ЛАМИВУДИН таблетки 150 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед

для медицинского применения лекарственного средства

Ламивудин

(LAMIVUDINE)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит ламивудина 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят(тип А), магния стеарат, опадри белый 13b58802 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, овальной формы, с оттиском «52» и «Y» и разделительной риской с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной нуклеозид-транскриптазы. Код АТХ J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудина-угнетение обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro он также активен в отношении зидовудинстійких штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности от него.

Продемонстрирован синергизм ламивудина и зидовудина по угнетению репликации ВИЧ в культуре клеток. Выявлено, что при возникновении резистентности к Ламивудину у зидовудинстойких штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат проявляет слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Распол. Средний объем распределения составляет 1, 3 л/кг, средний период полувыведения составляет 5-7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы крови. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2-4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламівудину в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0, 12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Всасывание. Биодоступность ламивудина составляет 80-85%. Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе (4 мг/кг в сутки в 2 приема с интервалом 12 часов) составляет 1-1, 9 мкг/мл. Максимальная концентрация снижается при одновременном приеме препарата с пищей, но биодоступность его не зависит от употребления пищи.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством еды или жидкости не будет иметь влияния на фармацевтическую качество препарата и поэтому не будет иметь влияния на клинический эффект от его применения. Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения в воде таблеток, содержащих ламивудин, принимая во внимание, что пациент примет 100 % измельченной таблетки сразу после измельчения.

Вывод. Средний системный клиренс ламівудину – примерно 0, 32 л/кг в час, выводится он главным образом почками (> 70 %) путем активной тубулярной секреции, незначительно (< 10 %) – путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненное время полувыведения из клетки (от 16 до 19 часов) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина (5-7 часов).

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо от того, является ли это следствием болезни почек или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая вследствие ограниченного метаболизма, незначительное связывание с белками и почти полное выведение препарата в неизменном состоянии.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом сходна с таковой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального применения (55-65 %) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. Системный клиренс у детей в возрасте до 12 лет был выше, и снижался, достигая уровня, как у взрослых, около 12 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что однократное применение рекомендуемой суточной дозы как Ламівудину таблеток, так и раствора для перорального применения имеет такие же показатели AUC0-24, как и двукратное применение (эквивалентно двукратному применения в отношении AUC0-24). Рекомендуемые режимы дозирования достигают средних показателей AUC0-24 примерно 7, 1-13, 7, что можно сравнить по показателям AUC0-24 при однократном режиме дозирования у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Ламивудин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламивудину или к другому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится в основном путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые применяются одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения является активная почечная секреция с участием органической катионной транспортной системы (например триметоприм). Другие активные вещества (например ранитидин, циметидин) лишь частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Активные вещества, выводимые преимущественно способом активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимому взаимодействию с ламивудином.

Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (28%) при одновременном назначении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «фармакологические свойства», «фармакокинетика»).

Назначение триметоприма / сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримаксозол) приводит к увеличению концентрации ламивудина на 40% в связи с наличием триметоприма в его составе. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не нужна (см. раздел «способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.

Результаты одновременного применения Ламивудин и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоний, вызванныхPneumocystis carinii, а также токсоплазмоза не изучали.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении этих двух препаратов. Поэтому Ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

При одновременном применении ламивудина и интерферона наблюдается небольшое снижение (10 %) AUC ламивудина и отсутствие изменений фармакокинетических параметров интерферона. Взаимодействие между ламивудином и интерфероном не наблюдается.

При одновременном применении ламивудина и диданозина, сульфаниламидов, зальцитабина увеличивается риск развития панкреатита.

Миелосупрессивные агенты. Есть риск одновременной гематологической токсичности с ганцикловиром, сульфонамидами, пириметамином, амфотерицином, дапсоном, флуцитоцин триметрексатом и с цитотоксическими агентами.

Препараты, обладающие нефротоксическим действием (амфотерицин, аминогликозиды, цидофовир, фоскарнет и Пентамидин): в условиях нефротоксического действия наблюдается увеличение концентраций ламивудина.

При применении с дапсоном, диданозином, изониазидом, ставудином, зальцитабином увеличивается риск возникновения периферических невропатий.

In-vitrоламивудин подавляет фосфоритирование кладрибина и может привести к снижению эффективности в случае одновременного применения. Некоторые клинические исследования также подтверждают вероятность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»), средств, которые метаболизируются системой СУРЗА (Ламивудин не метаболизируется ферментом СУРЗА, поэтому не влияет на метаболизм препаратов, которые метаболизируются этим ферментом) не рекомендуется.

Особенности применения.

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациентам следует сознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая Ламивудин, не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом.

Оппортунистические инфекции: у пациентов, которые лечатся Ламивудином или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому требуется пристальное наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с инфекциями, связанным с ВИЧ.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для них следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина и тенофовира дизопроксил фумарата и абакавира, так же как и с тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимавших Ламивудин. Однако не до конца установлено, связаны они с применением препарата или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение Ламивудином должно быть прекращено до момента, пока диагноз панкреатита не будет исключено.

Лактоацидоз / тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. Преимущественно эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут быть свидетельством развития лактоацидоза, является общая слабость, анорексия и внезапное неожиданное уменьшение массы тела, гастроэнтерологические симптомы(тошнота, рвота, боль в животе); неврологические симптомы, включая моторную слабость) и симптомы со стороны дыхательной системы (диспноэ и тахипноэ). Лактоацидоз имеет высокий уровень летальности и может быть ассоциирован с панкреатитом, печеночной и почечной недостаточностью. Лактоацидоз может возникнуть после нескольких месяцев лечения.

Митохондриальные дисфункции: было продемонстрировано, шо нуклеотидные и нуклеозидные аналогиin vitroиin vivoвызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и полностью исследована на возможность возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервікальних участках (горб буйвола) и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует возможность возникновения одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы различен.

Кроме того, ліподистрофічний синдром имеет полиэтиологичный характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долгосрочные последствия вышеупомянутых побочных действий в настоящее время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводить в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями илиPneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В становлении иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, поліоміозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печени: пациенты с хроническим гепатитом В или С, лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей Инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения болезни печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты ко-инфицированы вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в после прекращения лечения Ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: Хотя его этиология и считается многофакторной, о случаях остеонекроза сообщалось у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и / или длительной комплексной антиретровирусной терапией. Пациентам следует обращаться за медицинской помощью, если они испытывают боль в суставах, отмечают нарушение подвижности суставов и затруднение при движении.

Профилактика после контакта с вирусом: согласно международным рекомендациям, в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например при ранении иглой) необходимо немедленно (в течение 1-2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска инфицирования в схему лечения нужно включить ингибитор протеаз. Антиретровирусную профилактику рекомендуется проводить в течение 4 недель. Контролируемых клинических исследований профилактики после контакта с вирусом не проводили, данных по этому вопросу недостаточно. Сероконверсия может произойти, несмотря на быстрое применение антиретровирусных препаратов.

Препарат нельзя применять с другими препаратами, содержащими ламивудин или емприцитабін.

Сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Гейвса, поліоміозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает сквозь плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не являются вполне прогнозируемыми для человека, данные, полученные в опытах на кроликах свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

Лактация: эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев во избежание передачи им ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме (1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые принимают Ламивудин, не рекомендуется кормить своих детей грудью.

Сообщалось о легком неизбежно повышение уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в период беременности или родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих проявлений с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов неустановленный. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев во избежание передачи им ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме крови (1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые применяют Ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какое-либо негативное влияние. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудина.

Способ применения и дозы.

Лечение Ламивудином назначает специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Ламивудин можно употреблять независимо от приема пищи.

С целью гарантирования приема полной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целой, без измельчения. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, можно применить препарат в форме раствора для внутреннего применения. Или же таблетку можно измельчить и добавить к небольшому количеству пищи или жидкости, которые следует употребить сразу после измельчения.

Взрослые, подростки и дети с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза ламивудина - 300 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки или 2 таблетки 1 раз в сутки).

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая доза – ½ таблетки утром и 1 таблетка вечером, или 1 таблетка и ½ таблетки 1 раз в сутки.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендуемая доза – ½ таблетки 2 раза в сутки или 1 таблетка 1 раз в сутки.

Дети с массой тела до 14 кг

Рекомендуется принимать препарат в форме раствора для перорального применения.

Дети в возрасте до 3 месяцев

Данных по применению препарата этой возрастной группе пациентов недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности концентрация ламивудина повышается вследствие снижения клиренса, поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует уменьшить. Для детей с почечной недостаточностью доза уменьшается в том же процентном соотношении.