ЛЕФНО таблетки 20 мг

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВД. ЛТД.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 20 мг

Таблетки, 20 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

от 481.68 грн

Аналоги

Rp

БАГЕДА 10 мг

Уорлд Медицин(TR)

Таблетки

Rp

ЛЕФЛЮТАБ 10 мг

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ(DE)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЛЕФЛУНОМИД

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/6367/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит лефлуномида 20 мг
  • Торговое наименование: ЛЕФНО®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Иммуносупрессоры.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЛЕФНО таблетки 20 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Лефно®

(Lefno®)

Состав:

действующее вещество: лефлуномид (leflunomide);

1 таблетка міститьлефлуноміду 20 мг;

вспомогательные вещества: старлак*, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, колікоат IR белый II.

*Старлак: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессоры. Код АТХL04A A13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лефлуномид-это болезнемодифицирующее антиревматическое средство с антипролиферативными свойствами.

Механизм действия

A771726, активный метаболит лефлуномида, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открыванием кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененного лефлуномида в плазме крови проявлялись редко. Единственным метаболитом, который обнаруживался в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуноміду в организме.

Всасывание

Всасывается от 82 до 95% дозы лефлуномида. Время достижения максимальной концентрации A771726 в плазме крови очень неодинаков: от 1 до 24 часов после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похож. В связи с очень долгим периодом полувыведения A771726 (примерно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась наванатажувальна доза 100 мг в течение 3 суток. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может быть нужно почти два месяца приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки препарата продемонстрировали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. В случае применения дозы 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет около 35 мкг/мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови примерно в 33-35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении препарата.

Распределение

В плазме человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0, 62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько более слабым и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывание A771726 с белком может приводить к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условияхin vitroс применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 росла в 2-3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств росла лишь на 10-50%. Нет никаких доказательств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевидный объем распределения (примерно 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида на A771726 и последующий метаболизм A771726 не контролируются одним определенным ферментом, и, как было показано, происходит в микросомных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследования взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условияхin vivoферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

Вывод

Вывод A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл/час. У пациентов период полувыведения составляет примерно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в фекалиях, вероятно, за счет билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал обнаруживаться в моче и фекалиях через 36 суток после разового приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкурониды лефлуноміду (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0 – 24 ч) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с фекалиями, был A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и уменьшение его концентрации в плазме крови (см. раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановления ентерогепатичного метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика A771726 у субъектов, которые проходили длительный перитонеальный диализ (ТПД), оказалась сходной с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у субъектов, проходивших гемодиализ, что не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства из диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Относительно лечения пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции из желчи. Эти процессы могут нарушаться вследствие дисфункции печени.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов

Пациенты с массой тела ≤40 кг подвергаются меньшему системному действию (определяется как Css) A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (> 65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей младшего возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение болезномодифицирующим антиревматическим средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксическими ХМАРЗ (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномідом следует тщательно рассматривать с учетом пользы/риска.

Кроме этого, переход с лефлуноміду на другой ХМАРЗ без проведения процедуры вывода (см. раздел «Особенности применения») также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к лефлуноміду (особенно в случае наличия в анамнезе синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиморфной эритемы), до основного активного метаболита терифлунаміду или к другим компонентам препарата;

- нарушение функции печени;

- тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. ч. ВИЧ-инфекция);

- выраженные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);

- инфекции тяжелого течения;

- умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений в этой группе больных);

- тяжелая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме);

- беременность;

- период кормления грудью;

- применения женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежной контрацепции в период лечения и после лечения, в случае если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0, 02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование взаимодействий проводилось только с участием взрослых пациентов.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидомприемугепатотоксических или гематотоксических препаратов или в случае терапии лефлуномидом без ожидания выведения этих препаратов из организма. Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномида (после перехода с терапиигепатотоксическими или гематотоксическими препаратами) рекомендуется тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

Метотрексат

При одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2-3 раза.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю).

Вакцинация

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендована. После прекращения лечения лефлуномидом необходимо соблюдать соответствующие сроки по его выведению и возможности применять Живую вакцину.

Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты

Сообщалось о повышении протромбинового времени при совместном применении лефлуномида с варфарином. Выявлено фармакодинамическом взаимодействии варфарина зА771726. При применении варфарина или другого кумаринового антикоагулянта больными, получающими лефлуномид, необходимо проводить мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).

НПВС / кортикостероиды

Пациенты, которые уже получают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, могут продолжать их применение одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин, активированный уголь

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуноміду) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановлением ентерогепатичного метаболического цикла и/или желудочно-кишечным диализом A771726.

Ингибиторы и индукторы CYP 450

Исследованиеin vitro на микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и 3а4 участвует в метаболизме лефлуномида. Исследование взаимодействия лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на уровне а771726.

После совместного введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получающим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), наблюдалось увеличение примерно на 40% пиковых уровней А771726, тогда как показатель AUC (площадь под кривой концентрация-время) существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.

Влияние лефлуномида на другие препараты

Пероральные контрацептивы

У здоровых женщин-добровольцев, принимавших лефлуномид одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, не выявлено снижение контрацептивного эффекта последних и фармакокинетика А771726 находились в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокинетические взаимодействия с пероральными контрацептивами наблюдали в А771726.

Полученные результаты исследований относительно фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с А771726 (основной метаболит лефлуномида) должны быть учтены для лефлуномида, поскольку подобные взаимодействия не могут быть исключены для пациентов, получающих лефлуномид в рекомендуемых дозах.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

На основании данныхin vivo по росту средних значений Cmax и AUC репаглініду (в 1, 7 и 2, 4 раза соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 является ингибитором CYP2C8. Необходим мониторинг за пациентами, которые на фоне терапии лефлуномидом получают лекарственные средства, метаболизируются с помощью CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку может наблюдаться их более высокая концентрация.

Влияние на кофеин (субстрат СУР1А2)

На основании данныхin vivo относительно уменьшения средних значений Cmax и AUC кофеина (на 18% и 55% соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 может быть слабым индуктором СУР1А2. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP1A2 (например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), на фоне терапии лефлуномідом, поскольку может наблюдаться снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклору (в 1, 43 и 1, 54 раза соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) и/или субстраты полипептидов B1 и B3, переносящие органические анионы (OATP1B1/B3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатину (в 2, 65 и 2, 51 раза соответственно). При этом не отмечалось заметного влияния увеличенной плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с лефлуномидом доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Относительно других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекану, сульфасалазина, даунорубіцину, доксорубицина) и семейства субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатину, метотрексата, натеглініду, репаглініду, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их совместном применении с лефлуномідом. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов, указывающих на увеличение экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о уменьшения дозы этих лекарственных средств.

Влияние на противозачаточные средства (которые содержат 0, 03 мг этинилэстрадиола и 0, 15 мг левоноргестрела)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0–24етинілестрадіолу (в 1, 58 и 1, 54 раза соответственно) и Cmax и AUC0–24левоноргестрелу (в 1, 33 и 1, 41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств не ожидается, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)

Повторные дозы A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении A771726 с варфарином наблюдалось 25% - е снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Особенности применения.

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических облаков (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида A771726 имеет долгий период полувыведения, который, как правило, составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции; см. ниже) даже тогда когда лечение лефлуномидом было прекращено. Таким образом, при возникновении таких токсичных эффектов или по любой иной причине нужно быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру вывода. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желанной или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Реакции со стороны печени

Сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в т. ч. с летальным исходом, во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. При этом часто выявляли одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по их совместимому применению.

Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлуноміду с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз на2 недели), в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после его окончания.

При повышении уровней АЛТ (ГПТС) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг. Уровни АЛТ (ГПТС) необходимо определять еженедельно. Если уровень АЛТ (ГПТС) длительное время превышает вдвое верхнюю границу нормы или если выявлено трехкратное повышение данного показателя, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. После прекращения приема лефлуномида рекомендуется продолжать мониторинг уровня печеночных ферментов до тех пор, пока данные показатели не вернутся к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровней A771726 в плазме крови пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ перед началом лечения лефлуномідом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения препарата (см. ниже) с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.

В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием лефлуномида и любых миелосупрессивных препаратов следует прекратить и начинать процедуру выведения лефлуномида.

Сочетание с другими способами лечения

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например, с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D-пеницилламином, Азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами, включая альфа-ингибиторы TNF (за исключением метотрексата; см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») до сих пор не исследовалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к дополнительной или даже взаємнопідсилювальної токсического действия (например, гепато - или гематотоксичности), сочетание с другими ХМАРЗ (например, с метотрексатом) не рекомендуется.

Применение терифлунамида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид является метаболитом последнего.

Переход на другие способы лечения

Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения препарата (см. ниже) может повысить вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическая взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лефлуномидом необходимо после тщательной оценки пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Реакции со стороны кожи

В случае возникновения язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.

Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и DRESS-синдрома у пациентов, которые лечились лефлуномидом. В случае возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые могут ассоциироваться с развитием вышеупомянутых реакций со стороны кожи, прием лефлуномідуі любых других лекарственных средств, которые, вероятно, могут быть связаны с возникновением таких реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру вывода лефлуноміду. В таких случаях важное значение имеет полное выведение препарата. Повторное применение лефлуномида таким больным противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Сообщалось провипадки пустулезного псориаза и обострения псориаза после использования лефлуномида. При необходимости может быть рассмотрено прекращение лечения с учетом болезни пациента и анамнеза.

Инфекционные заболевания

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобными свойствам лефлуномида, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут потребовать раннего и интенсивного лечения. В случае тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может возникнуть необходимость прекращения лечения лефлуномидом и проведения процедуры выведения препарата, которая описывается ниже.

Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии (ПМЛД) у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.

Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы по выявлению активного или неактивного («латентного») туберкулеза в соответствии с общепринятыми рекомендациями. За пациентами, имеющими отягощенный анамнез по туберкулезу и получающими лефлуномид, следует тщательно наблюдать из-за риска реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельных случаях легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов, имеющих данное заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальный исход, который может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких как кашель и диспноэ могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Периферические нейропатии

Случаи периферических нейропатий были описаны у пациентов, применявших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатий могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатий полностью проходят, а у некоторых – наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Риск появления периферических нейропатий возрастает у пациентов старше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксических препаратов и у больных сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномида развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии и выполнения процедуры выведения препарата (см. раздел «особенности применения»).

Колиты

Сообщалось о возникновении колитов, включая микроскопические колиты, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения соответствующих диагностических процедур.

Артериальное давление

Артериальное давление следует проверять перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.

Репродукция (рекомендации для мужчин)

На сегодня нет доклинических и клинических данных, которые демонстрируют риск токсического действия на эмбрион / плод спермы мужчин, применяющих лефлуномид. Однако существование такой вероятности не исключено. Поэтому пациенты мужского пола должны быть предупреждении о необходимости применения надежной контрацепции во время лечения. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и дальнейшего выполнения процедуры выведения препарата. В любом случае следует дважды (сразу после прекращения приема препарата и с интервалом не менее 14 суток) определить концентрации A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови меньше 0, 02 мг/л, а также через 3 месяца после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсического действия на плод считается очень низким.

Процедура выведения лефлуномида

Принимать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного выведения, как правило, составляет 11 суток и может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

В состав препарата входит лактоза. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Крахмал кукурузный

В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому это лекарственное средство не следует применять больным целиакией (глютеновую энтеропатию).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых дефектов развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Препарат Лефно®противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения препаратом (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура вывода лефлуноміду» ниже).

Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода из-за приема пациенткой лефлуномида можно уменьшить путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструаций.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется выполнить одну из процедур вывода лефлуноміду с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (целевой уровень А771726 должен быть ниже 0, 02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0, 02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0, 02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0, 02 мг/л, не ожидается тератогенного риска.

Процедура выведения лефлуномида.

После прекращения лечения лефлуномидом:

- холестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;

– как альтернатива, перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата, до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0, 02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года в условиях надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры выведения лефлуномида.

И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры выведения лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Лактация

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, противопоказан прием лефлуномида.

Фертильность

Исследования на животных не продемонстрировали влияния лефлуномида на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако негативное влияние лефлуномида на репродуктивные органы мужчин возможно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае возникновения такого побочного эффекта как головокружение может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лефлуномидом должно назначать и контролировать врач с опытом лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью в течение лечения лефлуномидом следует определять концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопироваттрансферазы (ГПТС) в сыворотке крови, проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и количество тромбоцитов:

- до начала применения лефлуномида;

- 1 раз в 2 недели в течение 6 месяцев лечения;

– 1 раз в 8 недель после проведения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Таблетки следует глотать не разжевывая и запивать водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.

Ревматоидный артрит:

- насыщающей доза составляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней;

- поддерживающая доза составляет от 10 * до 20 мг 1 раз в сутки.

* При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Псориатический артрит:

- насыщающей доза составляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней;

- поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала лечения

Пациент старше 65 лет: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

Дети.

Препарат не применяют детям (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Передозировка.

Симптомы

Сообщалось о хроническое передозировки у пациентов, которые принимали лефлуномид в суточных дозах, которые в пять раз превышали рекомендуемую суточную дозу, а также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве сообщенных случаев передозировки побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение передозировки

В случае передозировки или токсического действия для ускорения выведения рекомендуется прием холестирамина или активированного угля. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов трем здоровым добровольцам, уменьшал уровни A771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 часов.

Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г каждые 6 часов в течение 24 часов) уменьшает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов.

Процедуру выведения лефлуномида можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 не диализируется.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: разного рода инфекции (в том числе ринит, бронхит, пневмония); оппортунистические инфекции; - тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе с летальным исходом).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы): повышенный риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении с иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Со стороны системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.

Предыдущее, сопутствующее или дальнейшее применение потенциально миелотоксических препаратов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции легкой степени; анафилактические/анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулиты (включая кожный некротизирующий васкулит).

Со стороны обмена веществ: рост уровня креатининфосфокиназы, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, рост уровня лактатдегидрогеназы, снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).

Психические нарушения: тревожное состояние.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным исходом, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки ротовой полости (афтозный стоматит, язвы), нарушение вкуса, панкреатит, колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и колагенозний колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: рост уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутатіонтрансферази и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, холестаз, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени, в том числе с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макуло-папулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, полиморфная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: тендосиновииты, разрыв сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: снижение концентрации сперматозоидов (обратимое), снижение общего количества и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения: анорексия, потеря массы тела (как правило, незначительная), астения.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КусумХелтхкер Пвт Лтд/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дост. Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.