени / Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония1, 4, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенические инфекции, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, синусит, назофарингит, ринит.

Часто

Инфекции1, инфекции мочевыводящего тракта1, 2, инфекции нижних дыхательных путей, легочные инфекции

Очень часто

Пневмония1, 4, нейтропенические инфекции,

Часто

Сепсис1, 5, бактериемия, легочные инфекции1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, опоясывающий герпес1, инфекции1

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Часто

Миелодиспластические синдромы1, 2

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропенія3, 1, фебрильная нейтропенія3, 1, тромбоцитопенія3, 1, анемия, лейкопенія1, лимфопения

Очень часто

Нейтропенія3, 1, фебрильная нейтропенія3, 1, тромбоцитопенія3, 1, анемия, лейкопенія1, лимфопения

Часто

Панцитопенія1

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия

Часто:

Гипокалиемия, дегидратация

Со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезия

Часто

Периферическая нейропатія6

Часто

Головная боль

Со стороны сосудов

Часто

Эмболия легочной артерии1, 2

Часто

Тромбоз глубоких вен3, 1, 7

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Диспное1, ринорея

Часто

Диспное1

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в верхней части живота

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Аномальные печеночные пробы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Сыпь, сухость кожи

Часто

Сыпь, кожный зуд

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы

Часто

Миалгия, боль в мышцах, костях

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Усталость, астения, лихорадка

Часто

Усталость, астения

1 - Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, которые перенесли ASCT.

2-применяется только к серьезным побочным реакциям.

3-см. описание отдельных побочных реакций.

4 - Комбинированный термин «Пневмония» включает в себя следующие состояния: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci пневмония, пневмония, вызванная клебсиеллами, легионеллами, мікоплазматична пневмония, пневмококковая, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства со стороны легких, пневмонит.

5 - Комбинированный термин «Сепсис» включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

6 - Термин «Периферическая нейропатия» включает в себя следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия.

7 - «Тромбоз глубоких вен» комбинированный термин, включающий следующие патологические состояния: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Приведенная ниже таблица получена из данных, собранных во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были адаптированы в соответствии с продолжительностью лечения в группе леналидомида до прогрессирования заболевания по сравнению с контрольной группой в основных исследованиях множественной миеломы.

Таблица 2.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или малфаланом с преднизолоном.

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / Частота

Побочные реакции III-IV степени / Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистическими инфекциями), назофарингит, фарингит, бронхит

Часто

Сепсис, синусит

Часто

Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), сепсис, бронхит

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Редко

Базально-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи^*

Часто

Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи**

Редко

Острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточная карцинома, синдром лизиса опухоли

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^, тромбоцитопения^,

анемия, геморрагические расстройства^, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения, панцитопения

Редко

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^, панцитопения, гемолитическая анемия

Редко

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Со стороны иммунной системы

Редко

Реакции гиперчувствительности^

Со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, потеря массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация

Часто

Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, потеря аппетита, потеря массы тела

Нарушения психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Редко

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто

Периферические нейропатии (кроме моторной нейропатии), головокружение, тремор, дисгевзия, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия

Часто

Нарушение мозгового кровообращения, головокружение, обморок

Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия

Со стороны органов зрения

Очень часто

Катаракта, помутнение зрения

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Редко

Слепота

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Часто

Глухота (включая тугоухость), звон в ушах

Со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий, брадикардия редко

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Инфаркт миокарда (в том числе острый)^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда

Со стороны сосудов

Очень часто

Венозные тромбоэмболии, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^

Часто

Артериальная гипотензия, гипертензия, экхимоз^

Очень часто

Венозные тромбоэмболии, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^

Часто

Васкулит

Редко

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепных венозных синусов

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка, носовое кровотечение^

Часто

Дыхательная недостаточность, одышка

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, Кровотечение из пептической язвы желудка, кровоточивость десен)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия

Нечасто

Колит, воспаление слепой кишки

Часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Аномальные печеночные пробы

Редко

Печеночная недостаточность^

Часто

Холестаз, аномальные печеночные пробы

Редко

Печеночная недостаточность^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания, зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Редко

Обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности

Часто

Высыпания

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы, боли в костях, боль и дискомфорт опорно-двигательной системы и соединительной ткани, боль в суставах

Часто

Мышечная слабость, опухание суставов, Боль в мышцах

Часто

Мышечная слабость, боль в костях

Редко

Опухание суставов

Со стороны почек и мочевыделительных путей

Очень часто

Почечная недостаточность (в частности острая)

Часто

Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи

Редко

Приобретенный синдром Фанкони

Редко

Тубулярный ренальный некроз

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто

Эректильная дисфункция

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, отеки (включая периферическими отеками), гипертермия, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадка, кашель, боли в мышцах, костях, головная боль, озноб, мышечная ригидность)

Часто

Боль в груди, летаргия

Часто

Усталость, лихорадка, астения

Лабораторные исследования

Часто

Повышение концентрации

С-реактивного белка

Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования

Часто

Падения, контузии^

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

* - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях пациентов, которые ранее лечились от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** - Сообщалось о плоскоклеточной карцином кожи в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые принимали леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые лечили миелодиспластический синдром и лимфому клеток мантийной зоны, указаны ниже в таблице и систематизированы по частоте и классу системы органов. В пределах каждого частотного группировки побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблица 3.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших лечение леналидомидом.

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / Частота

Побочные реакции III-IV степени / Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в частности оппортунистические инфекции)

Очень часто

Пневмония◊

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, бронхит

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения

Очень часто

Тромбоцитопения^◊, нейтропения^◊, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^◊

Со стороны эндокринной системы

Очень часто

Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Перегрузка железом, потеря массы тела

Часто

Гипергликемия◊, снижение аппетита

Нарушения психики

Часто

Смена настроения◊~

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головокружение, головная боль

Часто

Парестезия

Со стороны сердца

Часто

Острый инфаркт миокарда^◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊

Со стороны сосудов

Часто

Гипертония, гематомы

Часто

Венозные тромбоэмболии, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^◊

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

Бронхиты

Очень часто

Носовое кровотечение^

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, боль в животе (включая боль в эпигастрии), тошнота, рвота, запор

Часто

Сухость во рту, диспепсия

Часто

Диарея◊, тошнота, зубная боль

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Аномальные печеночные пробы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания, сухость кожи, зуд

Часто

Высыпания, зуд

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы, мышечно-скелетные боли (включая боль в спине, Боль в конечностях), артралгия, миалгия

Часто

Боль в спине◊

Со стороны почек и мочевыделительных путей

Часто

Почечная недостаточность◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, периферические отеки, грипп, как синдром заболевания (включительно с гипертермией, кашлем, фарингитом, миалгией, костно-мышечными болями, головной болью)

Часто

Гипертермия

Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования

Часто

Падение

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

◊ - Побочные реакции, заявлявшиеся как тяжелые во время клинических испытаний по лечению миелодиспластического синдрома.

Таблица 4.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом.

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / Частота

Побочные реакции III-IV степени / Частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в частности оппортунистические инфекции), назофарингит, пневмония

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в частности оппортунистические инфекции)◊, пневмония◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Часто

Реакция " опухолевой вспышки»

Часто

Реакция «опухолевого вспышки», плоскоклеточный рак кожи^◊, базально-клеточная карцинома◊

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения, анемия

Часто

Фебрильная нейтропения

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^◊, анемия◊

Часто

Фебрильная нейтропения^◊, лейкопения◊

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия

Часто

Дегидратация

Часто

Дегидратация◊, гипонатриемия, гипокальциемия

Нарушения психики

Часто

Бессонница

Со стороны нервной системы

Часто

Дисгевзия, головная боль, периферическая невропатия

Часто

Периферическая сенсорная невропатия, летаргия

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Часто

Головокружение

Со стороны сердца

Часто

Острый инфаркт миокарда (включая острый)^◊, сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Часто

Гипотензия

Часто

Тромбоз глубоких вен◊, легочная эмболия^◊, артериальная гипотензия◊

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка

Часто

Одышка◊

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, тошнота◊, рвота◊, запор

Часто

Боли в животе

Часто

Диарея◊, боль в животе◊, запоры

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания (включая аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи

Часто

Высыпания

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы, боль в спине

Часто

Артралгия, боль в конечностях, Мышечная слабость

Часто

Боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыделительных путей

Часто

Почечная недостаточность◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, астения, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашлем)

Часто

Озноб

Часто

Гипертермия◊, астения◊, утомляемость

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

◊ - Побочные реакции, которые заявлялись как тяжкие во время клинических испытаний лечения лимфомы клеток мантийного зоны:

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационных исследованиях.

В дополнение к указанным выше побочным реакциям, выявленным во время клинических испытаний, следующая таблица полученаз данных, собранных в послерегистрационных исследованиях.

Таблица 5.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом.

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / Частота

Побочные реакции III-IV степени / Частота

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна:

Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В

Частота неизвестна:

Вирусные инфекции, включая хирургический герпес и реактивацию вирусного гепатита В

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Редкие

Синдром лизиса опухоли

Со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна:

Приобретенная гемофилия

Со стороны эндокринной системы

Часто

Гипертиреоз

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

Интерстициальный пневмонит

Со стороны ЖКТ

Частота неизвестна

Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в частности дивертикулит, перфорация тонкого и толстого кишечника)^

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна

Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический / холестатический гепатит^

Частота неизвестна

Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечастые

Отек Квинке

Одиночные

Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^

Частота неизвестна

Лейкоцитокластический васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)^

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных двусторонних реакций.

Тератогенность.

Леналидомид-структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесшие ASCT и получавшие лечение леналидомидом.

Поддерживающая терапия леналидомидом послеASCT ассоциирована с более высокой частотой нейтропении по сравнению с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейропении требовало прекращения лечения леналидомидом. Частота нейтропении в группах поддерживающего лечения леналидомидом была сопоставима с плацебо в обоих исследованиях. Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении III-IV степени. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась реже.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, принимающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось повышением возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще.

Множественная миелома С по меньшей мере одной предварительной линией терапии.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже.

Миелодиспластические синдромы.

У пациентов с миелодиспластическим синдромом применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III-IV степени наблюдались у 2, 2% пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с 0, 0% группы плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны.

У пациентов с лимфомой клеток мантийного зоны применения леналідоміду сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III-IV степени (43, 7 % пациентов, которые получали леналідомід, по сравнению с 33, 7 % пациентов группы контроля).

Венозная тромбоэмболия.

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЛА) ассоциированный с применением леналідоміду с дексаметазоном у пациентов с множественной мієломою и в меньшей степени пациентам, которые получают лечение леналідомідом в комбинации с мелфаланом и преднизоном или пациентам с множественной мієломою, мієлодиспластичним синдромом и лимфомой клеток мантийного зоны, которые получают лечение леналідомідом в виде монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда.

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших лечение леналидомидом, особенно у тех, которые страдают от факторов риска.

Геморрагические расстройства.

Геморрагические расстройства отмечены в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии) и нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции.

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций / реакций гиперчувствительности. В литературе сообщали, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Сообщали о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не следует назначать леналидомид.

Другое злокачественное новообразование.

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые уже получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли главным чиномбазальноклитиний или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз.

Множественная миелома.

Случаи острого миелобластического лейкоза (ГМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной мієломою, которые получали лечение леналідомідом в комбинации с мелфаланом или сразу же после приема высоких доз мелфалану и ТАСК (трансплантация аутологичных стволовых клеток). Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы.

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциирующихся с прогрессированием ГМЛ у тех пациентов, которые зависимы от трасфузій и имеют генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний совокупный риск прогрессирования ГМЛ составляет 13, 8 % у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17, 3 % у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетичною аномалией и 38, 6 % у пациентов со сложным кариотипом.

Печеночные расстройства.

В послерегистрационном периоде были зарегистрированы побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид применяли одновременно со статинами.

Нарушение функций щитовидной железы.

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция "опухолевой вспышки" и синдром лизиса опухоли.

В клиническом исследовании примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала реакция «опухолевой вспышки» по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев случались во время первого цикла, которые были расценены как связанные с лечением, большинство были i или II степени тяжести. Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийного зоны или генерализованной лимфаденопатией (как минимум с имеющимся одним очагом ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале терапии могут быть в группе риска возникновения РПС. Также сообщали о случаях возникновения синдрома лизиса опухоли. Большинство случаев случались в первом цикле, были I или II степени тяжести и расценивались как связанные с лечением.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы случаи перфораций желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к желудочно-кишечных кровотечений тасептичних осложнений и могут быть связаны с летальным исходом.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 капсул в контейнере (для дозировки 5 мг и 10 мг) или по 21 капсуле в контейнере (для дозировки 15 мг и 25 мг) из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открывания детьми. Внутрь контейнера помещены пакет-саше с осушителем с предупредительной надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д - р Редди'с Лабораторис Лтд (производственный отдел-7).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок №P1-P9, Фаза-III, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес:

[email protected] com