ЛЕФЛЮТАБ таблетки 10 мг

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 10 мг
Таблетки, 20 мг

Таблетки, 10 мг

Упаковка

Контейнер №30x1
Контейнер №90x1

Контейнер №30x1

Аналоги

Rp

БАГЕДА 10 мг

Уорлд Медицин(TR)

Таблетки

Rp

ЛЕФНО 20 мг

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВД. ЛТД.(IN)

Таблетки

от 478.85 грн

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЛЕФЛУНОМИД

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/12013/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг лефлюномида
  • Торговое наименование: ЛЕФЛЮТАБ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в плотно закрытом контейнере для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Селективные иммунодепрессивные агенты.

Упаковка

Контейнер №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЛЕФЛЮТАБ таблетки 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕФЛЮТАБ

(LEFLUTAB)

Состав:

действующее вещество: лефлюномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлюномида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессивные агенты.

Код АТХ L04А А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лефлюномид-базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, обладающий антипролиферативными свойствами. Лефлюномид продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации, в основном при применении в течение фазы сенсибилизации. Он проявляет иммуномодулирующие/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативный средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлюномид демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который демонстрирует активностьin vitro и считается ответственным за терапевтический эффект.

A771726, активный метаболит лефлюномида, ингибирует у человека фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и демонстрирует антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлюномид быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (открытия кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого14с лефлюномида трем здоровым добровольцам не было обнаружено неизмененного лефлюномида в плазме, моче, фекалиях. Во время других исследований неизмененный лефлюномид иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях (нг/мл). Единственным меченым метаболитом, который обнаруживали в плазме, был А771726. Этот метаболит почти полностью ответственен за активность Лефлютабаin vivo.

Данные по экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого14с лефлюномида, свидетельствуют, что абсорбируется не менее 82-95% лекарственного средства. Период достижения пиковой концентрации А771726 в плазме достаточно вариабельна; пиковые уровни в плазме могут быть достигнуты в пределах от 1 до 24 часов после введения одной дозы лекарственного средства. Лефлюномид можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции сопоставима при приеме натощак и после употребления пищи. Через длительный период полувыведения A771726 (примерно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726, в течение 3 дней применяли дозу насыщения, которая составляла 100 мг. Установлено, что продолжительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения дозы насыщения может составлять примерно 2 месяца. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. Во время этих исследований клинический эффект был тесно связан с концентрацией а771726 в плазме и суточной дозой лефлюномида. При введении дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726у плазме в фазе плато составляет 35 мкг/мл. В фазе плато аккумулированные в плазме уровни примерно в 33-35 раз выше, чем при введении единой дозы.

В плазме крови человека А771726 экстенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0, 62 %. Связывание А771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Было продемонстрировано несколько уменьшенное и более варьирующие по связывание А771726 в плазме пациентов ізревматоїдним артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связываниеA771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым свойственна высокая степень связывания с белками. Исследование взаимодействия связывания с белками плазмыin vitroс применением варфарина в клинически релевантных концентрациях не обнаружили такого взаимодействия. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не замещают A771726, хотя как свободная фракция A771726 увеличивается в 2-3 раза при наличии толбутамида. A771726 замещал ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств вырос только на 10-50 %. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. Согласно обширному связыванию А771726 с белками, его очевидный объем распределения является низким (приблизительно 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не зарегистрировано.

Лефлюномид метаболизируется до первичного (а771726) и большого количества второстепенных, включая ТФМА (4-трифторметиланилин) метаболитов. Метаболическая биотрансформация лефлюномида в А771726 и последующий метаболизм а771726 не контролируются одним ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) демонстрируют, чтоin vivo ферменты CYP лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлюномида.

Вывод А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, составляющим примерно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов составляет примерно 2 недели. После введения меченой дозы лефлюномида радиоактивная метка в равной степени выделялась с фекалиями, вероятно, путем выведения желчью, и с мочой. А771726 обнаруживали в моче и фекалиях через 36 дней после разового введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлюноміду (главным образом в образцах 0-24 часа) и оксанілова кислота - производное А771726. Главный компонент, который присутствовал в фекалиях - А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень выведение А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию утилизации в тонком кишечнике и печени.

Клинические характеристики.

Показания.

- Лечение болезномодифицирующим антиревматическим средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

- Активная форма псориатического артрита.

Недавно перенесенное или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксическими ХМАРЗ (например, метотрексатом) повышает риск возникновения серьезных побочных реакций. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом следует тщательно взвешивать, учитывая соотношение пользы / риска.

Кроме этого, переход с лефлюноміду на другой ХМАРЗ без дальнейшей процедуры вывода (см. раздел «Особенности применения») также повышает риск возникновения серьезных побочных реакций даже спустя длительное время после такого перехода.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активной субстанции (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиморфной эритемы), до основного активного метаболита терифлуноміду, или к любой из вспомогательных веществ препарата.

* Повышенная чувствительность к арахису, сое.

* Нарушение функции печени.

* Тяжелые иммунодефицитные состояния (ут. ч. СПИД).

• Выраженные нарушения функции костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита).

* Тяжелые инфекции.

* Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлюномида пациентам этой группы.

• Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме.

* Прием препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не применяют надежных методов контрацепции в период лечения лефлюномидом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме составляет более 0, 02 мг/л.

* Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлюномидом.

* Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Приведенные данные взаимодействия с другими лекарственными средствами характерны только для взрослых пациентов.

Усиление побочных явлений может наблюдаться в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств, а также тогда, когда лекарственные средства применяют после лечения лефлюномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода рекомендуется тщательно контролировать уровни ферментов печени и гематологические показатели.

Метотрексат.

В рамках небольшого исследования (n = 30) с одновременным применением лефлюномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2-3 раза у 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме у 2 участников с продолжением приема обоих средств и у 3 –после прекращения приема лефлюномида. Еще у 5 пациентов наблюдалось повышение более чем в 3 раза. У всех оно также нормализовалось: 2 пациента продолжили прием обоих средств, а 3 прекратили прием лефлюномида.

У пациентов с ревматоидным артритом не было обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлюномидом (от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (от 10 до 25 мг в неделю).

Вакцинация.

Данные об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлюномидом отсутствуют. Несмотря на это, вакцинация атенуйованими вакцинамине рекомендуется. При планировании вакцинации живой атенуированной вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо учитывать, что период полувыведения лефлюномида достаточно длительный.

Варфарин и другие кумариновые коагулянты.

Зафиксированы случаи увеличения протромбинового времени при одновременном приеме лефлюномида с варфарином. Фармакокинетическое взаимодействие с варфарином наблюдалось на примере А771726 в клиническом исследовании. Поэтому при одновременном приеме с Варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом рекомендуется тщательное наблюдение и контроль международного нормализованного отношения (МНО).

НПВС / кортикостероиды.

Если пациент уже получает нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, их прием может быть продолжен после начала приема лефлюномида.

Влияние других лекарственных средств на лефлюномид

Холестирамин или порошок активированного угля.

Пациентам, получающим лефлюномид, не рекомендуется назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значимому снижению концентрации в плазме A771726 (активного метаболита лефлюномида). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печени и/или желудочно-кишечный диализ A771726.

Ингибиторы и индукторы цитохрома Р450.

Некоторые исследованияin vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и3а4 участвует в метаболизме лефлюномида.

Исследование взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450)invivo не обнаружили значимого взаимодействия.

После сопутствующего введения одной дозы лефлюномида пациентам, получающим множественные дозы рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40%, тогда как значение AUC значительно не изменилось. Механизм этого эффекта непонятен.

Влияние лефлюномида на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы.

В исследовании, в котором лефлюномід назначали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон. Фармакокинетическое взаимодействие с пероральными контрацептивами наблюдалось на примере А771726.

Были проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия с а771726 (основным активным метаболитом лефлюномида). Поскольку подобные взаимодействия между лекарственными средствами не могут быть исключены при приеме лефлюномида в рекомендованных дозах, нижеследующие результаты исследований и рекомендации следует учитывать в случае применения лефлюномида.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8).

Отмечалось увеличение среднего значения Смах и AUC репаглініду (в 1, 7 и 2, 4 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором CYP2C8in vivo. Рекомендуется контролировать состояние пациентов, которые применяют препараты, метаболизирующиеся CYP2C8, в частности репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку они могут иметь более выраженное влияние.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2).

Повторные дозы а771726 сокращали среднее значение Смах и AUC кофеина (субстрат CYP1A2) на 18% и 55% соответственно. Итак, А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2in vivo. Таким образом, лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью, поскольку возможно снижение их эффективности.

Влияние на субстратитранспортного полипептида органических анионов 3 (OATP 3).

В цефаклору отмечалось увеличение среднего значения Смах іAUC (в 1, 43-1, 54 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором OATP 3invivo. Поэтому при одновременном применении с субстратами OATP 3, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты белка резистентностіраку молочной железы BCRP и/или транспортного полипептида органических анионов В1 и В3 (OATP Р1В1/В3).

Отмечалось увеличение среднего значения Смах и AUC розувастатину (в 2, 65-2, 51 раза соответственно) после повторных доз А771726. Однако явного влияния увеличения концентрации розувастатину в плазме на активность ГМГ-КоА-редуктазы не отмечалось. Приодновременном приеме суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг. В случае применения других субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексата, топотекану, сульфасалазина, даунорубіцину, доксорубицина) и субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) также необходимо быть осторожными. Рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления симптомов чрезмерного влияния указанных лекарственных средств и при необходимости – снижение дозы этих препаратов.

Влияние на пероральные контрацептивы (0, 03 мг этинилэстрадиола и 0, 15 мг левоноргестрела).

Отмечалось увеличение среднего значения Смах и AUC0-24етинілестрадіолу(в 1, 58 и 1, 54 раза соответственно) и левоноргестрела (в 1, 33 и 1, 41 раза соответственно) после повторных доз А771726. Хотя считается, что это взаимодействие не оказывает неблагоприятного влияния на эффективность противозачаточных препаратов, необхідновраховувати тип пероральных контрацептивов.

Влияние на варфарин.

Повторные дозы А771726 не проявляли никакого эффекта на фармакокинетику S-варфарина, тем самым показывая, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Однако наблюдалось 25-процентное уменьшение в пиковом МНО при одновременном приеме А771726 с варфарином по сравнению с приемом только варфарина. Поэтому при одновременном приеме с варфарином рекомендуется тщательное наблюдение и контроль МНО.

Особенности применения.

Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксичными или гематотоксическими ХМАРЗ (например, метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномідом необходимо внимательно обдумать соотношение пользы/риска.

Кроме того, перевод пациента с лефлюномида на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномидом может также увеличить риск серьезных побочных реакций, даже через длительное время после перевода.

Активному метаболиту лефлюномида A771726 свойствен длительный период полувыведения, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется любая другая причина, которая требует быстрого очищения организма от A771726, необходимо провести процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «беременность».

Реакции со стороны печени.

Зафиксированы редкие случаи тяжелой формы повреждения печени, включая случаи с летальным исходом, во время лечения лефлюномидом. Большинство случаев возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровни

аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или сывороточной глутамопіруваттрансамінази (СГПТ))

следует проверять перед началом применения лефлюномида, а также в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели).

При повышении уровней АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза более верхнюю границу нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровней АЛТ (СГПТ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если имеет место повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, то прием лефлюномида следует прекратить и начать процедуру выведения.

Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом до возвращения уровней печеночных ферментов к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномидом.

Поскольку активный метаболит лефлюномида А771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровней а771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ) необходимо проводить развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов перед началом лечения лефлюномідом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 нед в дальнейшем.

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.

В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, применение Лефлютаба и любое другое сопутствующее миелосупрессивное лечение необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюномида.

Сочетание с другими способами лечения.

Применение лефлюноміду одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (например, с хлорхінолонами, гідроксихлорхінолонами), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая альфа-ингибиторы TNF, до сих пор невивчалося в рандомизированных исследованиях (за исключением применение с метотрексатом). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергической токсичности (например, гепато - или гематотоксичности), комбинация с другими Старз (например, метотрексатом) не рекомендуется.

Не рекомендовано одновременное применение лефлюномида с терифлюномидом, поскольку лефлюномид является производным терифлюномида.

Переход на другие способы лечения.

Поскольку лефлюномід в течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры вывода (см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков (то есть кинетической взаимодействия, токсического действия) даже спустя длительное время после перехода.

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции со стороны кожи.

В случае язвенного стоматита применение лефлюномида необходимо прекратить.

В отдельных случаях у пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые вызывают подозрение относительно развития тяжелых реакций, применение Лефлютабу и любое другое лечение, что может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюноміду. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномида противопоказано.

У пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированиипустулярный псориаз или обостренняпсориаза. Решение о прекращении лечения принимают, учитывая заболевания пациента и историю болезни.

Инфекционные заболевания.

Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюноміду за своими иммуносупрессивными свойствами, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжелым, поэтому они требуют раннего и мощного лечения. В случае развития тяжелой неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и начать процедуру вымывания, как описано выше.

Были зарегистрированы сообщения об отдельных случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые среди других иммунодепрессантов получали лефлюномид.

Перед началом лечения у всех пациентов необходимо определить наличие риска заболеть активной или неактивной (латентной) формой туберкулеза в соответствии с местными требованиями. Это может включать изучение истории болезни, определение наличия предварительного контакта с возбудителем туберкулеза, соответствующий скрининг, в частности рентгеновские снимки легких, туберкулиновые пробы, анализ высвобождения гамма-интерферона. Пациентам следует напомнить о риске ложных отрицательных результатов туберкулиновых проб кожи, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, или тяжелобольных. Состояние пациентов с туберкулезом в анамнезе следует тщательно контролировать из-за возможности реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы.

При терапии лефлюномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса, равно как и редкие случаи легочной гипертензии. Риск возникновения заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. В течение лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и последующего соответствующего обследования.

Периферическая невропатия

У пациентов, принимавших лефлюномид, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая изменчивость состояния пациентов в конце: от отсутствия невропатии у некоторых пациентов до наличия стойких симптомов у некоторых. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюномида у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата и проведении процедуры элиминации.

Артериальное давление.

Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномидом и периодически во время лечения.

Колит.

Колит, включая микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, получавших лефлюномид. У пациентов, получающих лефлюномид и имеющих хроническую диарею невыясненного происхождения, следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Репродукция (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны, поэтому во время лечения лефлюномидом нужно обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюномида и назначения холестирамина в дозе8 г3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.

В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует определять не менее чем через 14 суток. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0, 02 мг/л, а также после окончания периода ожидания по крайней мере 3 месяца риск токсического действия на плод очень низкий.

Процедура выведения.

Применяют холестирамин в дозе8 Г3 раза в сутки или 50 гактивированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Длительность полного вывода, Как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может меняться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза.

Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Соевый лецитин.

Лефлютаб содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует применять Лефлютаб.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюномида в течение беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные пороки.

Лефлютаб противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения (см. ниже «период ожидания») либо в течение 11 дней после лечения (см. ниже сокращенная процедура элиминации»).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом.

Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациенту необходимо рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномида. Для женщин, которые принимают лефлюномід и желают забеременеть, рекомендована одна из нижеперечисленных процедур вывода для того, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсичных концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0, 02 мг/л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0, 02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0, 02 мг/л может потребоваться 2 года после прекращения лечения лефлюномидом.

После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме измеряют впервые. В дальнейшем концентрацию A771726 в плазме необходимо определить снова после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0, 02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура выведения.

После прекращения лечения лефлюномидом:

* назначают холестирамин в дозе8 г3 раза в сутки в течение 11 дней;

• альтернативно назначают порошок активированного угля в дозі50 г4 раза в сутки в течение 11 дней.

Однако после применения любой из процедур вывода необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, что составляет 1, 5 месяца после получения первого результата уровня концентрации в плазме ниже 0, 02 мг/л, к оплодотворению.

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что в случае планирования беременности обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение примерно 2 лет с применением надежной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

Как холестирамин, так и порошок активированного угля может влиять на поглощение эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность пероральных контрацептивов, которые применяют в течение проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.

Период кормления грудью

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлюномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, противопоказан прием лефлюномида.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае возникновения побочных эффектов, например, головокружение, способность пациента концентрировать внимание и реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лефлюномидом должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Необходимо проверять уровень АЛТ (или СГПТ) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:

* перед началом лечения лефлюномидом;

* каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;

* каждые 8 недель в дальнейшем.

Дозы

При ревматоидном артрите терапия лефлюномидом начинается с дозы насыщения, равной 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Однако исключение применения дозинасыщения снижает риск развития побочных реакций.

Рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 10-20 мг 1 раз в сутки, в зависимости от степени тяжести заболевания.

При псориатическом артрите: терапию лефлюномидом начинают с дозы насыщения 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наступает через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение следующих 4-6 месяцев.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендована.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Лефлютаб Таблетки необходимо глотать, не разжевывая, и запивать достаточным количеством воды. Употребление пищи не влияет на степень абсорбции лефлюномида.

Дети.

Препарат не применяют пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены.

Передозировка.

Симптомы

Зарегистрировано сообщение о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Лефлютаб в суточных дозах, до пяти раз выше рекомендуемых, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлюноміду: боль в животе, тошнота, понос, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозировки

В случаях передозировки рекомендовано применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.

Холестирамин, введенный перорально в дозі8 г трижды в сутки в течение 24 часов, снижает уровни A771726 в плазме примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % – через 48 часов .

Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % – через 48 часов. При клинической необходимости процедуру можно повторять. Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что активный метаболит лефлюномида А771726 не диализируется.

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномидом: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе, увеличенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макуло-папулезные высыпания), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительно), астения, незначительные аллергические реакции и повышение уровня печеночных ферментов(трансаминаз (особенно АЛТ), ридшегаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина).

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции, в том числе сепсис, который может быть летальным.

Какие другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномид может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно патогенными возбудителями. Следовательно, общая частота возникновения инфекций (в частности ринита, бронхита и пневмонии) может возрастать.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (количество лейкоцитов > 2 х 109/л), анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 х 109/л), панцитопения (вероятно за антипроліферативним механизмом), эозинофилия, агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксических средств может сопровождаться более высоким риском развития гематологических побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики: тревожность.

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

С бокусерцево-сосудистой системы: умеренное повышение артериального давления, выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным исходом, легочная гипертензия.

Со стороны ЖКТ: понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боли в животе колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и колагенозний колит), нарушение вкуса, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства: повышение показателей функции печени (трансаминаз, особенно АЛТ, реже – гаммаглутатіонтрансферази и щелочной фосфатазы, билирубина), гепатит, желтуха/холестаз, тяжелое повреждение печени, например, печеночная недостаточность и острый некроз печени, которые могут быть летальными.

Со стороныкожи и подкожных тканей: выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезные высыпания), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, системная нервная волчанка, пустулярный псориаз или обострение псориаза, реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит, разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: предельное (обратимое) снижение концентрации спермы, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности.

Нарушения общего характера: анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения.

Активный метаболит лефлюномида а 771726 характеризуется длительным периодом полувыведения-обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлюномида или если необходимо быстрое выведение а771726 по другим причинам, следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе «особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показателям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательное.

Сообщение о очікуваніпобічні реакции

Сообщения об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяепродолжатимониторингсотношение пользу / рискбольницкого средства. Сообщения о побочных реакциях от сотрудников сферы здравоохранения поступают согласно действующему законодательству в сфере обращения лекарственных средств на территории Украины.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в плотно закрытом контейнере для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Лефлютаб 10 мг: по 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Лефлютаб 20 мг: по 15, 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ, Германия

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ, Германия

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

48159, Шлебрюггенкамп 15, Мюнстер, Германия