ЛЕНАЛИДОМИД-ВИСТА капсулы 2,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 2,5 мг
Капсулы, 7,5 мг
Капсулы, 5 мг
Капсулы, 10 мг
Капсулы, 15 мг
Капсулы, 20 мг

Капсулы, 2,5 мг

Упаковка

Блистер №7x3

Блистер №7x3

Аналоги

Rp

ЛЕНАЛИДОЛ 10 мг

М. Биотек Лтд.(GB)

Капсулы

Rp

ЛЕНАЛИДОМИД-ТЕВА 10 мг

Тева Украина(UA)

Капсулы

Rp

ЛЕНАНГИО 5 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Капсулы

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

-

ATX

-

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17466/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.05.2024
  • Состав: 1 капсула твердая содержит 2, 5 мг леналидомида
  • Торговое наименование: ЛЕНАЛИДОМИД-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты.

Упаковка

Блистер №7x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЛЕНАЛИДОМИД-ВИСТА капсулы 2,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Леналидомид-Виста

(Lenalidomide-Vista)

Состав:

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая містить2, 5 мг или 5 мг, или 7, 5 мг, или 10 мг или 15 мг или 20 мг, или 25 мг леналідоміду;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 301), лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

твердая желатиновая капсула: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (е 172)(капсулы твердые по 2, 5 мг, 7, 5 мг, 10 мг, 20 мг), индигокармин (Е 132)(капсулы твердые по 2, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг).

*Состав чернил: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (E 527), гидроксид калия (Е 525).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 2. 5. Размер капсулы: 4.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и белой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 5. Размер капсулы: 2.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и желтой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 7. 5. Размер капсулы: 2.

Твердая желатиновая капсула с желтым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 10. Размер капсулы: 0.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и голубой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 15. Размер капсулы: 0.

Твердая желатиновая капсула с голубым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 20. Размер капсулы: 0.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и белой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 25. Размер капсулы: 0.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида базируется на противоопухолевых, антиангиогенных, проеритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналідомід ингибирует пролиферацию клеток некоторых гепопоетичних опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналідомід усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и естественными клетками-киллерами (НК), увеличивает количество ПК T-клеток. Леналідомід ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина CD34+ гемопоетичними стволовыми клетками, а также подавляет секрецию противовоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ-6) моноцитами.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) с Del (5Q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del (5Q) клеток.

Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинарного кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает в себя белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), Кулин 4 (CUL4) и регулятор Кулина 1 (Roc1). При наличии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, приводя к их убиквитиновой и последующей деградации, что приводит к цитотоксического и иммуномодулирующего эффекта.

Фармакокинетика.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0, 1м HCl.

Абсорбция

Леналидомид быстро всасывается после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Смах) достигается от 0, 5 до 2 часа после введения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Смах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально с увеличением дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления лекарственного средства. В плазме относительная экспозиция S-и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56 и 44% соответственно.

Совместный прием с жирной и калорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20 % уменьшается AUC и на 50 % снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и МДС, где изучались эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали независимо от употребления пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать независимо от употребления пищи.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида похож у пациентов с ММ, МДС и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение

In vitroсвязывание (14С) - леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0, 01% дозы) после введения в дозе 25 мг/сут, и не обнаруживается через 3 дня после прекращения приема лекарственного средства у здоровых добровольцев.

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследования в организме человека на основе данныхin vitroдемонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, подавляющими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследованияin vitroдемонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли вызовет какие-либо клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при совместном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данных исследованияхin vitroленалідомід не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиком органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, поліпептида-переносчика органических анионов 1B1(OATP1B1), переносчиком органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты исследованияin vitroпоказывают, что леналідомід не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump - насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %. 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, 82% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4, 59% и 1, 83% от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС или лимфомой из клеток зоны мантийного.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для оценки фармакокинетики у пожилых людей никаких специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали на пациентах с почечной недостаточностью в связи с тем, что данная патология не относится к предраковым состояниям. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в моче в течение 24 часов и оценку клиренса креатинина по формуле Коккрофт-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (<50 мл/мин), общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC.

AUC была увеличена примерно в 2, 5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, которая объединяла пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналідоміду увеличился примерно с 3, 5 часа у пациентов с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек (КК < 50 мл/мин). Однако, почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомида. Cmax была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30 % лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек описано в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1, 5 x ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушением функции печени не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (ММ, МДС) не имеют клинически значимого влияния на клиренс леналідоміду у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома (ММ)

Леналидомид-Виста как монотерапия показан для поддерживающего лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ТАСК).

Леналидомид-Виста в составе комбинированной терапии дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной ММ, которым противопоказана трансплантация.

Леналидомид-Виста в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, получивших по меньшей мере одну линию предварительной терапии.

Миелодиспластический синдром (МДС)

В качестве монотерапии леналидомид-Виста показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого-или промежуточного-1 риска возникновения МСД, связанных с изолированной делецией 5Q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Период беременности.

Женщины репродуктивного возраста, кроме тех, которые соблюдают все условия "программы по предотвращению беременности" (см. разделы«Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации согласно местным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с ММ, которые принимают леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы

Ни одного исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованияхinvitro на гепатоцитах человека леналідомід в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохроми CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналідоміду не ожидается появление индукции, что может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты, и транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в программе предотвращения беременности (см. разделы«Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное применение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R - и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг дозы варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего неизвестно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0, 5 мг – разовая доза) на 14% с 90% Ди (доверительный интервал) [0, 52 % — 28, 2 %]. Не известно, будет ли эффект отличаться во время терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг/кг) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомидinvitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения.

Предупреждение беременности

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, похожие на ранее описанные результаты для талидомида. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациентов с детородным потенциалом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условий «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

· – возраст≥50 лет и длительность естественной аменореи≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению);

· – ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;

* - двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

* - генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

женщина

- понимает о вероятном тератогенном действии препарата леналидомид - Виста на плод;

- понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом;

- даже если у женщины детородного возраста аменоря, пациентка должна придерживаться всех советов по эффективной контрацепции;

- должна быть в состоянии придерживаться эффективных контрацептивных мер;

- должна знать и понимать возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;

- понимает необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;

- понимает необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;

- подтверждает, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость мер предосторожности в период лечения леналидомидом.

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид имеется в семенной жидкости на предельно низком уровне и у здоровых мужчин уже не обнаруживается в течение 3-х дней после прекращения лечения. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

мужчина

- должен понимать ожидаемый тератогенный риск при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

- должен понимать необходимость использования презерватива при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без использования эффективных методов контрацепции (даже если мужу сделали вазэктомию) в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершения лечения;

- должен понимать, что если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает леналідомід абоневдовзі после того, как он прекратил его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, который специализируется или имеет опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Врач, назначающий лечение препаратом леналидомид-Виста женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

- убедиться в том, что пациентка соблюдает условия программы предотвращения беременности, в частности подтверждение того, что она должным образом понимает проблему;

- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеупомянутой программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивнимпотенціалом должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналідомідом даже в случае временного прекращения терапии. Исключение составляют лишь пациентки, которые полностью воздерживаются от половых отношений на протяжении всего указанного срока, что документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

* имплант;

* внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);

* лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;

* Трубная стерилизация;

* сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;

• прогестеронсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациентам с МДС, которые принимают как монотерапию леналидомид, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из эффективных методов, перечисленных выше. Риск венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной с дексаметазоном терапии (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Импланты и внутриматочные левоноргестрел-рилизинг системы связаны с повышенным риском инфицирования во время установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, нужно особенно внимательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков.

Использование ВМС, которые выделяют медь, обычно не рекомендуется из-за потенциальный риск инфицирования во время введения и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тест на беременность

Согласно местной практике, тест на беременность у женщин детородного возраста нужно выполнять под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, практикующих абсолютное и длительное воздержание. В идеале, тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомида женщинам детородного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения.

До начала лечения

Тест на беременность следует выполнять под медицинским наблюдением во время консультирования, когда леналидомид уже прописан, или за 3 дня до посещения врача, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4-х последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности У пациентки, когда она начинает лечение леналидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры безопасности

Пациенты не должны передавать препарат леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови в течение всего периода лечения препаратом леналидомид-Виста и в течение 1 недели после его окончания.

Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать предостережения относительно тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с программой предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и картой пациента и/или эквивалентным документом в соответствии с введенной национальной системой карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и / или выдачи, а также сбор детальных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Другие специальные предупреждения и предостережения при применении препарата

Сердечно-сосудистые расстройства

Инфаркт миокарда

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, которые имеют известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. В случае наличия известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также принимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ сочетание леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов с ММ, МДС лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), чем у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в комбинированной терапии.

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (АТЕ) (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном. Риск АТЕ ниже у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных с ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Соответственно, за пациентами, которые имеют известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов. Итак, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, которые получают леналідомід с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина свыше 12 г/дл нужно прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно должны быть рекомендованы пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применение антитромботических лекарственных средств с профилактической целью должно быть сделано только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

При возникновении у пациента любого тромбоэмболического осложнения применение препарата нужно немедленно прекратить и предоставить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть заново начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Основными дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследование крови нужно выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. В случае развития нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. раздел«Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровоточивости, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Впервые диагностирована множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

К негативным реакциям с исследования CALGB 100104 принадлежали явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалану и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления из периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявлял явления, которые произошли после начала поддерживающего лечения. В исследовании ИFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В общем нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналідомідом сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающей лечения леналідомідом, у пациентов с ВДММ, которые перенесли ТАСК (32, 1 % против 26, 7 % [16, 1 % против 1, 8 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16, 4 % против 0, 7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и стали причиной прекращения применения леналідоміду, зафиксировано в 2, 2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и в 2, 4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильну нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, которые принимали поддерживающую дозу леналідоміду, по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0, 4 % против 0, 5 % [0, 4 % против 0, 5 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0, 3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно будет необходимо прервать лечение или снизить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с высокой частотой в группах пациентов, которые принимали поддерживающую дозу леналідоміду, по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающей лечения леналідомідом у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК (37, 5 % против 30, 3 % [17, 9 % против 4, 1 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13, 0 % против 2, 9 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, которых лечили (RVd) леналідомідом в комбинации с бортезомібом и дексаметазоном, чем в группе порівнянняRd (2, 5% против 5, 9%) в дослідженніSWOGS0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильну нейтропении 4-й степени в раме RVd и Rd (0, 0% против 0, 4%). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и / или уменьшение дозы препарата.

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналідоміду в комбинации с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения (8, 5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15 % в группе мелфалану/преднізону/талідоміду). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывались с группой сравнения (0, 6% у Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0, 7% в группе мелфалана/преднизона/талидомида) (см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8, 1% против 11, 1 %).

* ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналідоміду с мелфаланом и преднізоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ связывается с высокой частотой нейтропении 4 степени (34, 1 % в группе мелфалану, преднізону и леналідоміду, по которому идут пациенты, которые получают леналідомід [MPR+R] и мелфалан, преднизон и леналідомід, после чего идут пациенты, которым дают плацебо [MPR+p] по сравнению с 7, 8 % в MPp+p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (1, 7 % у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0, 0% у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связывается с более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40, 4% у пациентов MPR+R/MPR+рпоровняно с 13, 7% у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»).

ММ: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии

Комбинация леналідоміду с дексаметазоном у пациентов с ММ, которые ранее получили по крайней мере один курс терапии, связана с высокой частотой нейтропении IV степени (5, 1 % в группе, которая получала леналідомід/дексаметазон, по сравнению с 0, 6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0, 6 % в группе, которая получала леналідомід/дексаметазон, по сравнению с 0, 0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналідоміду с дексаметазоном при ММ связана с высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени (9, 9 % и 1, 4 % соответственно в группе, которая получала леналідомід/дексаметазон, по сравнению с 2, 3 % и 0, 0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

МДС.

Лечение леналидомидом МДС связано с более высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо(см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции щитовидной железы

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия

Леналидомид-структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. При длительном лечении леналидомидом, и в комбинации с дексаметазоном, или с мелфаланом и преднизоном впервые диагностированной ММ не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии. При внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба.

Пациенты с нарушениями функции почек

Учитывая, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел " способ применения и дозы»).

Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли(СЛП).

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. СЛП и реакция опухолевой вспышки (РПС) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а нечасто – у пациентов с лимфомами, которые лечились леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные исходы от СЛП. Самый высокий риск СЛП и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у больных, которые имеют большую опухолевую нагрузку перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами нужно внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. О СЛП у пациентов с ММ, получавших леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), получавших леналидомид.

Пациентам с большим опухолевым нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в частности по РПС (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Высокая опухолевая нагрузка-это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 в целом наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большим опухолевым нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81 (20 %) ранних смертей в группе леналідоміду и 2/28 (7 %) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40 %) и 6/28 (21 %).

Нежелательные явления

В исследовании MCL-002, во время цикла лечения 1, 11/81 (14 %) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4 %) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой во время цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64%).

Поэтому за пациентами с большим опухолевым нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.

Большая опухолевая нагрузка определялась как по крайней мере одна опухоль ≥5 см в диаметре или 3 опухоли ≥3 см.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций / реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших леналидомид. За пациентами, которые ранее имели аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщалось о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаки и симптомы этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Применение леналидомида не восстанавливают после исчезновения кожных проявлений. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида также может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от их серьезности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

Капсулы леналидомид-Виста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать это лекарственное средство.

Вторые первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ППИЛ) у пациентов, которые ранее лечились леналидомидом и дексаметазоном (3, 98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1, 38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ППИЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ППИЛ принадлежали к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, которые не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдается 4, 9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ППІЛ (случаи ГМЛ, СЛП) у пациентов, которые получают леналідомід в комбинации с мелфаланом и преднизоном к прогрессированию (1, 75 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном (0, 36 на 100 человеко-лет). 2, 12-кратное увеличение заболеваемости солидных ППІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали леналідомід (9 циклов) в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (1, 57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном (0, 74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, которые получали леналідомід в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, гематологическое рост заболеваемости ППІЛ (0, 16 на 100 человеко-лет) не было повышенным по сравнению с пациентами, которые получали талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (0, 79 на 100 человеко-лет). 1, 3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ППІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали леналідомід в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1, 58 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, которые получали талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1, 19 на 100 человеко-лет).

Повышенный риск вторичных первичных злокачественных новообразований, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида при таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ГМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования (в том числе лимфома Ходжкина), была 1, 31 на 100 человеко-лет для групп леналідоміду и 0, 58 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1, 02 на 100 человеко-лет для пациентов, которые принимали леналідомід после ТАСК и 0, 60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не принимали леналідомід после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ДПЗН была 1, 36 на 100 человеко-лет для групп леналідоміду и 1, 05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1, 26 на 100 человеко-лет для пациентов, которые принимали леналідомід после ТАСК и 0, 60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не принимали леналідомід после ТАСК).

Риск возникновения гематологических ППИЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства или в комбинации с мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления возникновения ППИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риска МДС

* Кариотип

С прогрессированием до ГМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и таких, что имеют аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналідоміду при МДС с низким или средним-1 риском у лиц с комплексной цитогенетикою был самый высокий оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ГМЛ (38, 6 %). Оценен 2-летний показатель прогрессирования до ГМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13, 8 %, по сравнению с 17, 3 % для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетичною аномалией.

Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомида, когда МДС связывается с Del (5Q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

* Статус ТР53

Мутация TP53 присутствует у 20-25% пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5Q и связывается с более высоким риском прогрессирования до ГМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналідоміду при МДС с низким или средним-1 риском (MDS-004), оценен 2-летний показатель прогрессирования до ГМЛ был 27, 5 % у пациентов с положительным IHC-p53 (1 % порог отсечки окраска ядер с помощью імуногістохімічної оценки протеина p53 в качестве суррогата для статуса мутации TP53) и 3, 6 % у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0, 0038).

Прогрессирование к другим злокачественным новообразованиям при мантийноклеточной лимфоме

При мантийноклеточной лимфоме потенциальным риском является ГМЛ, B-клеточные злокачественные новообразования и немеланомный рак кожи (НМРШ).

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: зафиксирована острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях бывшие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени, и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Много сообщалось о аномальные печеночные пробы, что были обычно бессимптомные и возвращались к норме при прекращении приема лекарственного средства. После того как параметры вернулись к первоначальному уровню, может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функции печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или одновременной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.

Инфекции с нейтропенией или без нее

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналідоміду с дексаметазоном, чем при сочетании МПТ (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналідомідом сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении менее чем у трети пациентов. Пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности серьезные случаи реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные исходы.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менінгітний опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, что требует временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналідомідом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были предварительно инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали до острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить статус HBV. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, который имеет опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналідоміду пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg негативных. Необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. Как правило, о таких случаях сообщали у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или предварительно прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при диференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) за полімеразною цепной реакцией (ПЦР) или биопсией головного мозга с анализом на JCV. Отрицательный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный последующий контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключено ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной ММ

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ВС (общее состояние) по СОГО (Восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Пациенты должны быть тщательно оценены на предмет их способности переносить комбинации леналидомида с учетом возраста, стадии III по МСС, ВС по СОГО ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта

Катаракта встречалась чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Неиспользованные капсулы

Пациенты не должны передавать этот препарат другим лицам и возвращать неиспользованные капсулы в конце лечения в медицинское учреждение после окончания лечения.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Через тератогенный потенциал леналідомід назначают при условии выполнения Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, которая получала леналідомід, наступает беременность, то лечение нужно остановить, а направить пациентку к врачу, который специализируется или имеет опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина – партнер мужа, который получает леналідомід, то рекомендуется направить эту женщину к врачу, который специализируется или имеет опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид во время лечения имеется в семенной жидкости в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. Как мера предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналідоміду в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, которые принимают леналідомід, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид-структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Учитывая то, что леналидомид оказывает тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение в период кормления грудью

Пока неизвестно, экскретируется ли леналидомид в грудное молоко, поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследовании фертильности у крыс на фоне приема леналідоміду в концентрациях до 500 мг/кг (примерно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было никакой токсичности на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид имеет незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

– Модификация дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).

- При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется модификация дозы в процессе лечения или рестарт лечения.

– В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.

– Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если прошло более 12 часов с момента пропущенного приема препарата пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять на следующий день в привычное время.

Дозировка

Впервые диагностированная ММ

- Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов, которым проведено ТАСК

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналідомідом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) < 1×109/л и/или количество тромбоцитов < 75×109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида-10 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно (с 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), которую дают до прогрессирования болезни или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза (10 мг)

При повышении дозы (15 мг)а

Доза 1 уровня

5 мг

10 мг

Доза 2 уровня

5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

5 мг

Доза 3 уровня

Не применяется

5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

Не давать дозу ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

аписля 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз

в сутки, если доза переносится.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов

Рекомендуемые действия

Падает до < 30× 109 / л

Возвращается к ≥ 30× 109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки

Для каждого последующего уменьшения ниже 30×109 / л

Возвращается к ≥ 30× 109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

Нейтропения

Когда уровень нейтрофилов

Рекомендуемые дииа

Падает до < 0, 5× 109 / л

Возвращается к ≥ 0, 5× 109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки

Для каждого последующего уменьшения ниже 0, 5× 109 / л

Возвращается к ≥ 0, 5× 109 / л

Прервать лечение леналидомидом

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

аНа усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить

гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

- Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналідомідом нельзя начинать, если АКН < 1×109/л и/или количество тромбоцитов < 50×109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида-25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона – 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования болезни или непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомида, мг

Дексаметазона, мг

Начальная доза

25

40

Доза 1 уровня

20

20

Доза 2 уровня

15

12

Доза 3 уровня

10

8

Доза 4 уровня

5

4

Доза 5 уровня

2, 5

Не применяется

аЗниження дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов

Рекомендуемые действия

Падает до < 25×109 / л

Возвращается к ≥ 50×109 / л

Прекратить лечение леналидомидом до конца циклуа

Уменьшить дозу на 1 уровень, когда применение восстанавливается в следующем цикле

аесли дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает на > день 15 цикла, применение леналидомида следует

прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

Когда уровень нейтрофилов

Рекомендуемые действия

Сначала падает до < 0, 5×109 / л

Возвращается к ≥ 1×109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки

Возвращается к ≥ 0, 5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки

Для каждого последующего уменьшения ниже 0, 5×109 / л

Возвращается к ≥ 0, 5×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

При гематологической токсичности дозу леналідоміду можно повторно ввести на следующем высшем уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АКН ≥ 1, 5×109/л при количестве тромбоцитов ≥ 100×109/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом с дексаметазоном, до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Начальное лечение: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

Лечение леналідомідому комбинации с бортезомібом и дексаметазономне можно начинать, если АКН < 1, 0×109/л и/или количество тромбоцитов < 50×109/л.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида при его применении в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном-25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить подкожно (1, 3 мг/м2 площади тела) дважды в неделю в 1, 4, 8 и 11 день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, графике и корректировке дозы лекарственных средств, которые принимаются вместе с леналидомидом, см. раздел «фармакологические свойства» и инструкции для медицинского применения этих препаратов.

Рекомендуется до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения).

Продолжение лечения: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида-25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов вместе с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или непереносимости лечения.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомида

Начальная доза

25

Доза 1 уровня

20

Доза 2 уровня

15

Доза 3 уровня

10

Доза 4 уровня

5

Доза 5 уровня

2, 5

аЗниження доз для других лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов

Рекомендуемые действия

Сначала падает до < 30×109 / л

Возвращается к ≥ 50×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня

Для каждого последующего уменьшения ниже 30×109 / л

Возвращается к ≥ 50×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

Нейтропения

Когда уровень нейтрофилов

Рекомендуемые дииа

Сначала падает до < 0, 5×109 / ла

Возвращается к ≥1×109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки

Возвращается к ≥ 0, 5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки

Для каждого последующего уменьшения < 0, 5×109 / л

Возвращается к ≥ 0, 5×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

аНа усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить

гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1, 5×109/л и/или количество тромбоцитов < 75× 09 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалану – 0, 18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднізону – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, которые закончили 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных

28-дневных циклов до прогрессирования болезни.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомид, мг

Мелфалан, мг / кг

Преднизон, мг / кг

Начальная доза

10а

0, 18

2

Доза 1 уровня

7, 5

0, 14

1

Доза 2 уровня

5

0, 1

0, 5

Доза 3 уровня

2, 5

Не применяется

0, 25

если же нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить

ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов

Рекомендуемые действия

Сначала падает до < 25×109 / л

Возвращается к ≥ 25×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида и мелфалана в дозе 1 уровня

Для каждого последующего уменьшения ниже 30×109 / л

Возвращается к ≥ 30×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (доза 2-го или 3-го уровня) 1 раз в сутки

Нейтропения

Когда уровень нейтрофилов

Рекомендуемые действия

Сначала падает до < 0, 5×109 / ла

Возвращается к ≥ 0, 5×109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, что наблюдается

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки

Возвращается к ≥ 0, 5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки

Для каждого последующего уменьшения < 0, 5×109 / л

Возвращается к ≥ 0, 5×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки

если же пациент не получает терапию ГКСФ, следует начать применение ГКСФ. В день 1 следующего цикла продолжить ГКСФ при необходимости и поддерживать дозу леналидомида, если нейтропения – единственное проявление ДЛТ. В противном случае в начале следующего цикла следует снизить дозу на один уровень.

ММ С по крайней мере одним предварительным лечением

Лечение леналідомідом нельзя начинать, если АКН < 1×109/л и/или количество тромбоцитов < 75×109/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30×109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида-25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й каждые 28 дней.

Врач, который назначает лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона применять, принимая во внимание состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза

25 мг

Доза 1 уровня

15 мг

Доза 2 уровня

10 мг

Доза 3 уровня

5 мг

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов

Рекомендуемые действия

Сначала падает до < 30×109 / л

Возвращается к ≥ 30×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня

Для каждого последующего уменьшения ниже 30×109 / л

Возвращается к ≥ 30×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (доза 2-го или 3-го уровня) 1 раз в сутки.

Не давать ниже 5 мг 1 раз в сутки.

Нейтропения

Когда уровень нейтрофилов

Рекомендуемые действия

Сначала падает до < 0, 5×109 / л

Возвращается к ≥0, 5×109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, что наблюдается

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки

Возвращается к ≥0, 5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении

Возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки

Для каждого последующего уменьшения < 0, 5×109 / л

Возвращается к ≥ 0, 5×109 / л

Прервать лечение леналидомидом.

Возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (Уровень 1, 2 или 3)1 раз в сутки. Не давать ниже 5 мг 1 раз в сутки.

МДС

Лечение леналідомідом нельзя начинать, если АКН < 0, 5×109/л и/или тромбоциты < 25×109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Этапы по уменьшению дозы

Начальная доза

10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

Уровень дозирования 1

5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

Уровень дозирования 2

2, 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

Уровень дозирования 3

2, 5 мг через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась впервые до 25×109 / л

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 25×109 / л - < 50×109/л по крайней мере 2 раза в течение ≥ 7 дней или, когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50×109 / л в любое время

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3)

Нейтропения

Количество нейтрофилов

Рекомендуемый курс

Уменьшилась ниже 0, 5×109 / л

Прекратить лечение леналидомидом

Восстановилась до ≥ 0, 5×109 / л

Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3)

Прекращение приема леналидомида

Пациентам без по крайней мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, продемонстрировавших минимум на 50% снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Транзиторное углубление клинических проявлений опухоли (TFR)

Можно продолжать прием леналидомида у пациентов с транзиторным углублением клинических проявлений опухоли 1 или 2 степени(TFR) без прерывания или корректировки, по усмотрению врача. У пациентов с tfr 3 или 4 степени отменяют лечение леналидомидом, пока tfrне ослабится до ≤ 1 степени, и пациентам можно проводить симптоматическое лечение в соответствии с руководством по лечению tfr 1 и 2 степени (см. раздел «особенности применения»).

Все показания

При других видах токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомида, следует прекратить лечение и снова начать его в дозе следующего более низкого уровня, когда степень токсичности снизится до≤ степени 2 (на усмотрение врача).

При кожных высыпаниях 2 или 3 степени прием леналидомида следует прекратить или прервать. Прием леналідоміду необходимо прекратить при ангіоневротичному отека, сыпи 4 степени, ексфоліативному или бульозному сыпи, или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не возобновлять после прекращения применения через эти реакции.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат не следует применять детям в возрасте до 18 лет по причинам безопасности (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе " фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ В возрасте до 91 года, пациентам с МДС дл 95 лет. (см. раздел " фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Впервые диагностирована ММ: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ (см. раздел «особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и22 каждого 28‑дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном, не нужно.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, которые приводили к прекращению применения средства, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с впервые диагностированной ММ в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления 3-й или 4-й степени и серьезные нежелательные явления), по сравнению с пациентами в возрасте менее 75 лет.

ММ: пациенты с по крайней мере одним предварительным лечением

Процент пациентов с ММ В возрасте от 65 не имел значительного различия между группами леналидомида / дексаметазона и плацебо / дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и младшими пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

МДС

У пациентов с МДС, которые лечились леналідомідом, не наблюдалось общих различий относительно безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «особенности применения»). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и ММ не требуется коррекция дозы. Ниже рекомендована корректировка дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Не существует опыта исследований III фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, необходим диализ).

Множественная миелома

Почечная функция (КК)

Корректировка дозы (дни с 1-го по 21-й повторных 28-дневных циклов)

Умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 50 мл / мин)

10 мг 1 раз в добу1

Тяжелое нарушение функции почек

(КК< 30мл/мин, диализ не нужен)

7, 5 мг 1 раз в добу2

15 мг через день

Терминальная стадия почечной недостаточности (КК < 30 мл / мин, необходимый диализ)

5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа дозу следует применять после диализа.

1Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию.

2В странах, где имеются капсулы по 7, 5 мг.

Миелодиспластические синдромы

Функция почек (КК)

Коррекции дозы

Почечная недостаточность средней тяжести

(30 ≤ КК < 50 мл / мин)

Начальная доза

5 мг 1 раз в сутки

(с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2, 5 мг 1 раз в день

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2, 5 мг 1 раз в два дня

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Тяжелая почечная недостаточность

(КК < 30 мл/мин, диализ не нужен)

Начальная доза

2, 5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2, 5 мг через день

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2, 5 мг 2 раза в неделю

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК < 30 мл/мин, нужен диализ)

В дни диализа лекарственный засйб следует назначать после проведения диализа.

Начальная доза

2, 5 мг 1 раз в день

(с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2, 5 мг через день

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2, 5 мг 2 раза в неделю

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

* - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и при восстановлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанные с леналідомідом.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

Пациенты с нарушениями функции печени

Леналидомид не изучался у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по коррекции дозы у этой категории больных.

Способ применения

Препарат следует принимать перорально примерно в то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целыми, лучше всего с водой, независимо от употребления пищи.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям в возрасте до 18 лет. \

Передозировка.

Нет никаких конкретных данных относительно передозировки леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Ограничивающая дозу токсичность в этих исследованиях была, по сути, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

ВДММ: пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Консервативный подход был применен для определения побочных реакций CALGB 100104. Побочные реакции, описанные в таблице 1, включали события, зафиксированные после ТАСК, а также события из периода поддерживающего лечения. Второй анализ, который выявил события, произошедшие после начала поддерживающего лечения, свидетельствует о том, что частоты, описанные в Таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдались в течение периода поддерживающего лечения. У IFM 2005-02 побочные реакции были лишь с периода поддерживающего лечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥5% ) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, и составляли:

* Пневмония (10, 6 %; комбинированный термин) с IFM 2005-02.

• Инфекция легких (9, 4 % [9, 4 % после начала поддерживающего лечения]) с CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции чаще наблюдались при поддерживающей терапии леналідомідом, чем плацебо: нейтропения (60, 8 %), бронхит (47, 4 %), диарея (38, 9 %), назофарингит (34, 8 %), мышечные спазмы (33, 4 %) , лейкопения (31, 7 %), астения (29, 7 %), кашель (27, 3 %), тромбоцитопения (23, 5 %), гастроэнтерит (22, 5 %) и пірексия (20, 5 %).

В дослідженніCALGB100104 побочными реакциями, которые наблюдались чаще при поддерживающем лечении леналідомідом, чем плацебо, были нейтропения (79, 0 % [71, 9 % после начала поддерживающего лечения]), тромбоцитопения (72, 3 % [61, 6 %]), диарея (54, 5 % [46, 4 %]), сыпь (31, 7 % [25 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26, 8 % [26, 8 %]), утомляемость (22, 8 % [17, 9 %]), лейкопения (22, 8 % [18, 8 %]) и анемия (21 % [13, 8 %]).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

В исследованиеswogs0777 серьезные побочные реакции наблюдали чаще (≥5%) при терапии леналидомидому комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем при применении комбинации леналидомида с дексаметазоном, и составляли:

• Гипотония (6, 5 %), легочная инфекция (5, 7%), обезвоживание (5, 0%).

Побочные реакции, которые наблюдаются чаще при применении леналідомиду в комбинации с бортезомібом и дексаметазоном, чем применении леналідомиду в комбинации с дексаметазоном, были: утомляемость(73, 7%), периферическая нейропатия(71, 8%), тромбоцитопения (57, 6%), запоры (56, 1%), гипокальциемия (50, 0%).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона.

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥5 %) при приеме леналідоміду в сочетании с низкими дозами дексаметазона(Rd и Rd18), чем в сочетании с мелфаланом, преднизоном и талидомидом (МПТ), и составили:

* пневмония (9, 8 %);

• почечная недостаточность, в том числе острая (6, 3 %).

Из побочных реакций, что наблюдались чаще при приеме леналідоміду в сочетании с низкими дозами дексаметазона(Rd и Rd18), чем при приеме МПТ, были: диарея (45, 5 %), усталость (32, 8 %), боль в спине (32, 0 %), астения (28, 2 %), бессонница (27, 6 %), сыпь (24, 3 %), снижение аппетита (23, 1 %), кашель (22, 7 %), гипертермия (21, 4 %) и мышечные спазмы (20, 5 %).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналідоміду в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией (MPR+R) одним леналідомідом или в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующим приемом плацебо (MPR+p), чем мелфалан, преднизолон и плацебо с последующим приемом плацебо (MPp+p), и были такими:

* фебрильная нейтропения (6, 0 %);

* анемия (5, 3 %).

Неблагоприятные реакции наблюдались чаще при MPR+R или MPR+p, чем при MPp+p, и составляли: нейтропения (83, 3 %), анемия (70, 7 %), тромбоцитопения (70, 0 %), лейкопения (38, 8 %), запор (34, 0 %), диарея (33, 3 %), сыпь (28, 9 %), гипертермия (27, 0 %), периферические отеки (25, 0 %), кашель (24, 0 %), снижение аппетита (23, 7 %) и астения (22, 0 %).

ММ С по меньшей мере одной предварительной линией терапии

В двух плацебоконтролированных исследованиях фазы III 353 пациенты с ММ принимали комбинацию леналидомид / дексаметазон и 351-комбинацию плацебо/дексаметазон.

Самые тяжелые побочные реакции наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

* нейтропения IV степени.

Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналідоміду с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость (43, 9 %), нейтропения (42, 2 %), запор (40, 5 %), диарея (38, 5 %), мышечные спазмы (33, 4 %), анемия (31, 4 %), тромбоцитопения (21, 5 %) и сыпь (21, 2 %).

МДС

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МДС базируется на данных от 286 пациентов из одного исследования II фазы и одного исследования III фазы. Во II фазе все 148 пациентов принимали леналидомид. В исследовании фазы III 69 пациентов принимали леналидомид 5 мг, 69 пациентов-леналидомид 10 мг и 67 пациентов – плацебо во время двойной слепой фазы изучения.

Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включают:

• венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

* нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени.

У пациентов, которые получали леналідомід, побочные реакции по сравнению с контрольной группой, наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения (76, 8 %), тромбоцитопения (46, 4 %), диарея (34, 8 %), запор (19, 6 %), тошнота (19, 6 %), зуд (25, 4 %), сыпь (18, 1 %), усталость (18, 1 %) и мышечные спазмы (16, 7 %).

Список побочных реакций представлен в виде таблицы (см. таблицу 1)

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, которые лечились от ММ, представленные ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу системы органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (от < 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Побочные реакции вследствие монотерапии ММ

Таблица 1 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии мм.

Таблица 1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, которые применяли леналидомид как монотерапию

Класс систем органов

Все побочные реакции

Побочные реакции 3-4 степени

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония◊, а, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропеническая инфекция, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит

Часто

Инфекции◊, инфекции мочевых путей◊, *, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция◊

Очень часто

Пневмония◊, а, нейтропеническая инфекция

Часто

Сепсис◊, b, бактериемия, легочная инфекция◊, бактериальная инфекция нижних дыхательных путей, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, опоясывающий герпес◊, инфекция◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

МДС◊, *

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^, ◊, фебрильная нейтропения^, ◊, тромбоцитопения^, ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения

Очень часто

Нейтропения^, ◊, фебрильная нейтропения^, ◊, тромбоцитопения^, ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения

Часто

Панцитопения◊

Со стороны метаболизма

Очень часто

Гипокалиемия

Часто

Гипокалиемия, обезвоживание

Со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезия

Часто

Периферическая нейропатіяс

Часто

Головная боль

Со стороны сосудов

Часто

Легочная эмболия◊, *

Часто

Тромбоз глубоких вен^,◊, d

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка◊, ринорея

Часто

Одышка◊

Со стороны майской системы

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в верхней части живота

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто

Аномальные тесты функции печени

Часто

Аномальные тесты функции печени

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто

Высыпания, сухость кожи

Часто

Высыпания, зуд

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Мышечные спазмы

Часто

Миалгия, костно-мышечная боль

Общие расстройства и состояния в месте применения

Очень часто

Усталость, астения, пирексия

Часто

Усталость, астения

◊Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК.

* Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

^См. описание выбранных нежелательных реакций.

A "пневмонии" - комбинированный термин "нежелательные явления", охватывающий следующие преимущественные термины :

бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная

Klebsiella pneumoniae, легіонелезна пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония,

стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства со стороны легких, пневмонит.

b«Сепсис " - комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие преимущественные термины: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

c«Периферическая нейропатия» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

d«Тромбоз глубоких вен " - комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие преимущественные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз,

венозный тромбоз

Побочные реакции вследствие комбинированной терапии ММ

Таблица 2 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы комбинированной терапией.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном, или мелфаланом с преднизоном

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / частота

Побочные реакции III-IV степени / частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония◊, ◊◊, инфекции верхних дыхательных путей◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистическими инфекциями) ◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, рініт

Часто

Сепсис◊, ◊◊, легочная инфекция◊◊, инфекции мочевых путей◊◊, синусит◊

Часто

Пневмония◊, ◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистическими инфекциями) ◊, целлюлит◊, сепсис◊, ◊◊, легочная инфекция◊◊, бронхит ◊, инфекция дыхательных путей◊, инфекции мочевых путей◊◊, энтероколит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Редко

Базально-клеточная карцинома^◊, плоскоклеточный рак кожи^*◊

Часто

Острый миелоидный лейкоз◊, МДС◊, плоскоклеточный рак кожи^◊**

Редко

Острый Т-клеточный лейкоз◊, базально-клеточная карцинома^◊, синдром лизиса опухоли

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^◊, ◊◊, тромбоцитопения^◊, ◊◊,

анемия◊, геморрагические расстройства^, лейкопения, лимфопения

Часто

Фебрильная нейтропения^◊, панцитопения◊

Редко

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^◊, ◊◊, тромбоцитопения^◊, ◊◊,

анемия◊, лейкопения, лимфопения

Часто

Фебрильная нейтропения^◊, панцитопения◊, гемолитическая анемия

Редко

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Со стороны иммунной системы

Редко

Реакции гиперчувствительности^

Со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия◊, ◊◊, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия◊, гипонатриемия◊, дегидратация◊◊, снижение аппетита◊◊, потеря массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия+

Часто

Гипокалиемия◊, ◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, сахарный диабет◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, дегидратация◊◊, снижение аппетита◊◊, потеря массы тела

Со стороны психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Редко

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто

Периферические нейропатии◊◊, парестезия, головокружение◊◊, тремор, дисгевзия, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение балансировки, обморок◊◊, невралгия, дизестезия

Очень часто

Периферические нейропатии◊◊

Часто

Нарушение мозгового кровообращения◊, головокружение◊, обморок◊◊, невралгия,

Редко

Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия

Со стороны органов зрения

Очень часто

Катаракта, помутнение зрения

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Редко

Слепота

Со стороны органов слуха и лабиринтных нарушений

Часто

Глухота (включая тугоухость), звон в ушах

Со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий◊, ◊◊, брадикардия

Редко

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Инфаркт миокарда (в том числе острый)^ ◊, фибрилляция предсердий◊, ◊◊, застойная сердечная недостаточность◊, тахикардия, сердечная недостаточность◊, ◊◊, ишемия миокарда◊

Со стороны сосудов

Очень часто

Венозные тромбоэмболии^, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^◊, ◊◊, гипотензия◊◊

Часто

гипертензия, экхимоз^

Очень часто

Венозная тромбоэмболия^, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^◊, ◊◊

Часто

Васкулит, гипотензия◊◊, гипертензия

Редко

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепных венозных синусов

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Одышка◊, ◊◊, носовое кровотечение^, кашель

Часто

Дисфония

Часто

Дыхательная недостаточность◊, одышка◊, ◊◊, плеврит, гипоксия◊◊

Со стороны майской системы

Очень часто

Диарея◊, ◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊, диспепсия, сухость во рту, стоматит

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, Кровотечение из пептической язвы желудка, кровоточивость десен)^◊◊◊, дисфагия

Редко

Колит, воспаление слепой кишки

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение ^◊◊, непроходимость тонкой кишки◊◊, диарея◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто

Повышение аланин аминотрансферазы, аспартат аминотрансферазы

Часто

Гепатоцеллюлярные нарушения◊◊,

аномальные печеночные пробы◊, гіперлілірубінемія

Редко

Печеночная недостаточность^

Часто

Холестаз◊, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярные нарушения◊◊,

аномальные печеночные пробы◊

Редко

Печеночная недостаточность^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания◊◊, зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Редко

Медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами◊◊, обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности

Часто

Высыпания◊◊

Редко

Медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами◊◊

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Мышечная слабость◊◊, мышечные спазмы, боль в костях◊, боль и дискомфорт опорно-двигательной системы и соединительной ткани(включая боль в спине◊, ◊◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия◊

Часто

Отек суставов

Часто

Мышечная слабость◊◊, боль в костях◊, боль и дискомфорт опорно-двигательной системы и соединительной ткани(включая боль в спине◊, ◊◊)

Редко

Отек суставов

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто

Почечная недостаточность (в частности острая)◊, ◊◊

Часто

Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи

Редко

Приобретенный синдром Фанкони

Редко

Тубулярный ренальный некроз

Со стороны репродуктивной системы

Часто

Эректильная дисфункция

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость◊, ◊◊, отеки (включая периферическими отеками), гипертермия◊, ◊◊, астения, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель, миалгию, костно-мышечная боль, головная боль и озноб)

Часто

Боль в груди◊, ◊◊, вялость

Очень часто

Усталость◊, ◊◊

Часто

Периферические отеки, пирексия◊, ◊◊, астения

Лабораторные исследования

Очень часто

Повышение щелочной фосфатазы крови

Часто

Повышение концентрации С-реактивного белка

Травмы, отравления и осложнениями от проведения исследования

Часто

Падения, контузии^

◊◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном абомелфаланом с преднизоном

+касается только серьезных побочных реакций

* Плоскоклеточный рак кожи зафиксирован в клинических исследованиях пациентов, которые ранее лечились от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** Было зафиксировано плоскоклеточную карциному кожи в клиническом исследовании пациентов извдмм, которые принимали леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии МДС

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые лечили МДС и лимфому клеток мантийного зоны, перечисленные ниже в таблице систематизированы по частоте и классу системы органов. В пределах каждой частотной группировки побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (от < 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблицы 3 и 4 получены из данных, собранных во время основных исследований монотерапии МДС.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с МДС, получавших леналидомид

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / частота

Побочные реакции III-IV степени / частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в частности оппортунистические инфекции) ◊

Очень часто

Пневмония◊

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊,

бронхит

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^◊, нейтропения^◊, лейкопения

Очень часто

Тромбоцитопения^◊, нейтропения^◊, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^◊

Со стороны эндокринной системы

Очень часто

Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Перегрузка железом, потеря массы тела

Часто

Гипергликемия◊, снижение аппетита

Со стороны психики

Часто

Смена настроения◊~

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головокружение, головная боль

Часто

Парестезия

Со стороны сердца

Часто

Острый инфаркт миокарда^◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊

Со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипертензия, гематомы

Часто

Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легких ^ ◊

Со стороны дыхательной системы

Очень часто

Носовое кровотечение^

Со стороны майской системы

Очень часто

Диарея◊, боль в животе (с верхней частью), тошнота, рвота, запор

Часто

Сухость во рту, диспепсия

Часто

Диарея◊, тошнота, зубная боль

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания, сухость кожи, зуд

Часто

Высыпания, зуд

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто

Мышечные спазмы, костно-мышечная боль (включая боль в спине и, боль в конечностях), артралгия, миалгия

Часто

Боль в спине◊

Со стороны мочевыделительной системы

Часто

Почечная недостаточность◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, периферические отеки, грипп как синдром заболевания (включительно с гипертермией, кашлем, фарингитом, миалгией, костно-мышечной болью, головной болью)

Часто

Гипертермия

Травмы, отравления и осложнениями от проведения исследования

Часто

Падение

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Побочные реакции, заявлявшиеся как тяжелые во время клинических испытаний по лечению МДС.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационных исследованиях у пациентов, которые лечились леналидомидом

Класс системы органов / желаемый срок

Все побочные реакции / частота

Побочные реакции III-IV степени / частота

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна

Вирусные инфекции, включая герпес зостер и реактивацию вируса гепатита В

Частота неизвестна

Вирусные инфекции, включая герпес зостер и реактивацию вируса гепатита В

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Редкие

Синдром лизиса опухоли

Со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна

Приобретенная гемофилия

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна

Отторжение органа трансплантатусолідного

Со стороны эндокринной системы

Часто

Гипертиреоз

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

Интерстициальный пневмонит

Со стороны майской системы

Частота неизвестна

Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в частности дивертикулит, перфорация тонкого и толстого кишечника)^

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота неизвестна

Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический / холестатический гепатит^

Частота неизвестна

Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко

Отек Квинке

Очень редко

Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^

Частота неизвестна

Лейкоцитокластический васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)^

^ См. описание отдельных побочных реакций

Описание окремихпобічних реакций

Тератогенность

Леналидомид-структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения

- Впервые диагностирована ММ: пациенты, перенесшие ТАСК и получающие поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналідомідом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени по сравнению с плацебо (32, 1 % против 26, 7 % [16, 1 % против 1, 8 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 16, 4 % против 0, 7 % в IFM 2005-02, соответственно). Нежелательные явления нейтропении, которые возникали во время лечения и приводили к прекращению применения леналідоміду, зафиксировано в 2, 2% пациентов в CALGB 100104 и в 2, 4 % пациентов в IFM 2005-02, соответственно. О фебрильну нейтропении 4-й степени сообщали с такой же частотой в группах поддерживающего лечения леналідомідом сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0, 4 % против 0, 5 % [0, 4 % против 0, 5 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0, 3 % против 0 % в IFM 2005-02 соответственно).

Применение поддерживающей терапии леналідомідом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с плацебо (37, 5 % против 30, 3 % [17, 9 % против 4, 1 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 13, 0 % против 2, 9 % в IFM 2005-02 соответственно).

- Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4-й степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в группе сравнения Rd (2, 7% против 5, 9%). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропении 4 класса по сравнению с группой Rd (0, 0% против 0, 4%).

Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась в группе RVd с большей частотой, чем в группе сравнения Rd (17, 2% против 9, 4%).

- Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналідоміду с низкой дозой дексаметазона пациентам с впервые диагностированной ММ связывают с низкой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (8, 5 % в Rd и Rd18 сравнению с MPT(15 %). Фебрильная нейтропения 4-й степени наблюдалась нечасто (0, 6% у Rd и Rd18 по сравнению с 0, 7% у MPT).

Применение комбинации леналідоміду с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с низкой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (8, 1 % в Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11 %).

- Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Применение комбинации леналідоміду с мелфаланом и преднізоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (34, 1 % в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (7, 8 %). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4-й степени (1, 7% в MPR+R/MPR+p по сравнению с 0, 0% в MPp+p).

Применение комбинации леналідоміду с мелфаланом и преднізоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40, 4 % в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (13, 7 %).

- ММ: пациенты с по крайней мере одной предварительной линией лечения

Применение комбинации леналідоміду с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (5, 1 % у пациентов, которых лечат леналідомідом/дексаметазоном по сравнению с 0, 6% у пациентов, которые получают плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались нечасто (0, 6% у пациентов, которых лечат леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 0, 0% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Применение комбинации леналідоміду с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (9, 9 % и 1, 4 % соответственно у пациентов, которых лечат леналідомідом/дексаметазоном по сравнению с 2, 3% и 0, 0 % у пациентов, которые получают плацебо/дексаметазон).

- Пациенты с МДС

У пациентов с МДС применения леналідоміду связывают с высокой частотой нейтропении 3-й или 4-й степени (74, 6 % у пациентов, которых лечат леналідомідом, по сравнению с 14, 9 % у пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались у 2, 2 % пациентов, которых лечат леналідомідом, по сравнению с 0, 0% пациентов, получающих плацебо. Применение леналідоміду связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (37 % у пациентов, которых лечат леналідомідом, по сравнению с 1, 5% пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (фона) сопровождается применением леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени у пациентов с МДС, получающих мелфалан с преднизолоном или леналидомидом как монотерапию. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, которые имели имеющиеся факторы риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения указанные в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушение со стороны пищеварительной системы (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии); нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций / реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не должны получать леналидомид.

Вторые первичные злокачественные новообразования

В клинических исследованиях пациентов, которые уже получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли, главным образом, базальноклитиний или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз (ГМЛ)

ММ

Случаи ГМЛ отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалана и ТАСК. Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

МДС

Базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику и мутации TP53, связывают с прогрессированием до ГМЛ у лиц, зависимых от переливания крови и таких, что имеют аномалию Del (5q). Оценен 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ГМЛ составил 13, 8 % у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) по сравнению с 17, 3 % у пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетичною аномалией и 38, 6 % у пациентов с комплексным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомида при МДС оцененный 2-летний показатель прогрессирования до ГМЛ составлял 27, 5% у пациентов с положительным IHC-p53 и 3, 6% у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0, 0038). У пациентов с положительным IHC-p53 наблюдался более низкий показатель прогрессирования до ГМЛ среди пациентов, которые достигали ответы отсутствия потребности в трансфузіях (11, 1 %) по сравнению с теми, кто не достигал ответы (34, 8 %).

Печеночные расстройства

Были зарегистрированы постмаркетинговые побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, у некоторых из них, когда леналидомид употреблялся со статинами.

Нарушение функции щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (РТПП)и СЛП

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, которых лечили леналидомидом, выявляли РТПП, по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство явлений произошло в цикле 1, все были оценены как связанные с лечением, большинство сообщений касалось степени 1 или 2. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль, ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск РТПП. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщалось у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% субъектов возникал РТПП; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Во время лечения с леналидомидом были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему, о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºСв оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке (для дозировки 2, 5 мг,

5 мг и 7, 5 мг) или по 3 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке (для дозировки

10 мг, 15 мг, 20 мг и 25 мг).

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

Синтон Хиспания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.