ЛЕМТРАДА концентрат 10 мг/мл

ООО Санофи-Авентис Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 10 мг/мл

Концентрат, 10 мг/мл

Упаковка

Флакон 1,2 мл №1x1

Флакон 1,2 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

АЛЕМТУЗУМАБ

ATX

-

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17376/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 26.04.2024
  • Состав: 1, 2 мл концентрата содержит алемтузумабу 12 мг; /1 флакон содержит 12 мг алемтузумабу
  • Торговое наименование: ЛЕМТРАДА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты. Алемтузумаб.

Упаковка

Флакон 1,2 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЛЕМТРАДА концентрат 10 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применениялекарственного средства

ЛЕМТРАДА

(LEMTRADA®)

Состав:

действующее вещество: алемтузумаб;

1, 2 мл концентрата содержит алемтузумабу 12 мг;

1 флакон содержит 12 мг алемтузумабу;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (E 339); динатрия эдетат дигидрат; калия хлорид (E 508); калия дигидрофосфат (E 340); полисорбат 80 (Е 433); натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный концентрат от бесцветного до слегка желтого цвета, pH 7, 0-7, 4.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты. Алемтузумаб. Код АТХ L04A A34.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Алемтузумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным по технологии рекомбинантной ДНК и нацеленным на гликопротеин CD52, который находится на поверхности клетки и имеет молекулярную массу 21-28 кД. Алемтузумаб представляет собой антитело класса igg1 каппа с человеческими вариабельными каркасными и константными участками и участками, которые определяют комплиментарность, полученными от мышиного моноклонального антитела (продуцированного в организме крысы). Приблизительная молекулярная масса антитела составляет 150 кД.

Алемтузумаб связывается с CD52 — антиген клеточной поверхности, который в высоких концентрациях присутствует на лимфоцитах T (CD3+) и B (CD19+) и в более низких концентрациях — на природных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. CD52 проявляется в незначительных концентрациях или не оказывается совсем на нейтрофилах, плазмоцитах и стволовых клетках костного мозга. Действие алемтузумаба реализуется через антителозависимый цитолиз клеток и комплементопосредованный лизис после поверхностно - клеточного связывания с т-и в-лимфоцитами.

Механизм, за счет которого препарат Лемтрада обеспечивает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе (РС), пока точно не выяснен. Однако исследования указывают на наличие иммуномодулирующих эффектов путем элиминации и репопуляции лимфоцитов, в том числе:

- изменения в количестве, соотношении и свойствах некоторых подгрупп лимфоцитов после применения препарата;

- увеличение количества регуляторных подгрупп Т-клеток;

- увеличение количества Т-И В-лимфоцитов памяти;

- транзиторный влияние на компоненты врожденного иммунитета (то есть на нейтрофилы, макрофаги, NK-клетки).

Изменение количества циркулирующих В - и Т-клеток под действием препарата Лемтрада и их дальнейшая репопуляція могут уменьшать потенциал для рецидива заболевания, что в конечном счете замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакодинамические эффекты. Препарат Лемтрада уменьшает уровни циркулирующих Т - и В-лимфоцитов после каждого курса лечения, при этом самые низкие уровни этих клеток отмечаются через 1 месяц после курса лечения (это соответствовало наиболее ранней временной точке при выполнении оценок после лечения в исследованиях III фазы). Со временем происходит репопуляция лимфоцитов, при этом восстановление уровней в-клеток, как правило, происходит в пределах 6 месяцев. Уровни CD3+ и CD4+лимфоцитов увеличиваются до нормальных медленнее, но обычно они не возвращаются к исходным уровням через 12 месяцев после лечения. Примерно у 40% пациентов общее содержание лимфоцитов достигал нижней границы нормы (НТМ) через 6 месяцев после каждого курса лечения, и примерно у 80% пациентов общее содержание лимфоцитов достигал НТМ через 12 месяцев после каждого курса лечения.

Нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и природные клетки-киллеры несут лишь транзиторных изменений под действием препарата Лемтрада.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность алемтузумаба при РС оценивались в 3 рандомизированных, слепых для оценщика, клинических исследованиях с использованием активного препарата сравнения и 1 неконтролируемом, слепом для оценщика, расширенном исследовании с участием пациентов с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом (РРРС).

В таблице 1 представлена информация о дизайне исследований / демографических данных пациентов (исследование 1, 2, 3 и 4).

Таблица 1

Название исследования

Исследование 1CAMMS323
(CARE-MS I)

Исследование 2CAMMS32400507
(CARE-MS II)

Исследование 3CAMMS223

Дизайн исследования

Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика

Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика и слепое относительно дозы

Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика

Анамнез заболевания

Пациенты с активным РС, что определялось как по крайней мере 2 рецидива за последние 2 года

Пациенты с активным РС, что определялось как по крайней мере 2 рецидива за последние 2 года или наличие 1 или нескольких очагов поражения, которые накапливают контраст

Продолжительность

2 года

3 года‡

Популяция участников исследования

Пациенты, которые ранее не получали лечение

Пациенты, у которых отмечалась неудовлетворительная ответ на ранее проведенную терапию*

Пациенты, которые ранее не получали лечение

Исходные характеристики

Средний возраст (годы)

33

35

32

Средняя / медианная продолжительность заболевания

2, 0/1, 6 года

4, 5/3, 8 года

1, 5/1, 3 года

Средняя продолжительность ранее проведенной терапии РС (с использованием ≥ 1 препарата)

Не проводилась

36 месяцев

Не проводилась

% пациентов, ранее получивших ≥ 2 курсов лечения РС

Не применимо

28%

Не применимо

Среднее количество баллов по шкале EDSS (Расширенная шкала степени инвалидизации) на исходном уровне

2, 0

2, 7

1, 9

Исследование 4

Название исследования

CAMMS03409

Дизайн исследования

Неконтролируемое, слепое для оценщика, расширенное исследование

Популяция участников исследования

Пациенты, которые принимали участие в исследовании CAMMS223, CAMMS323 или CAMMS32400507 (см. выходные характеристики выше)

Продолжительность расширенной фазы

4 года

* Определялись как пациенты, у которых наблюдался по меньшей мере 1 рецидив во время лечения интерфероном бета или глатирамера ацетатом после получения такой терапии в течение не менее 6 месяцев.

‡ Первичная конечная точка исследования оценивалась через 3 года. Дополнительное наблюдение предоставило данные для периода с медианой длительности 4, 8 года (с максимальным сроком наблюдения 6, 7 года).

В таблице 2 показаны результаты, полученные в исследованиях 1 и 2.

Таблица 2.

Название исследования

Исследование 1

CAMMS323

(CARE-MS I)

Исследование 2CAMMS32400507

(CARE-MS II)

Клинические конечные точки

Лемтрада

12 мг

(N = 376)

ИФН-бета-1а п / ш

(N = 187)

Лемтрада

12 мг

(N = 426)

ИФН-бета-1A п / ш

(N = 202)

Частота рецидивів1

Годовая частота рецидивов (РЧР)

(95% Ди)

0, 18

(0, 13, 0, 23)

0, 39

(0, 29, 0, 53)

0, 26

(0, 21, 0, 33)

0, 52

(0, 41, 0, 66)

Отношение частот (95% Ди)
Снижение риска

0, 45 (0, 32, 0, 63)

54, 9

(p < 0, 0001)

0, 51 (0, 39, 0, 65)

49, 4

(p < 0, 0001)

Інвалідизація1

(подтвержденное ухудшение степени инвалидизации [ППИ]) 2
Пациенты с 6-месячным ППИ
(95% Ди)

8, 0%

(5, 7, 11, 2)

11, 1%

(7, 3, 16, 7)

12, 7%

(9, 9, 16, 3)

21, 1%

(15, 9, 27, 7)

Отношение рисков (95% Ди)

0, 70 (0, 40, 1, 23)

(p = 0, 22)

0, 58 (0, 38, 0, 87)

(p = 0, 0084)

Пациенты, которые не имели рецидивов в течение 2 лет

(95% Ди)

77, 6%

(72, 9, 81, 6)

(p < 0, 0001)

58, 7%

(51, 1, 65, 5)

65, 4%

(60, 6, 69, 7)

(p < 0, 0001)

46, 7

(39, 5, 53, 5)

Изменение количества баллов по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем через 2 года3

(95% Ди)

-0, 14

(-0, 25, -0, 02)

(p = 0, 42)

-0, 14

(-0, 29, 0, 01)

-0, 17

(-0, 29, -0, 05)

(p < 0, 0001)

0, 24

(0, 07, 0, 41)

МРТ конечные точки (0-2 года)

Медиана изменения в % объема очагов поражений на Т2-взвешенных МРТ изображениях

-9, 3 (-19, 6, -0, 2)

(Р = 0, 31)

-6, 5 (-20, 7, 2, 5)

-1, 3

(p = 0, 14)

-1, 2

Количество пациентов с новыми очагами поражений или с увеличением очагов поражения на Т2-взвешенных изображениях через 2 года

48, 5%

(p = 0, 035)

57, 6%

46, 2%

(p < 0, 0001)

67, 9%

Количество пациентов с очагами поражений, которые накапливают гадолиний, через 2 года

15, 4%

(p = 0, 001)

27, 0%

18, 5%

(p < 0, 0001)

34, 2%

Количество пациентов с новыми очагами поражений, гипоинтенсивными на Т1-взвешенных изображениях, через 2 года

24, 0%

(p = 0, 055)

31, 4%

19, 9%

(p < 0, 0001)

38, 0%

Медиана изменения в % паренхимальной доли головного мозга

-0, 867

(p < 0, 0001)

-1, 488

-0, 615

(p = 0, 012)

-0, 810

1Складовими первичной конечной точки были РЧР и ППИ. Исследование признавалось успешным, если была достигнута хотя бы одна из этих двух составляющих первичной конечной точки.

2 ППИ определялось как увеличение показателей хотя бы по одному пункту Расширенной шкалы степени инвалидизации (EDSS) на ≥ 1, 0 балл, в сравнении с исходными значениями оценки по шкале EDSS (для пациентов с исходными значениями оценки по шкале EDSS на уровне 0 учитывалось увеличение на 1, 5 балла), которое удерживалось в течение 6 месяцев.

3Оцінювалося с использованием смешанной модели для повторных измерений.

Рис. Время до подтвержденного ухудшения инвалидизации (в течение ≥ 6 месяцев) в исследовании 2.

Тяжесть рецидива.

В исследовании влияния лечения на частоту рецидивов вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 1 (CAMMS323), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо меньшего количества пациентов, у которых были тяжелые рецидивы (снижение на 61%, p = 0, 0056), и статистически значимо меньшего количества рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 58%, p < 0, 0001) по сравнению с группой применения IFNB-1a.

Вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 2 (CAMMS32400507), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо меньшего количества пациентов, у которых были тяжелые рецидивы (снижение на 48%, p = 0, 0121), и статистически значимо меньшего количества рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 56%, p < 0, 0001) или госпитализации (снижение на 55%, p = 0, 0045), в сравнении с группой применения IFNB-1a.

Подтвержденное уменьшение степени инвалидизации (ПЗИ)

Время до наступления ПЗИ определялось как уменьшение показателей хотя бы по одному пункту шкалы EDSS на ≥ 2 балла по сравнению с исходными значениями оценки по шкале EDSS, которое удерживалось в течение по крайней мере 6 месяцев. ПЗИ является показателем устойчивого уменьшения степени инвалидизации. В исследовании 2 ПЗИ достигли 29% пациентов, которые получали препарат Лемтрада, тогда как в группе применения подкожно IFNB-1a этой конечной точки достигли только 13% пациентов. Это различие было статистически значимым (р = 0, 0002).

В исследовании 3 (исследование II фазы CAMMS223) оценивали безопасность и эффективность препарата Лемтрада у пациентов с РРРС в течение 3 лет. На время включения в исследование у пациентов показатель по шкале 0-3, 0 балла, были по крайней мере 2 клинических эпизода РС в предыдущие 2 года и ≥ 1 очаг поражения, который накапливал гадолиний. Пациенты ранее не получали никакой терапии по поводу РС. Пациенты получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут(N = 108) или 24 мг/сут (N = 108), который вводился один раз в сутки в течение 5 дней в месяц 0 в течение 3 дней в месяц 12, или подкожные инъекции IFNB-1а в дозе 44 мкг (N = 107), который вводился три раза в неделю в течение 3 лет.

46

пациентов получили третий курс лечения препаратом Лемтрада в дозе 12 мг/сут или 24 мг/сут в течение 3 дней в месяц 24.

Через 3 года лечения препаратом Лемтрада уменьшило риск ППИ, что удерживалось в течение 6 месяцев, на 76% (отношение рисков 0, 24 [95% ДИ: 0, 110, 0, 545], p < 0, 0006) и уменьшило РЧР на 67% (отношение частоты 0, 33 [95% ДИ: 0, 196, 0, 552], p < 0, 0001)по сравнению с подкожными инъекциями IFNB‑1a. Применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо более низких показателей по шкале EDSS (улучшение в сравнении с исходным уровнем) в течение 2 лет наблюдения в сравнении с IFNB-1a (p < 0, 0001).

В подгруппе пациентов с PPPСW с 2 или более рецидивами в течение предыдущего года и минимум 1 очагом поражения, которое накапливало гадолиний в Т1-взвешенном режиме, на исходном уровне летняя частота рецидивов составила 0, 26 (95% ДИ: 0, 20, 0, 34) в группе лечения препаратом Лемтрада (n = 205) и 0, 51 (95% ДИ: 0, 40, 0, 64) в группе лікуванняIFNB-1a (n = 102) (p < 0, 0001). Этот анализ включил данные только дослідженьІІІ фазы (CAMMS324 іСАММЅ323) из-за различия в алгоритмах считывания данных МРТ между дослідженнямиІІ фазы и дослідженнямиІІІ фазы. Эти результаты были получены в анализе post hoc и должны интерпретироваться с осторожностью.

Долгосрочные данные по эффективности

Исследование 4 было исследованием III фазы, багатоцентровим, открытым, слепым для оценщика, расширенным по оценке эффективности и безопасности, которое включало пациентов с PPPСW, которые принимали участие в исследованиях 1, 2 и 3 (ранее проведенные исследования II и III фаз), с целью определения долгосрочной эффективности и безопасности препарата Лемтрада. Это исследование обеспечило получение данных по эффективности и безопасности препарата в течение периода, медиана продолжительности которого составила 6 лет, начиная с момента включения в исследование 1 и 2. Пациенты в этом расширенном исследовании (исследование 4) могли при необходимости получать дополнительный(-ые) курс (ы) лечения препаратом Лемтрада при задокументированном возобновлении активности заболевания, которое определялось как возникновения ≥ 1 рецидива РС и/или появления ≥ 2 новых или увеличение ≥ 2 существующих очагов поражения в головном или спинном мозга по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ). Дополнительный(-ые) курс (ы) лечения препаратом Лемтрада предназначался(-лись) в дозе 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг) не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса лечения.

91, 8% пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг в исследованиях 1 и 2, были включены в исследование 4. 82, 7% этих пациентов завершили исследование. Примерно половина (51, 2%) пациентов, которые изначально получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут в исследованиях 1 и 2 и которые были включены в исследование 4, получили только эти начальные 2 курса лечения препаратом Лемтрада и не получали никаких других препаратов, хворобомодифікуючої терапии, в течение 6 лет наблюдения.

46, 6% пациентов, которые изначально получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут в исследованиях 1 и 2, получили дополнительные курсы при задокументированных доказательствах активации течения РС (возникновения рецидива и/или изменения на МРТ) и в соответствии с решением лечащего врача о назначении повторного курса лечения. Ни одна из характеристик в начале исследования не позволяла идентифицировать пациентов, которые позже получали один или более дополнительных курсов лечения.

В течение 6 лет после начального лечения препаратом Лемтрада пациенты, за которыми продолжалось наблюдение, демонстрировали одинаковые частоты рецидивов РС, образования очагов поражения в головном мозге по данным МРТ и потерь тканей головного мозга, что согласовывалось с эффектами лечения препаратом Лемтрада во время исследований 1 и 2, а также преимущественно стабильные или лучшие показатели степени инвалидизации. С учетом периода наблюдения в исследовании 4, пациенты, которые исходно получали препарат Лемтрада в исследованиях 1 и 2, соответственно имели РЧР 0, 17 и 0, 23, ППИ было отмечено у 22, 3% и 29, 7%, а ПЗИ достигли 32, 7% и 42, 5%. Каждый год в рамках исследования 4 пациента из обеих основных исследований продолжали демонстрировать низкий риск образования новых очагов поражения на T2‑взвешенных изображениях (27, 4% до 33, 2%) или очагов поражения, которые накапливающих гадолиний (от 9, 4% до 13, 5%), и медиана годового изменения паренхімальної доли головного мозга в процентах находилась в диапазоне от 0, 19% до -0, 09%.

У пациентов, которые получили один или два дополнительные курсы лечения препаратом Лемтрада, было отмечено улучшение со стороны частоты рецидивов, активности заболевания по данным МРТ и среднего количества баллов по показателю степени инвалидизации после первого или второго повторного курса лечения препаратом Лемтрада (курсы 3 и 4) в сравнении с результатами в предыдущем году. У этих пациентов РЧР снизилась с 0, 79 в году, который предшествовал курса 3, до 0, 18 в году после этого курса, а среднее количество баллов по результатам оценки по шкале EDSS — с 2, 89 к 2, 69. Процент пациентов с образованием новых или увеличением уже существующих очагов поражения на T2‑взвешенных изображениях снизился с 50, 8% в году, который предшествовал курса 3, к 35, 9% в году после этого курса, а для очагов поражения, которые накапливающих гадолиний, это снижение было с 32, 2% до 11, 9%. Подобные улучшения со стороны РЧР, среднего количества баллов по результатам оценки по шкале EDSS и очагов поражения на T2-взвешенных изображениях и очагов поражения, которые накапливающих гадолиний, наблюдались и после курса 4 по сравнению с предыдущим годом. Эти улучшения сохранялись и в дальнейшем, однако, нельзя сделать четких выводов относительно долгосрочной эффективности лечения (например, через 3 и 4 года после дополнительных курсов лечения), поскольку многие пациенты завершили свое участие в исследовании до достижения этих временных точек.

Польза и риски 5 и более курсов лечения пока не установлены.

Иммуногенность

Как и другие белковые лекарственные средства, этот препарат является потенциально иммуногенных. Существующие данные указывают на наличие определенного процента пациентов, у которых были получены положительные результаты анализов на антитела к алемтузумабу при использовании иммуноферментного анализа (ИФА) с последующим подтверждением с помощью метода конкурентного связывания. Образцы, для которых были получены положительные результаты, дополнительно оценивались на наличие ингибированияin vitroс помощью метода проточной цитометрии. В клинических исследованиях РС у пациентов брали образцы сыворотки крови через 1, 3 и 12 месяцев после каждого курса лечения с целью определения наличия антител к алемтузумабу. Примерно у 85% пациентов, которые получали препарат Лемтрада, во время исследования были получены положительные результаты о наличии антител к алемтузумабу, при этом в ≥ 90% из этих пациентов также были получены положительные результаты анализа на наличие антител, которые інгібували связывания алемтузумабуin vitro. У пациентов, У которых вырабатывались антитела к алемтузумабу, это происходило в пределах 15 месяцев после первичного применения препарата. Во время 2 курсов лечения не было отмечено никакой связи между наличием антител к алемтузумабу или ингибирующих антител к алемтузумабу и снижением эффективности препарата, изменениями в его фармакодинаміці или возникновением нежелательных реакций, в том числе ассоциированных с инфузиями. Высокие титры антител к алемтузумабу, которые наблюдались у некоторых пациентов, ассоциировались с неполной элиминацией лимфоцитов после третьего или четвертого курса лечения, однако не было отмечено четкого влияния антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности препарата Лемтрада.

Данные о частоте образования антител в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, полученные данные относительно частоты положительных результатов анализа на наличие антител (в том числе ингибирующих антител) могут влиять различные факторы, такие как методология анализа, особенности обращения с образцами, время отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты образования антител к препарату Лемтрада с частотой образования антител к другим лекарственным средствам может быть некорректным.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация о применении препарата у детей приведена в разделе «способ применения и дозы»).

Европейское агентство лекарственных средств дало производителю отсрочку обязательства предоставить результаты исследований по изучению применения препарата Лемтрада в одной или в нескольких подгруппах педиатрической популяции при PPPСW (информация относительно применения препарата у детей приведена в «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства алемтузумаба оценивались в целом у 216 пациентов с РРРС, получавших препарат в виде внутривенных инфузий в дозе или 12 мг/сут, или 24 мг/сут в течение 5 последовательных дней, а в дальнейшем — в течение 3 последовательных дней через 12 месяцев после начального курса лечения. Концентрации препарата в сыворотке крови росли с каждой последующей дозой в течение курса лечения, при этом самые высокие концентрации отмечались после последней инфузии в рамках курса лечения. Применение препарата в дозе 12 мг/сут приводило к средней Cmax3014 нг/мл на 5 день начального курса лечения и 2276 нг/мл в день 3 второго курса лечения. Альфа-фаза периода полувыведения составляла примерно 4-5 дней и была сопоставима между различными курсами лечения, обусловливая достижение низких или неопределяемых концентраций в сыворотке крови примерно через 30 дней после каждого курса лечения.

Алемтузумаб является белком, ожидаемым путем метаболизма для которого является расщепление до мелких пептидов и отдельных аминокислот широким диапазоном протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.

Учитывая доступные данные нельзя сделать определенных выводов относительно влияния расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику алемтузумабу. Фармакокинетика алемтузумаба не изучалась у пациентов в возрасте от 55 лет.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенез и мутагенез

Пока не проводилось никаких исследований канцерогенного или мутагенного потенциала алемтузумабу.

Фертильность и репродукция

Внутривенное введение алемтузумабу в дозах до 10 мг/кг/сутки в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 7, 1 раз по сравнению с применением рекомендованной суточной дозы препарата) не обусловливало никакого влияния на фертильность и репродуктивные функции у самцов трансгенных мышей huCD52. Количество нормальных сперматозоидов значимо уменьшилась (< 10%) по сравнению с контрольными животными, а процент аномальных сперматозоидов (с від'єднаними головками или без головок) значимо увеличился (до 3%). Однако эти изменения не влияли на фертильность и поэтому не были расценены как неблагоприятные.

У самок мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сутки (увеличение уровня AUC в 4, 7 раза по сравнению с применением рекомендованной суточной дозы препарата) в течение 5 последовательных дней перед изъятием с самцами мышей дикого типа, среднее количество желтых тел и участков имплантации на мышь значимо уменьшалась по сравнению с животными, которые получали плацебо. У беременных мышей, которым препарат вводился в дозе 10 мг/кг/сут, наблюдалось снижение набора массы тела во время беременности по сравнению с контрольными животными, получавшими плацебо.

В исследовании репродуктивной токсичности препарата у беременных мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сутки (увеличение уровня AUC в 2, 4 раза по сравнению с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сутки) в течение 5 последовательных дней во время беременности, наблюдалось значимое увеличение количества самок, у которых все эмбрионы/плоды погибли или подверглись резорбции, вместе с сопутствующим снижением количества самок с жизнеспособными плодами. При применении препарата в дозах до 10 мг/кг/сут не было отмечено никаких пороков развития или вариантных отклонений от нормы со стороны внешних тканей, мягких тканей или скелетных тканей.

Во время беременности и после рождения потомства было отмечено проникновения препарата через плаценту и потенциальная фармакологическая активность алемтузумабу. В исследованиях на мышах у приплода, который подвергался воздействию алемтузумаба во время внутриутробного развития при его применении в дозах 3 мг/кг/сут в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 0, 6 раза по сравнению с применением рекомендуемой дозы препарата 12 мг/сут), наблюдались изменения со стороны количества лимфоцитов. При применении алемтузумабу в дозах до 10 мг/кг/сут не было отмечено никаких нарушений когнитивного, физического и полового развития у потомства, что подвергался воздействию алемтузумабу во время грудного вскармливания.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Лемтрада показан

как лекарственное средство, модифицирующее течение заболевания, для монотерапии взрослых с высокоактивным рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом (РРРС), которые относятся к таким группам:

· пациенты, у которых заболевание остается высокоактивным, несмотря на полный и надлежащий курс терапии по крайней мере одним лекарственным средством, модифицирует течение заболевания, или

* пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом, который определяется как 2 или более инвалидизирующие рецидивы в течение одного года, с 1 или более очагом поражения, которое накапливает гадолиний, на МРТ головного мозга или с существенным увеличением общего объема очагов поражения в Т2-взвешенном режиме по сравнению с данными предыдущей недавно выполненной МРТ.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Тяжелая активная инфекция (до полного выздоровления пациента).

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Наличие расслоения стенок артерий головы и шеи в анамнезе.

Наличие инсульта в анамнезе.

Наличием стенокардии или инфаркта миокарда в анамнезе.

Известна коагулопатия или одновременное получение антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии.

Другие сопутствующие аутоиммунные заболевания (кроме РС).

Особые меры безопасности.

Содержимое флакона перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Нельзя использовать препарат в случае наличия посторонних частиц или ненадлежащей окраски.

Не встряхивать флаконы перед использованием.

Для внутривенного введения отбирают 1, 2 мл препарата Лемтрада из флакона в шприц с использованием асептической методики. Вводят препарат в 100 мл раствора хлорида натрия концентрацией 9 мг/мл (0, 9%) для инфузий или раствора глюкозы (5%) для инфузий. Это лекарственное средство нельзя разводить другими растворителями. Для перемешивания раствора следует осторожно переворачивать пакет.

Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Разведенный препарат рекомендуется использовать немедленно. Каждый флакон препарата предназначен только для разового использования.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Пока не проводилось никаких формальных исследований лекарственного взаимодействия при применении препарата Лемтрада в рекомендованных дозах пациентам с РС. В одном контролируемом клиническом исследовании РС пациентам, которые недавно получали интерферон бета и глатирамеру ацетат, нужно было прекратить лечение этими препаратами за 28 дней до начала лечения препаратом Лемтрада.

Особенности применения.

Не рекомендуется применять препарат Лемтрада пациентам с неактивным заболеванием и у пациентов, заболевание которых является стабильным на их текущей терапии.

Пациентам, которые лечатся препаратом Лемтрада, нужно выдать Инструкцию для медицинского применения лекарственного средства, Карточку-памятку пациента и Рекомендации для пациента. До начала лечения пациентам необходимо предоставить информацию о рисках и пользе применения препарата и о необходимости проходить обследование от начала лечения и до завершения меньшей мере 48-месячного срока после последней инфузии второго курса лечения препаратом Лемтрада. В случае назначения дополнительного курса лечения период наблюдения для оценки безопасности должен быть продлен до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата.

Аутоиммунные реакции

Лечение этим лечащим средством может привести к образованию аутоантител и к увеличению риска возникновения аутоиммунно-опосредованных состояний, которые могут быть серьезными и угрожающими жизни. Сообщенные аутоиммунные заболевания включают расстройства со стороны щитовидной железы, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), нефропатии (например, синдром Гудпасчера – заболевание с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков), аутоиммунный гепатит (АИГ) и приобретенной гемофилией А.

В период послерегистрационного применения после лечения препаратом Лемтрада отмечались случаи множественных аутоиммунных расстройств. У пациентов, у которых отмечены аутоиммунные реакции, необходимо провести оценку относительно других аутоиммунно-опосредованных состояний. Пациенты и врачи должны быть проинформированы о возможном позднем возникновении аутоиммунных расстройств после 48-месячного периода мониторинга.

Приобретенная гемофилия А

Как в рамках клинических исследований, так и в периоде послерегистрационного применения данного лекарственного средства сообщалось о случаях приобретенной гемофилии а (с образованием антител к фактору свертывания крови VIII). Как правило, при этом у пациентов наблюдаются спонтанные подкожные гематомы и большие синяки, хотя также могут отмечаться гематурия, носовые, желудочно-кишечные или другие виды кровотечений. У всех пациентов с наличием таких симптомов необходимо выполнить анализ коагулограммы, в том числе определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах приобретенной гемофилии А, а также уведомлены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления любого из этих симптомов.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура(ИТР)

Серьезные случаи ИТП наблюдались у 12 (1%) пациентов, получавших лечение во время контролируемых клинических исследований РС (что соответствует годовой частоте 4, 7 случая/1000 пациенто-лет). В течение периода последующего наблюдения, медиана которого составляла 6, 1 года (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет), наблюдалось дополнительных 12 серьезных случаев ИТП (совокупная годовая частота — 2, 8 случаев/1000 пациенто-лет). У одного пациента развилась ИТП, которая оставалась нераспознанной, пока еще не было внедрено требование ежемесячного контроля показателей крови, и этот пациент умер от внутримозгового кровоизлияния. В 79, 5% случаев развитие ИТП наблюдалось в пределах 4 лет после первого применения препарата. Однако в некоторых случаях ИТП возникала на несколько лет позже.

Из симптомов ИТП могут наблюдаться следующие (не ограничиваясь перечисленным): повышенная склонность к образованию синяков, петехии, спонтанные кровотечения на коже и слизистых оболочках (например носовое кровотечение, кровохарканье), усиление менструальных кровотечений (по сравнению с обычными) или нерегулярность менструальных кровотечений. Кровохарканье также может свидетельствовать о заболевании с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков( см. ниже), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут у них возникать, и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае каких-либо причин для тревоги.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и повторять его каждый месяц на фоне лечения и до завершения меньшей мере 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении ИТП. В случае подозрения на ИТП необходимо немедленно выполнить развернутый анализ крови.

При подтверждении развития ИТП показано неотложное надлежащее лечение, в том числе немедленное направление пациента к специалисту. Результаты клинических исследований РС продемонстрировали, что соблюдение требований по мониторированию показателей крови и обучение пациентов относительно появления и симптомов ИТП обеспечивает раннее выявление и лечение ИТП, при этом большинство случаев отвечают на медикаментозную терапию первой линии.

Нефропатии

Нефропатии, в том числе заболевание с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков (анти-БМК), наблюдались у 6 (0, 4%) пациентов в ходе клинических исследований РС при применении препарата в течение периода последующего наблюдения, медиана которого составила 6, 1 года (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет), и обычно развивались в пределах 39 месяцев после последнего применения препарата Лемтрада. Во время клинических исследований было зарегистрировано 2 случая заболевания с образованием анти-БМК. Оба этих случая были серьезными, проявлялись на ранних сроках благодаря клиническому и лабораторному мониторированию и после лечения завершились благоприятно.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гематурию и/или протеинурию. Хотя в клинических исследованиях таких случаев не наблюдалось, при заболевании с образованием анти-БМК может возникать альвеолярная кровотечение, которая манифестирует в виде кровохарканья. Кровохарканье также может свидетельствовать об ИТП или пронабуту гемофилии А (см. выше), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут у них возникать, и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае каких-либо причин для тревоги. Заболевание с образованием анти-БМК может приводить к почечной недостаточности, которая будет требовать диализа и/или трансплантации почки, если не применить немедленные терапевтические меры, и может быть опасным для жизни, если останется нелеченным.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо определить уровни креатинина в сыворотке крови и повторять этот анализ ежемесячно на фоне лечения и до завершения по меньшей мере 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи и повторять его каждый месяц на фоне лечения и до завершения меньшей мере 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Выявление клинически значимых изменений уровней креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходными уровнями, гематурии неясного происхождения и/или протеинурии требует немедленного обследования о наличии нефропатии, в том числе неотложного направления пациента к специалисту.

Раннее выявление и лечение нефропатий может снизить риск неблагоприятных клинических последствий. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нефропатий.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Эндокринные нарушения со стороны щитовидной железы, в том числе аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы, наблюдались у 36, 8% пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг в ходе клинических исследований РС, где медиана продолжительности периода наблюдения составила 6, 1 года (с максимальным сроком наблюдения 12 лет) после первого применения препарата Лемтрада. Частота нежелательных явлений со стороны щитовидной железы была выше у пациентов, у которых отмечались нарушения со стороны щитовидной железы в анамнезе, как в группе применения препарата Лемтрада, так и в группе применения интерферона бета 1a (IFNB-1a). Зарегистрированные аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы включали гипертиреоз и гипотиреоз. Большинство случаев были легкой или средней степени тяжести. Серьезные эндокринные нежелательные явления развились у 4, 4% пациентов, при этом такие явления, как базедова болезнь (также известная как болезнь Грейвса), гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и зоб, наблюдались в более чем 1 пациента. Большинство нежелательных явлений со стороны щитовидной железы лечились с помощью стандартных медикаментозных вмешательств, однако некоторым пациентам было необходимо хирургическое вмешательство. У пациентов, у которых в послерегистрационный период развился аутоиммунный тиреоидит, подтвержденный биопсией, ранее были зарегистрированы аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить анализы для оценки функции щитовидной железы, такие как определение уровней тиреотропного гормона, и повторять их каждые 3 месяца на фоне лечения и до окончания 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нарушений функции щитовидной железы, в случае беременности.

Заболевания щитовидной железы представляют собой особый риск для беременных женщин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В клинических исследованиях нежелательные явления со стороны щитовидной железы возникали у 74% пациентов с положительными результатами определения антител к тиреоидной пероксидазы (ТПО) на исходном уровне по сравнению с 38% пациентов с отрицательными результатами определения этих антител на исходном уровне. Подавляющее большинство (примерно 80%) пациентов, у которых после лечения возникали нежелательные явления со стороны щитовидной железы, имели отрицательные результаты определения антител к ТПО на исходном уровне. Таким образом, нежелательная реакция со стороны щитовидной железы может возникнуть у пациентов независимо от статуса по наличию антител к ТПО до лечения препаратом, поэтому необходимо периодически выполнять все положенные анализы, как описано выше.

Цитопении

Во время клинических исследований РС наблюдались нечастые случаи подозреваемых аутоиммунных цитопений, таких как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения. Необходимо выполнять развернутые анализы крови (см. выше в подразделе об ИТП) для мониторирования цитопений, в том числе нейтропении. При подтверждении развития цитопении показано неотложное надлежащее лечение, в том числе направление пациента к специалисту.

Аутоиммунный гепатит и поражение печени

У пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались случаи аутоиммунного гепатита (В т. ч. летального или, требующего трансплантации печени) и поражения печени, связанного с инфекциями (см. раздел «противопоказания»). Необходимо оценивать функцию печени до начала терапии лекарственным средством тащомесяца до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Пациентов необходимо проинформировать о рискаутоиммунного гепатита, поражения печени и о соответствующих симптомах.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

В ходе послерегистрационного применения лекарственного средства у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались случаи ГЛГ(в том числе летальные). ГЛГ является опасным для жизни синдромом патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезвычайно выраженного системного воспаления. ГЛГ проявляется повышением температуры тела, гепатомегалией и цитопениями. Он ассоциируется с высокими уровнями смертности в случае отсутствия раннего диагностирования и лечения. Отмечалось, что симптомы возникают в пределах от нескольких месяцев до четырех лет после начала лечения. Пациентов необходимо проинформировать о симптомиГЛГ тапро время их появления. У пациентов, у которых возникли ранние проявления патологической иммунной активации, необходимо немедленно выполнить оценку состояния и рассмотреть вероятный диагноз ГЛГ.

Ассоциированные с инфузиями реакции (АИР)

В клинических исследованиях ассоциированные с инфузиями реакции (АИР) определялись как любое нежелательное явление, которое возникает во время или в пределах 24 часов после инфузии препарата Лемтрада. Большинство этих явлений может быть обусловлено высвобождением цитокинов во время инфузии. У большинства пациентов, которые получали препарат Лемтрада во время клинических исследований РС, наблюдались АИР легкой или средней степени тяжести во время или в пределах 24 часов после введения препарата Лемтрада в дозе 12 мг. Частота АИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению со следующими курсами. Учитывая все доступные данные относительно дальнейшего наблюдения, в том числе за пациентами, которые получали дополнительные курсы лечения препаратом, наиболее частыми АИР были головная боль, сыпь, пирексия, тошнота, крапивница, зуд, бессонница, озноб, гиперемия, повышенная утомляемость, одышка, дисгевзия, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализованные высыпания, тахикардия, брадикардия, диспепсия, головокружение и боль. Серьезные реакции возникали у 3% пациентов и включали головную боль, пирексию, крапивницу, тахикардию, фибрилляцию предсердий, тошноту, ощущение дискомфорта в грудной клетке и артериальную гипотензию. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клинических проявлений ассоциированных с инфузиями реакций, но склонны быть более тяжелыми или потенциально опасными для жизни. Реакции, обусловленные анафилаксией, регистрировались редко по сравнению с ассоциированными с инфузиями реакциями.

Для ослабления эффектов инфузионных реакций у пациентов рекомендуется выполнять премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Большинство пациентов в контролируемых клинических исследованиях получали антигистаминные средства и/или антипиретики перед хотя бы одной инфузией препарата Лемтрада. АИР могут возникать у пациентов несмотря на премедикацию. Рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентами относительно возникновения инфузионных реакций во время и в течение не менее 2 часов после инфузии препарата Лемтрада. При необходимости может быть целесообразным более длительное наблюдение (госпитализация). В случае возникновения тяжелых инфузионных реакций внутривенную инфузию следует немедленно прекратить. Должны быть доступны средства для лечения анафилаксии и других серьезных реакций (см. ниже).

Другие серьезные реакции, связанные во времени с инфузией препарата Лемтрада

В ходе послерегистрационного применения лекарственного средства отмечались случаи редких, серьезных, иногда летальных и непредвиденных нежелательных явлений со стороны различных систем органов. В большинстве случаев время до начала такой реакции было в пределах 1 3 дней после инфузии препарата Лемтрада. Реакции возникали после любой дозы лекарственного средства, а также после второго курса. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах этих поражений и о времени появления этих явлений. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо из этих симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о вероятности позднего появления таких явлений.

Геморрагический инсульт

Несколько пациентов с задокументированными случаями геморрагического инсульта были в возрасте до 50 лет, не имели в анамнезе артериальной гипертензии, геморрагических расстройств и не принимали антикоагулянты или ингибиторы тромбоцитов. У некоторых пациентов перед развитием геморрагии отмечалось повышение артериального давления по сравнению с его исходным уровнем.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

Несколько пациентов с задокументированными случаями этих расстройств были в возрасте до 40 лет и не имели факторов риска возникновения ишемической болезни сердца. Было замечено, что у некоторых из этих пациентов во время инфузии лекарственного средства временно менялись в сравнении с нормальными показателями ад и/или частота сердечных сокращений.

Расслоение стенок артерий головы и шеи

Случаи расслоений стенок артерий головы и шеи, в том числе множественных расслоений, отмечались как в первые дни после выполнения инфузии лекарственного средства Лемтрада, так и в более поздние сроки в пределах первого месяца после инфузии.

Альвеолярное легочное кровотечение

Задокументированные случаи этого расстройства, связанного во времени с применением лекарственного средства, не были связаны с анти-БМК заболеванием (синдромом Гудпасчера).

Тромбоцитопения

Задокументированные случаи тромбоцитопении возникали в первые дни после выполнения инфузии лекарственного средства (в отличие от ИТП). Она часто исчезала сама по себе и была относительно легкой, хотя во многих случаях тяжесть и клинические последствия были неизвестны.

Инструкции по внедрению инфузий, направленные на уменьшение риска развития серьезных реакций, связанных во времени с инфузией лекарственного средства Лемтрада

* Оценки, которые необходимо выполнить предпроведением инфузии:

онеобходимо выполнить оценку исходных показателей ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности, в том числе определение частоты сердечных сокращений и артериального давления.

оНеобхідно выполнить лабораторные анализы (развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови, определение уровней креатинина в сыворотке крови, анализ крови для оценки функции щитовидной железы и общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи).

* Во время инфузии:

онеобходимо выполнять постоянный / частый (как минимум ежечасный) контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления и общего клинического состояния пациентов.

§Инфузию необходимо прекратить:

* В случае возникновения тяжелого нежелательного явления.

* Если у пациента отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьезного нежелательного явления, связанного с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоения стенок артерий головы и шеи или альвеолярной легочного кровотечения).

* После инфузии:

o рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентами, устранение инфузионных реакций в течение не менее 2 часов после инфузии лекарственного средстваЛемтрада. За пациентами, у которых отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьезного нежелательного явления, связанного во времени с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоения стенок артерий головы и шеи или альвеолярной легочной кровотечения), необходимо осуществлять тщательный надзор до полного исчезновения таких симптомов. При необходимости может быть целесообразным более длительное наблюдение (госпитализация). Необходимо проинформировать пациентов о вероятности более позднего возникновения ассоциированных с инфузиями реакций и проинструктировать их о необходимости сообщить врачу о своих симптомах и обратиться за соответствующей медицинской помощью.

Уровни тромбоцитов следует определять сразу же после инфузии в день 3 и 5 первого инфузионного курса, а также сразу после инфузии в день 3 любого из следующих курсов. В случае клинически значимой тромбоцитопении необходимо осуществлять за пациентом надзор до ее исчезновения. Следует взвесить целесообразность направления пациента на лечение к гематологу.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях РС продолжительностью до 2 лет инфекции возникали у 71% пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по сравнению с 53% пациентов, получавших подкожные инъекции интерферона бета 1a [IFNB-1a] (44 мкг 3 раза в неделю), и они были преимущественно легкой или средней степени тяжести. К инфекциям, которые у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших IFNB-1a, принадлежали назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, оральный герпес, грипп и бронхит. Серьезные инфекции в контролируемых клинических исследованиях РС возникали в 2, 7% пациентов, получавших препарат Лемтрада, по сравнению с 1% пациентов, которые получали IFNB-1a. Серьезные инфекции в группе приема препарата Лемтрада включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий герпес и инфекции зубов. Инфекции, как правило, имели типичную продолжительность и излечивались стандартными медикаментозными средствами.

Совокупная годовая частота инфекций составила 0, 99 при медиане продолжительности периода наблюдения 6, 1 года (с максимальным сроком наблюдения 12 лет) после первого применения препарата Лемтрада в сравнении с 1, 27 в контролируемых клинических исследованиях.

В клинических исследованиях серьезные инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы, в том числе первичная ветряная оспа и реактивация вируса ветряной оспы у пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, наблюдались чаще (0, 4%), чем у пациентов, которые получали IFNB-1a (0%). Также у пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, регистрировались случаи (2%) инфекции шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), в том числе дисплазии шейки матки и аногенитальные бородавки. Пациенткам женского пола рекомендуется ежегодно выполнять скрининг на ВПЧ.

Цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ), включая случаи реактивации ЦМВ, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Большинство случаев наблюдалось в течение 2 месяцев приема алемтузумаба. Перед началом терапии можно оценить иммунологический (серологический) состояние согласно местным рекомендациям.

У пациентов, получавших лекарственное средство Лемтрада, отмечались случаи реактивации вируса Эпштейна Барр( ВЭБ), в том числе тяжелые случаи гепатита, вызванного ВЭБ.

В контролируемых клинических исследованиях сообщалось о случаях туберкулеза у пациентов, которые получали препарат Лемтрада или IFNB-1a. Случаи активного и латентного туберкулеза, в том числе несколько случаев диссеминированного туберкулеза, наблюдавшиеся у 0, 3% пациентов, которые получали препарат Лемтрада, чаще − в эндемичных по этому заболеванию регионах. До начала применения препарата у всех пациентов необходимо проверить наличие активной или неактивной (латентной) туберкулезной инфекции согласно местных предписаний.

У пациентов, которые получали препарат Лемтрада, регистрировались случаи листериоза / листериозного менингита, а как правило, в пределах 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада. Для снижения риска инфекции пациентам, которые получают препарат Лемтрада, необходимо избегать потребления мяса, которое не подвергалось кулинарной обработке или кулинарная обработка которого была недостаточной, мягких сыров и непастеризованных молочных продуктов в течение 2 недель до, во время и в течение по крайней мере 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада.

В контролируемых клинических исследованиях РС поверхностные грибковые инфекции, особенно оральный и вагинальный кандидоз, у пациентов, которые получали препарат Лемтрада, наблюдались чаще (12%), чем у пациентов, которые получали IFNB‑1a (3%).

Сообщалось о случаях пневмонита у пациентов, получавших инфузии препарата Лемтрада. Большинство таких случаев возникали в течение первого месяца после лечения препаратом Лемтрада. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать о симптомы пневмонита, к которым могут принадлежать одышка, кашель, свистящее дыхание, боль в грудной клетке или ощущение сжатия в грудной клетке и кровохарканье.

Для пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии препаратом Лемтрада до выздоровления. Пациентов, которые получают препарат Лемтрада, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций.

Необходимо начать профилактическое применение перорального антигерпетического препарата с первого дня лечения препаратом Лемтрада и продолжать его минимум в течение 1 месяца после каждого курса лечения. Во время клинических исследований пациентам назначался цикловир в дозе 200 мг дважды в сутки или эквивалентный препарат.

Препарат Лемтрада не предназначался для лечения РС одновременно с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами или после их применения. Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо принимать во внимание потенциальное влияние комбинации этих препаратов на иммунную систему пациента при рассмотрении вопроса о назначении препарата Лемтрада. Одновременное применение препарата Лемтрада с любыми из таких препаратов может увеличивать риск иммуносупрессии.

В настоящее время отсутствуют данные о связи между применением препарата Лемтрада и реактивацією вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС), поскольку пациенты с признаками активной или хронической инфекции, вызванной этими вирусами, исключались из клинических исследований. Следует рассмотреть возможность проведения скрининга среди пациентов с высоким риском инфекции ВГВ и/или ВГС до начала применения препарата Лемтрада, а при назначении препарата Лемтрада пациентам, которые были идентифицированы как носители ВГВ и/или ВГС, следует соблюдать осторожность, поскольку эти пациенты могут иметь повышенный риск развития необратимого поражения печени, связанного с потенциальной реактивацією вируса вследствие уже существующего у них состояния инфицированности вирусом.

Острый акалькулезный холецистит

Препарат Лемтрада может увеличивать риск развития острого акалькульозного (без формирования камней) холецистита. В контролируемых клинических исследованиях у 0, 2% пациентов с РС, получавших препарат Лемтрада, развился острый акалькульозний холецистит, по сравнению с 0% пациентов, которые получали INFB-1a. В ходе послерегистрационного применения препарата поступали сообщения о дополнительных случаях острого акалькулезного холецистита у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Время до появления симптомов варьировал от менее чем 24 часов до 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада. Большинство пациентов получали консервативное лечение антибиотиками и выздоровели без хирургического вмешательства, хотя у некоторых пациентов была выполнена холецистэктомия. К симптомам острого акалькульозного холецистита относятся боль в животе, болезненность при пальпации живота, повышение температуры тела, тошнота и рвота. Острый акалькулезный холецистит является состоянием, которое может ассоциироваться с высокой заболеваемостью и смертностью в случае отсутствия ранней диагностики и лечения. В случае подозрения на острый акалькулезный холецистит необходимо безотлагательно выполнить оценку состояния пациента и назначить надлежащее лечение.

Злокачественные заболевания

Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо соблюдать осторожность в начале лечения препаратом Лемтрада пациентов с предварительно существующим и/или текущими злокачественными заболеваниями. Пока неизвестно, обусловливает применение препарата Лемтрада повышенный риск развития злокачественных заболеваний щитовидной железы, поскольку аутоиммунные реакции со стороны щитовидной железы сами по себе могут быть фактором риска развития злокачественных заболеваний щитовидной железы.

Контрацепция

У мышей во время гестации и после рождения потомства наблюдалось проникновение препарата Лемтрада через плаценту и потенциальная фармакологическая активность. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после курса лечения препаратом Лемтрада (

см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вакцины

Рекомендуется, чтобы пациенты завершили все процедуры по иммунизации, необходимые по местным требованиям, не позднее чем за 6 недель до начала терапии препаратом Лемтрада. Способность организма к иммунному ответу на любые вакцины после лечения препаратом Лемтрада пока не изучалась.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения препаратом Лемтрада не формально изучалась в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РС, поэтому такие вакцины не следует назначать пациентам с РС, которые недавно получали курс лечения препаратом Лемтрада.

Анализы на наличие антител к вирусу ветряной оспы / вакцинация против вируса ветряной оспы. Как и при применении любого иммуномодулирующего лекарственного средства, перед началом курса лечения препаратом Лемтрада у пациентов, которые не болели ветряной оспой и не вакцинировались против вируса ветряной оспы (ВОВ), необходимо выполнить анализ по определению антител к ВОВ. У пациентов с отрицательными результатами анализов на такие антитела следует рассмотреть возможность выполнения вакцинации против ВОВ перед началом лечения препаратом Лемтрада. Чтобы обеспечить полный эффект вакцинации против ВОВ, лечение препаратом Лемтрада следует отложить на срок 6 недель после вакцинации.

Рекомендуемые лабораторные анализы для мониторинга пациентов

Клинические обследования и лабораторные анализы следует выполнять с регулярной частотой до завершения срока по крайней мере 48 месяцев после последнего курса лечения препаратом Лемтрада с целью осуществления мониторинга ранних признаков аутоиммунных заболеваний:

· развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови и определение уровня креатинина в сыворотке крови (перед началом лечения препаратом и в дальнейшем ежемесячно);

· общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи (перед началом лечения препаратом и в дальнейшем ежемесячно);

· анализ для оценки функции щитовидной железы, например определение уровня тиреотропного гормона (перед началом лечения препаратом и каждые 3 месяца в дальнейшем).

Информация о применении алемтузумаба до получения торговой лицензии на препарат Лемтрада за пределами исследований, спонсируемых компанией

Приведенные ниже нежелательные реакции были идентифицированы до регистрации препарата Лемтрада, при применении алемтузумабу для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ), а также для лечения других расстройств, как правило, в более высоких дозах (например, 30 мг) и с большей частотой введения препарата, чем это рекомендовано для лечения РС. Поскольку об этих реакциях сообщалось в добровольном порядке, а популяция пациентов была неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением алемтузумабу.

Аутоиммунное заболевание

У пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались аутоиммунные расстройства, такие как нейтропения, гемолитическая анемия (в том числе один летальный случай), приобретенная гемофилия, заболевания с образованием анти-БМК и заболевания щитовидной железы. У пациентов без РС, получавших алемтузумаб, регистрировались серьезные и иногда летальные аутоиммунные расстройства, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена−Барре и хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия. У онкологических пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались случаи получения положительных результатов теста Кумбса. У одного онкологического пациента, получавшего алемтузумаб, была зарегистрирована летальная реакция "трансплантат против хозяина", ассоциированная с трансфузией.

Ассоциированные с инфузиями реакции

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные АИР, в том числе бронхоспазм, гипоксия, синкопе, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. Также сообщалось о случаях возникновения тяжелой анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактического шока и ангионевротического отека.

Инфекционные и паразитарные заболевания

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные вирусные, бактериальные, протозойные и грибковые инфекции, в том числе вызванные реактивацією латентных инфекций. У пациентов с B-ХЛЛ, как при применении алемтузумаба, так и без него, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Частота возникновения ПМЛ у пациентов с В-ХЛЛ, получавших алемтузумаб, была не выше, чем фоновая частота.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов без РС наблюдались тяжелые геморрагические реакции.

Расстройства со стороны сердца

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб и которые ранее лечились потенциально кардиотоксичными средствами, наблюдались случаи развития застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатии и снижение фракции выброса.

Лимфопролиферативные расстройства, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр

За пределами исследований, спонсируемых компанией, наблюдались случаи лимфопролиферативных расстройств, ассоциированных с вирусом Эпштейна−Барр.

Препарат Лемтрада содержит натрий и калий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль калия (39 мг) на одну инфузию, то есть он практически не содержит калия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну инфузию, то есть он практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Примерно через 30 дней после каждого курса терапии концентрации препарата в сыворотке крови были низкими или не проявлялись. Учитывая это женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после каждого курса лечения.

Беременность

Данные по применению алемтузумаба беременным женщинам пока ограничены. Препарат Лемтрада следует назначать беременным женщинам только в случаях, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что IgG человека проникает через плацентарный барьер; алемтузумаб также может проникать через плацентарный барьер и поэтому потенциально может обусловливать риск для плода. В ходе исследований на животных было показано токсическое действие на репродуктивную функцию (см. подраздел "доклинические данные по безопасности"). Неизвестно, алемтузумаб может нанести вред плоду при применении у беременных женщин или может ли он влиять на репродуктивную функцию.

Заболевание щитовидной железы (см. подраздел " нарушения со стороны щитовидной железы») обуславливает особые риски у беременных женщин. Без лечения гипотиреоза во время беременности отмечается повышенный риск выкидышей и нарушений развития плода, таких как задержка умственного развития и карликовостью. У женщин с болезнью Грейвса антитела к рецепторам тиреотропного гормона беременной могут попадать к развивающемуся внутриутробно плоду и приводить к транзиторной болезни Грейвса у новорожденного ребенка.

Грудное вскармливание

Алемтузумаб обнаруживали в молоке самок мышей во время периода лактации и в организме их приплода.

Неизвестно, экскретируется ли алемтузумаб в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя. В связи с этим грудное вскармливание нужно прекратить во время каждого курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после последней инфузии каждого курса лечения

.

Однако польза от переданного через грудное молоко иммунитета может перевешивать риски потенциального попадания к алемтузумабу организма новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Фертильность

Надлежащие клинические данные по безопасности относительно влияния препарата Лемтрада на фертильность отсутствуют. В одном субдослідженні, в котором приняли участие 13 пациентов мужского пола, которые получали препарат Лемтрада (в дозе 12 мг или 24 мг), не было обнаружено никаких доказательств аспермії, азооспермии, устойчивого снижения числа сперматозоидов, нарушения подвижности сперматозоидов или увеличение нарушений морфологии сперматозоидов.

Известно, что белок CD52 присутствует в тканях репродуктивных органов у людей и у грызунов. Данные исследований на животных показали определенные эффекты препарата в отношении фертильности у гуманизированных мышей (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»), однако потенциальное влияние на фертильность у людей во время периода применения препарата пока неизвестен учитывая доступные на сегодня данные.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Лемтрада обусловливает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. У большинства пациентов возникают АИР, которые развиваются во время введения препарата Лемтрада или в пределах 24 часов после этого. Некоторые из АИР (например, головокружение) могут временно влиять на способность пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, и поэтому необходимо соблюдать осторожность, пока эти явления не исчезнут.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Лемтрада следует начинать и проводить только под наблюдением невролога, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом (Ссу больницы, где обеспечена возможность проведения интенсивной терапии.

При этом должны быть доступными специалисты и оборудование, необходимые для своевременной диагностики и оказания медицинской помощи при нежелательных реакциях, особенно при ишемии миокарда и инфаркте миокарда, цереброваскулярных нежелательных реакциях, аутоиммунных состояниях и инфекциях.

Должны быть доступны средства для лечения синдрома высвобождения цитокинов, реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций.

Пациентам, которые получают лечение препаратом Лемтрада, следует выдать Карточку−памятку пациента и Рекомендации для пациента, а также предоставить информацию о рисках применения препарата Лемтрада (см. также Инструкцию для медицинского применения лекарственного средства).

Дозировка

Рекомендуемая доза алемтузумабу составляет 12 мг/сутки и вводится путем внутривенной инфузии в 2 курсах начального лечения с применением еще до 2 дополнительных курсов лечения при необходимости.

Начальное лечение в 2 курсах

* Первый курс лечения: 12 мг / сут в течение 5 последовательных дней (общая доза — 60 мг).

* Второй курс лечения: 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев

после первого курса

лечение.

При необходимости может быть рассмотрена целесообразность применения еще до 2 дополнительных курсов лечения (см. раздел"Фармакологические свойства / Фармакодинамика»)

· Третий или четвертый курс: 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев после предыдущего курса лечения (см. разделы«Фармакологические свойства / Фармакодинамика», «Показания»).

Если какая-то доза была пропущена, ее нельзя вводить в тот же день, что и запланированную на этот день дозу.

Наблюдение за пациентами

Лечение препаратом рекомендуется осуществлять с применением 2 начальных курсов лечения и в случае необходимости до 2 дополнительных курсов лечения (см. раздел «Дозировка»), при этом за состоянием пациентов необходимо наблюдать для оценки безопасности лечения препаратом и в течение по крайней мере 48 месяцев после последней инфузии второго курса лечения. Если назначается дополнительный третий или четвертый курс лечения следует продолжить наблюдения для оценки безопасности в течение по крайней мере 48 месяцев после последней инфузии препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикация

Пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами непосредственно перед введением препарата Лемтрада в каждый из первых 3 дней любого курса лечения препаратом. Во время клинических исследований пациенты получали премедикацию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в первые 3 дня каждого курса лечения препаратом Лемтрада.

Также может быть рассмотрена возможность премедикации антигистаминными и / или антипиретическими препаратами перед введением препарата Лемтрада.

Всем пациентам необходимо назначить пероральные средства для профилактики герпеса, прием которых начинается в первый день каждого курса лечения и продолжается в течение минимум 1 месяца после окончания лечения препаратом Лемтрада (см. также раздел «Особенности применения / Инфекции»). Во время клинических исследований пациентам назначался ацикловир в дозе 200 мг дважды в сутки или эквивалентный препарат.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования этого препарата не включали пациентов старше 61 года. На сегодня не установлено, наблюдаются ли у этих пациентов какие-либо различия в ответе на препарат по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Почечная или печеночная дисфункция

Препарат Лемтрада не изучался у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет пока не установлены. Значимый опыт применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза пока отсутствует. Данные по этому поводу отсутствуют.

Способ применения

Препарат Лемтрада нужно разводить непосредственно перед инфузией. Разведенный раствор вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью примерно 4 часа.

Инструкции по разведению этого лекарственного средства перед введением приведены в разделе "особые меры безопасности".

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет пока не установлены. Значимый опыт применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза пока отсутствует. Данные по этому поводу отсутствуют.

Передозировка.

В контролируемых клинических исследованиях 2 пациенты с РС случайно получили до 60 мг препарата Лемтрада (то есть полную дозу для начального курса лечения) в одной инфузии и у них возникли серьезные реакции (головная боль, высыпания, а также либо гипотензия, либо синусовая тахикардия). Дозы препарата Лемтрада, выше тех, которые оценивались в клинических исследованиях, могут увеличивать интенсивность ассоциированных с инфузиями нежелательных реакций и / или иммунных эффектов препарата.

Антидот для лечения передозировки алемтузумабом неизвестен. Лечение заключается в отмене этого лекарственного средства и назначении поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Сводный профиль безопасности по результатам клинических исследований. Популяция пациентов, которая использовалась для оценки безопасности в совокупном анализе данных клинических исследований РС с медианой продолжительности наблюдения 6, 1 года и максимальным сроком наблюдения 12 лет), составляла в целом 1486 пациентов, которые получали препарат Лемтрада (в дозе 12 мг или 24 мг), что обеспечило 8635 пацієнто-лет наблюдения для оценки безопасности.

Наиболее важными нежелательными реакциями являются аутоиммунные реакции (ИТП, нарушения со стороны щитовидной железы, нефропатии, цитопении), аир и инфекции (см. раздел «особенности применения»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Лемтрада (которые наблюдались в ≥ 20% пациентов) были высыпания, головная боль, пирексия и инфекции дыхательных путей.

Табличный перечень нежелательных реакций. Приведенная ниже таблица 3 составлена на основе сводных данных по безопасности, полученных от всех пациентов, которым применяли препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по результатам всех доступных данных наблюдения в рамках клинических исследований. Нежелательные реакции перечислены в соответствии с категориями "Система-Орган-класс" (SOC) и терминов, которые имеют преимущество, медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота развития нежелательных явлений определялась учитывая такие условия: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании доступных данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3

Нежелательные реакции, которые наблюдались в исследованиях 1, 2, 3 и 4 у пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, и в ходе послерегистрационного надзора

Система-Орган-Класс

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Частота неизвестна

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекции верхних дыхательных путей, Инфекции мочевыводящих путей, инфекция, вызванная вирусом герпеса1

Инфекции, вызванные вирусом ветряной віспи2, инфекции нижних дыхательных путей, гастроэнтерит, оральный кандидоз, вульвовагинальный кандидоз, грипп, инфекции уха, пневмония, вагинальная инфекция, инфекция зуба

Онихомикоз, гингивит, грибковая инфекция кожи, тонзиллит, острый синусит, флегмона,

пневмонит, туберкулез, цитомегало-вирусные инфекции

Листериоз / листериозный менингит, реактивация вируса Эпштейна Барр (ВЕБ)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы)

Папиллома кожи

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения, лейкопения, в том числе нейтропения

Лимфаденопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, анемия, снижение гематокрита, лейкоцитоз

Панцитопе-ния, гемолитическая анемия, приобретенная гемофилия А

Гемофа-гоцитар-ный лимфогис-тиоцитоз (ГЛГ)

Расстройства со стороны иммунной системы

Синдром высвобождения цитокинов*, гиперчувствительность (в том числе анафилаксия)*

Эндокринные расстройства

Базедова болезнь, гипертиреоз, гипотиреоз

Аутоиммунный тиреоидит (в том числе подострый тиреоидит), зоб, положительные результаты анализа на антитела к компонентам щитовидной железы

Метаболические и алиментарные расстройства

Снижение аппетита

Нарушения со стороны психики

Бессонница*, тревога, депрессия

Расстройства со стороны нервной системы

Головная боль*

Рецидив РС, головокружение*, гипестезия, парестезия, тремор, дисгевзия*, мигрень*

Нарушение чувствительности, гиперестезия, головная боль напряжения

Геморрагический инсульт**, расслоение стенок артерий головы и шеи**

Расстройства со стороны органов зрения

Конъюнктивит эндокринная офтальмопатия, нечеткость зрения

Диплопия

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия

Вертиго

Боль в ушах

Расстройства со стороны сердца

Тахикардия*

Брадикардия*, усиленное сердцебиение*

Фибрилляция предсердий*

Ишемия миокарда**, инфаркт миокарда**

Расстройства со стороны сосудов

Гиперемия*

Артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия*

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостен-ния

Одышка*, кашель, носовое кровотечение, икота, боль в ротоглотке, бронхиальная астма

Ощущение сжимания в горле*, раздражение горла

Альвеолярное легочное кровотечение**

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота*

Боль в животе, рвота, диарея, диспепсия*, стоматит

Запор, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, кровоточивость десен, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечные расстройства, гематохезия

Гепатобили-арные расстройства

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы

Холецистит (в том числе акалькулезный холецистит и острый акалькулезный холецистит)

Аутоиммунный гепатит

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Крапивница*, сыпь*, зуд*, генерализованная сыпь*

Эритема*, экхимоз, алопеция, гипергидроз, акне, очаги поражения кожи, дерматит

Волдыри, ночная потливость, отек лица, экзема

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия, Мышечная слабость, артралгия, боль в спине, Боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в шее, мышечно-скелетная боль

Скованность опорно-двигательного аппарата, дискомфорт в конечностях

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия, гематурия

Нефролитиаз, кетонурии, нефропатии (в том числе заболевания с образованием анти-БМК)

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Меноррагия, нерегулярные менструации

Дисплазия шейки матки, аменорея

Общие расстройства и реакции в месте применения препарата

Пирексия*, повышенная утомля-ность*, озноб*

Дискомфорт в грудной клетке*, боль*, периферические отеки, общая слабость, гриппоподобное заболевание, общее недомогание, боль в месте инфузии

Изменения по результатам обследований

Повышение уровня креатинина в крови

Снижение массы тела, увеличение массы тела, уменьшение содержания эритроцитов, положительные результаты бактериального теста, повышение уровня глюкозы в крови, увеличение среднего объема эритроцитов

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Ушиб, связанные с инфузиями реакции

1 До инфекций, вызванных вирусом герпеса, относятся (по срокам, которые имеют преимущество): оральный герпес; простой герпес; генитальный герпес; инфекция, вызванная вирусом герпеса; простой генитальный герпес; герпетический дерматит; простой офтальмогерпес; позитивные результаты серологического анализа на простой герпес.

2 До инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы, относятся (по срокам, которые имеют преимущество): опоясывающий герпес; кожный распространенный опоясывающий герпес; опоясывающий офтальмогерпес; офтальмогерпес; нейроинфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; менингит, вызванный вирусом опоясывающего герпеса.

Описание отдельных нежелательных реакций. Термины, обозначенные звездочкой ( * ) в таблице 3, включают нежелательные реакции, о которых сообщали как об ассоциированных с инфузиями реакциях.

Термины, отмеченные двумя звездочками (**) в таблице 3, включают нежелательные реакции, которые наблюдались в післяреєстраційний период и которые в большинстве случаев начинались в пределах 1 3 дней после инфузии препарата Лемтрада после введения любой дозы в ходе курса лечения.

Нейтропения

Сообщалось о случаях тяжелой (в том числе летальной) нейтропении, которая возникала в пределах 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада.

Профиль безопасности по результатам длительного последующего наблюдения. По своему типу нежелательные реакции, в том числе по своей серьезностью и тяжестью, которые наблюдались у пациентов групп лечения препаратом Лемтрада по результатам всех доступных данных последующего наблюдения, в том числе у пациентов, которые получали дополнительные курсы лечения препаратом, были подобными нежелательных реакций, которые наблюдались в исследованиях с активным контролем. Частота АИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению со следующими курсами.

У пациентов, за которыми продолжали наблюдение после контролируемых клинических исследований и которые не получали никаких дополнительных курсов лечения препаратом Лемтрада после начальных 2 курсов лечения, частота (количество событий на пацієнто-год) большинства нежелательных реакций в течение 3-6 лет была сравнима с такой частотой в течение лет 1 и 2 или ниже нее. Частота нежелательных реакций со стороны щитовидной железы была самой высокой в течение третьего года и в дальнейшем снижалась.

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях.

Это лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через Национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

Концентрат: 3 года.

Разбавленный раствор: продемонстрировано, что готовый к использованию препарат остается химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения препарат рекомендуется использовать немедленно. Если он не используется сразу же, пользователь отвечает за сроки и условия его хранения до начала использования, которые не должны превышать 8 часов при температуре 2-8 °C, при условии обеспечения защиты от света.

Условия хранения. Хранить в холодильнике (при температуре 2-8 °C). Не замораживать. Не встряхивать. Хранить флакон во внешней картонной упаковке с целью его защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте и вне поля их зрения.

Несовместимость. Исследования совместимости не проводились, поэтому не рекомендуется смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка.

№1: по 1, 2 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1) ДЖЕНЗАЙМ ЛИМИТЕД.

2) Джензайм ІрландЛімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1) 37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХИЛЛ, СВ9 8PU, Великобритания.

2) ИДА Индастриал Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия.

Заявитель. ООО "Санофи-Авентис Украина", Украина.

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50а.