КЮРЛЕД-ЛП таблетки 400 мг + 90 мг

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг + 90 мг

Таблетки, 400 мг + 90 мг

Упаковка

Флакон №28x1

Флакон №28x1

Аналоги

Rp

ВИРПАС 400 мг + 90 мг

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЛЕДВИР™ 400 мг + 90 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

СОФГЕН-Л 400 мг + 90 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ХАРВОНИ 400 мг + 90 мг

Галаад Сайенсиз Инк.(US)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

СОФОСБУВИР + ЛЕДИПАСВИР

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17464/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.05.2024
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира
  • Торговое наименование: КЮРЛЕД-ЛП
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Упаковка

Флакон №28x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КЮРЛЕД-ЛП таблетки 400 мг + 90 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КЮРЛЕД-ЛП

(QURLED-LP)

Состав:

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II Brown (85F565071).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, овальной формы с фаской, с тиснением «SL» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ледипасвир-ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сбора вириона ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира до сих пор невозможно. Исследование in vitro из выборочной и перекрестной резистентности показали, что Ледипасвир действует на NS5A как на объект своего воздействия.

Софосбувир-пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувір – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), что может включаться в РНК ВГС NS5B полимеразой и играть роль терминатора синтеза. GS - 461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК-и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значение ЕС50ледіпасвіру и софосбувіру по повноланцюгових или причудливых репліконів, что кодирующие последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведенные в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40 % не влияло на противовирусную активность софосбувіру, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледіпасвіру против репліконів ВГС генотипа 1a.

Таблица 1. активность ледипасвира и софосбувира против причудливых репликонов

Репликоны генотипа

Активность ледипасвира

(EC50, нмоль)

Активность софосбувира

(EC50, нмоль)

Стабильные репликоны

Переходные репликоны NS5A,

медиана (диапазон)a

Стабильные репликоны

Переходные репликоны NS5B,

медиана (диапазон)a

Генотип 1a

0, 031

0, 018 (0, 009‑0, 085)

40

62 (29‑128)

Генотип 1b

0, 004

0, 006 (0, 004‑0, 007)

110

102 (45‑170)

Генотип 2a

21‑249

50

29 (14‑81)

Генотип 2b

16‑530b

15b

Генотип 3a

168

50

81 (24‑181)

Генотип 4a

0, 39

40

Генотип 4d

0, 60

Генотип 5a

0, 15b

15b

Генотип 6a

1, 1b

14b

Генотип 6e

264b

A переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделены у пациентов.

b Причудливые реплікони, что несут гены NS5A с генотип 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледіпасвіру, а причудливые реплікони, что несут гены NS5B с генотип 2b, 5a или 6a, использовали при изучении софосбувіру.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1A и 1b. Пониженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной заменой NS5A Y93H в генотипах 1A и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1А возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к > 100 ≤1000-кратной изменения чувствительности к ледіпасвіру, есть замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S – в генотипе 1b; заменами, приводящими к > 1000-кратной смены, есть M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H – в генотипе 1b.

РЕПЛИКОНЫ ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1B, 2A, 2B, 3a, 4A, 5a и 6a. Уменьшенная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репліконах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувіру в 2-18 раз и снижение способности к вирусной репликации на 89-99 % по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, которые принимали ледіпасвір/софосбувір в исследованиях III фазы (ION‑3, ION‑1, ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 – с генотипом 1a и 8 – с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата при содержании РНК ВГС > 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после выходного уровня (предельное значение анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установленные после выходного ровнял изолятах от 29/37 пациентов (22/29 – генотипа 1a и 7/8 – генотипа 1b), которые не достигли стабильного вирусологического ответа (УВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, у 22 из 29 (76 %) пациентов имелся один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем в остальных–7/29 пациентов–на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАР NS5A. Самые распространенные варианты–Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8 (88 %) пациентов имелся один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАР NS5A. Самый распространенный вариант-Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледіпасвіром/софосбувіром; n = 4 с ледіпасвіром/софосбувіром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледіпасвіром/софосбувіром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых выявлен ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до по меньшей мере 243 раз (самая высокая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледіпасвіру (кратность изменений EC50–от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях III фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлен у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледіпасвіром/софосбувіром в исследовании II фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром / софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВВ после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледіпасвіром/софосбувіром при одновременном применении рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива были имеющиеся в 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В исследовании SOLAR - 1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1отзначенийрецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина. ВАР NS5A во время рецидива были имеющиеся в 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

В клинических исследованиях генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, поэтому данные относительно ns5aна момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, в которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, имеющихся на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n = 17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только небольшое количество пациентов прошло оценивание (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у одного пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, имеющиеся на исходном уровне, наблюдались в момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС у 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС у 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на последствия лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях III фазы показали, что у 16% пациентов на исходном уровне установлено наличие ВАР NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях III фазы.

После 12-недельного лечения ледіпасвіром/софосбувіром без рибавирина пациентов, которые проходили терапию (группа 1 исследования ION-2), в 4/4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, в которых кратность изменений при применении ледіпасвіру составляла ≤100, достигли УВО. В той же группе лечения все пациенты с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла > 100, рецидив был у 4/13 (31 %) по сравнению с 3/95 (3 %) у пациентов без ВАР на исходном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледіпасвіром/софосбувіром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), которые проходили терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, которые привели к > 100-кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру, достигли СВВ12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к > 100-кратного сдвига и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа составляет 1 %) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциировано с резистентностью к софосбувіру, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне у любого пациента в исследованиях III фазы, за популяцией или углубленным секвенуванням. УВО достигнут у 24 пациентов (n = 20–в случае L159F + C316N; n = 1–в случае L159F и n = 3–в случае N142T), в которых на исходном уровне были имеющиеся варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на исходном уровне были имеющиеся ВАР NS5A, что приводили к кратности изменений при применении ледипасвира > 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледіпасвіром/софосбувіром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, было ли проведено трансплантацию печени) в 3/7 пациентов с ВАР NS5A, что приводили к > 100‑кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру, отмечен рецидив сравнительно 4/68 пациентов без ВАР на исходном уровне или с ВАР, что приводили к ≤100‑кратного снижения чувствительности к ледіпасвіру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с хроническим гепатитом с (ХГС) генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не был оценен в полной мере. Никаких значительных различий между результатами лечения в случае наличия или отсутствия ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активен в отношении ассоциированного с резистентностью замещения S282T у NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещения у NS5A полностью подлежали действию софосбувира. Как Софосбувир, так и Ледипасвир были активными в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещение NS5A, что определяли резистентность к ледіпасвіру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема ледипасвира / софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови (Смах) наблюдалась через 4, 0 часа после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана Смахнаблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана СmaxGS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдения (AUC0‑24) ледіпасвіру (n = 2113), софосбувіру (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составляла 7290, 1320 и 12 000 нг×ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляла 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax GS-331007 были аналогичными у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0‑24та Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг площадь под фармакокинетической кривой < концентрация-время> (AUC) ледипасвира сохраняла пропорциональность до дозы. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира / софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0‑inf софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не менялись при наличии пищи любого типа. Следовательно, принимать препарат Кюрлед-ЛП можно независимо от употребления пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на > 99, 8 %. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C]‑ледипасвира соотношение концентрации [14C]‑ледипасвира в крови и плазме становиловид 0, 51 до 0, 66.

Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]‑софосбувира соотношение концентрации [14C]‑софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0, 7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Был налицо медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [14C]‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом (>98 %). Неизмененный Ледипасвир также является основным соединением, выделяемым с калом.

Софосбувір подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование НУКЛЕОЗИДНОГО метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГСin vitro. В составе ледипасвира / софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод

После однократного перорального приема [14C]‑ледіпасвіру в дозі90 мг среднее общее вывода [14C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87 %, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86 %). Неизмененный Ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составил 2,2% введенной дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира / софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После однократного перорального приема [14C]‑софосбувіру в дозі400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: примерно 80 %, 14 % и 2, 5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувіру, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3, 5 % выводилось в виде софосбувіру. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0, 5 и 27 часов соответственно.

Ни Ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1в1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира / софосбувира относительно влияния на другие лекарственные препаратыin vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледіпасвір не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, в том числе по OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-екструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувір и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов Р-гликопротеина (P‑gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и Cmax ledipasviru были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, но связи между полом и AUC ledipasviru не были клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния наAUCледіпасвіру, софосбувіру или GS-331007. В клинические исследования ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пациентов (8, 6 % от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледіпасвіру изучали при условии однократного введения ледіпасвіру в дозе 90 мг ВХС-негативным пациентам с острой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл/мин по формуле Коккрофт-Голта, медиана [диапазон] клиренс креатинина (CrCl) – 22 [17-29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледіпасвіруміж здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувіру изучали у ВГС-отрицательных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и < 80 мл/мин/1, 73 м2), умеренной (рШКФ ≥30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) и пациентов с терминальной стадией почечной независимости (ТСНН), что вимагалогемодіалізу после однократного введения софосбувіру в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1, 73 м2), AUC0‑inf софосбувіру была на 61 %, 107 % и 171 % выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0‑infGS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % выше соответственно. У пациентов с ТСНН, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0‑infсофосбувіру была на 28 % выше при приеме софосбувіру за 1 час до гемодиализа и на 60 % выше – при приеме софосбувіру через 1 час после гемодиализа. AUC0‑inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувір за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения составляет примерно 53 %. После однократного введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентами с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при условии однократного приема ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (классы В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0‑24софосбувіру была на 126 % и 143 % выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно, причем AUC0‑24 GS-331007 была на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не имела значительного влияния на экспозицию софосбувира, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Кюрлед-ЛП показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Фармакодинамика», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры безопасности».

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp)

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Кюрлед-ЛП (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Препарат Кюрлед-ЛП не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат Софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в поддержку применения препарата Кюрлед-ЛП для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел "Фармакодинамика"). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром / софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином, не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, что прошли курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предварительной терапии, рекомендуется 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические данные в поддержку применения препарата Кюрлед-ЛП для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае сопутствующего применения препарата Кюрлед-ЛП и амиодарона вместе с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без них, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и сердечной блокады проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограниченным. Поскольку совместное применение может угрожать жизни, то амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом Кюрлед-ЛП, только при условии, что другие альтернативные противоаритмические лекарственные средства плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона необходимо, после назначения препарата Кюрлед-ЛП рекомендовано проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начали курс приема препарата Кюрлед-ЛП.

Все пациенты, которые принимают препарат Кюрлед-ЛП в комбинации с амиодароном или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без таковых, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые ранее принимали противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, У которых лечение ледіпасвіром/софосбувіром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледіпасвіру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. До сих пор нет данных, которые бы подтвердили эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, в настоящее время отсутствуют данные, которые бы подтвердили эффективность применения протеиназных ингибиторов NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназных ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения инфекции ВГС. Итак, следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Кюрлед-ЛП пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) или ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Кюрлед-ЛП с рибавирином пациентам, у которых CrCl < 50 мл/мин, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции для медицинского применения рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и / или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира / софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и / или тем, кто ожидает трансплантацию печени или перенесли трансплантацию печени, не изучали. Лечение препаратом Кюрлед-ЛП нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента.

Применение с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Кюрлед-ЛП. Сопутствующее применение таких лекарственных средств не рекомендовано вместе с препаратом Кюрлед-ЛП (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Кюрлед-ЛП приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно в случае одновременного применения с терапией ВИЧ с применением тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед-ЛП и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Кюрлед-ЛП и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистата/ емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным ингибитором ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, которые принимают препарат Кюрлед-ЛП вместе с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным протеиназным ингибитором ВИЧ, необходим контроль относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовирудизопроксила фумарата или элвитегравира/кобицистата/емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с редуктазными ингибиторами HMG-CoA

Сопутствующее применение препарата Кюрлед-ЛП и редуктазних ингибиторов HMG-CoA (статинов) может повлечь существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее инфицирование ВГС /ВГВ (вирус гепатита В)

Были зафиксированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них − летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ есть риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Пациенты детского возраста

Кюрлед-ЛП не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку в состав препарата Кюрлед-ЛП входит Ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения препаратом Кюрлед-ЛП.

Способность препарата Кюрлед-ЛП влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвирin vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P‑gp и белка, что определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitro свидетельствуют о том, что Ледипасвир может выступать слабым индуктором метаболизирующих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром / софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвирin vitro приводил к ингибированию CYP3A4 и UGT1A1 кишечника. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие препарата Кюрлед-ЛП

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, соответственно снижая терапевтическую эффективность ледипасвира/софосбувира, поэтому применение их с препаратом Кюрлед-ЛП противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторамир-дру кишечника (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Кюрлед-ЛП. Сопутствующее применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Кюрлед-ЛП не рекомендуется (см. раздел «Особые меры безопасности»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледіпасвіру и софосбувіру без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с ингибиторами P‑gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром / софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Учитывая то, что функция печени может измениться во время лечения препаратом Кюрлед-ЛП, для таких пациентов рекомендуется вести тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения.

Взаимодействие препарата Кюрлед-ЛПУ другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90 % доверительный интервал [ДИ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение находилось в пределах « ↔ » увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Виды виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с применением ледипасвира/софосбувира, или ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, или представляют собой вероятные виды медикаментозного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвира/софосбувира. Данные таблицы не являются исчерпывающими.

Таблица 2. Взаимодействие препарата Кюрлед-ЛП с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим воздействием

Влияние на уровне препарата. Среднее отношение (90 % ДИ) для AUC, Cmax, Cmina, b

Рекомендации по совместному применению с препаратом Кюрлед-ЛП

СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ

Антациды

Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS‑331007

(повышение рН желудочного сока)

Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что препараты, снижающие рН желудочного сока, приводят к снижению концентрации ледипасвира.

Рекомендуется принимать антациды и Кюрлед-ЛП отдельно, интервал между приемами должен составлять 4 часа.

АнтагонистыH2-рецепторов

Фамотидин

(однократный прием − 40 мг)/ Ледипасвир (однократный прием-90 мг)c / Софосбувир (однократный прием − 400 мг)c, d

Одновременный прием фамотидина и препарата Кюрлед-ЛПd

Циметидине

Нізатидине

Ранітидине

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 80 (0, 69; 0, 93)

↔ AUC 0, 89 (0, 76; 1, 06)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 15 (0, 88; 1, 50)

↔ AUC 1, 11 (1, 00; 1, 24)

GS-331007

↔ Cmax 1, 06 (0, 97; 1, 14)

↔ AUC 1, 06 (1, 02; 1, 11)

(повышение рН желудочного сока)

Антагонисты H2‑рецепторов можно применять независимо от применения препарата Кюрлед‑ЛП в дозах, которые не превышают сравнению с 40 мг фамотидина при приеме 2 разина сутки.

Фамотидин

(однократный прием − 40 мг)/ Ледипасвир (однократный прием-90 мг)c / Софосбувир (однократный прием – 400 мг)c, d

Прием фамотидина за 12 часов до приема препарата Кюрлед-ЛПd

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 83 (0, 69; 1, 00)

↔ AUC 0, 98 (0, 80; 1, 20)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 00 (0, 76; 1, 32)

↔ AUC 0, 95 (0, 82; 1, 10)

GS-331007

↔ Cmax 1, 13 (1, 07; 1, 20)

↔ AUC 1, 06 (1, 01; 1, 12)

(повышение рН желудочного сока)

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол

(20 мг 1 раз в сутки) / Ледипасвир (90 мг однократно)c / Софосбувир (400 мг однократно)c

Омепразол при одновременном приеме с препаратом Кюрлед-ЛП

Ланзопразоле

Рабепразоле

Пантопразоле

Езомепразоле

Ледипасвир

Cmax 0, 89 (0, 61; 1, 30)

↓ AUC 0, 96 (0, 66; 1, 39)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 12 (0, 88; 1, 42)

↔ AUC 1, 00 (0, 80; 1, 25)

GS-331007

Cmax 1, 14 (1, 01; 1, 29)

↔ AUC 1, 03 (0, 96; 1, 12)

(повышение рН желудочного сока)

Ингибиторы протонной помпы в дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Кюрлед-ЛП. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приема препарата Кюрлед-ЛП.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Взаимодействие не изучено.

Назначать только при отсутствии альтернатив. В случае применения этого лекарственного средства вместе с препаратом Кюрлед-ЛП рекомендован непрерывный мониторинг (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»).

Дигоксин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ дигоксин

↔ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS-331007

(ингибирование P-gp)

Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. В случае одновременного применения с препаратом Кюрлед-ЛП следует быть осторожными и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина.

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ дабигатран

↔ Ледипасвир

Софосбувир

↔ GS-331007

(ингибирование P-gp)

В случае одновременного применения дабигатрана этексилата с препаратом Кюрлед-ЛП рекомендован клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения из-за повышения экспозиции дабигатрана.

Антагонисты витамина К

Взаимодействие не изучено

Рекомендуется вести мониторинг для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени изменяется во время применения препарата Кюрлед-ЛП.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔ GS-331007

(индукция P-gp)

Применение препарата Кюрлед‑ЛП с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, сильными индукторами P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Окскарбазепин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔GS-331007

(индукция P-gp)

Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что является причиной снижения терапевтической эффективности препарата Кюрлед-ЛП. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые меры безопасности»).

ПРОТИМІКОБАКТЕРІЙНІ СРЕДСТВА

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/Ледипасвир (90 мг однократно)d

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

рифампицин

↔ Cmax

↔ AUC

Cmin

Фактически:

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 65 (0, 56; 0, 76)

↓ AUC 0, 41 (0, 36; 0, 48)

(индукция P-gp)

Применение препарата Кюрлед‑ЛП с рифампицином, сильным индуктором P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/Софосбувир (400 мг однократно)d

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

рифампицин

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

Фактически:

Софосбувир

↓ Cmax 0, 23 (0, 19; 0, 29)

↓ AUC 0, 28 (0, 24; 0, 32)

GS-331007

↔ Cmax 1, 23 (1, 14; 1, 34)

↔ AUC 0, 95 (0, 88; 1, 03)

(индукция P-gp)

Рифабутин

Рифапентин

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔ GS-331007

(индукция P-gp)

Применение препарата Кюрлед‑ЛП с рифабутином, потенциальным индуктором P‑gp, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП и рифабутина или рифапентина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата Кюрлед-ЛП. Такое одновременное применение не рекомендуется.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС

Симепревир (150 мг 1 раз в сутки)/Ледипасвир (30 мг1 раз в сутки)

Симепревир

↑ Cmax 2, 61 (2, 39; 2, 86)

↑ AUC 2, 69 (2, 44; 2, 96)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 81 (1, 69; 2, 94)

↑ AUC 1, 92 (1, 77; 2, 07)

Концентрации ледипасвира, софосбувира и симепревира повышаются при одновременном применении симепревира и препарата Кюрлед-ЛП. Одновременное применение не рекомендуется.

Симепревірһ

Симепревир

↔ Cmax 0, 96 (0, 71; 1, 30)

↔ AUC 0, 94 (0, 67; 1, 33)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 91 (1, 26; 2, 90)

↑ AUC 3, 16 (2, 25; 4, 44)

GS-331007

↓ Cmax 0, 69 (0, 52; 0, 93)

↔ AUC 1, 09 (0, 87; 1, 37)

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

Эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарата (600 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Эфавиренц

↔ Cmax 0, 87 (0, 79; 0, 97)

↔ AUC 0, 90 (0, 84; 0, 96)

↔ Cmin 0, 91 (0, 83; 0, 99)

Емтрицитабін

↔ Cmax 1, 08 (0, 97; 1, 21)

↔ AUC 1, 05 (0, 98; 1, 11)

↔ Cmin 1, 04 (0, 98; 1, 11)

Тенофовир

↑ Cmax 1, 79 (1, 56; 2, 04)

↑ AUC 1, 98 (1, 77; 2, 23)

↑ Cmin 2, 63 (2, 32; 2, 97)

Ледипасвир

↓ Cmax 0, 66 (0, 59; 0, 75)

↓ AUC 0, 66 (0, 59; 0, 75)

↓ Cmin 0, 66 (0, 57; 0, 76)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 03 (0, 87; 1, 23)

↔ AUC 0, 94 (0, 81; 1, 10)

GS-331007

↔ Cmax 0, 86 (0, 76; 0, 96)

↔ AUC 0, 90 (0, 83; 0, 97)

↔ Cmin 1, 07 (1, 02; 1, 13)

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП или эфавиренца/ емтрицитабина/тенофовира дизопроксилу фумарата не нужна.

Эмтрицитабин/ рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарата (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c / Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Емтрицитабін

↔ Cmax 1, 02 (0, 98; 1, 06)

↔ AUC 1, 05 (1, 02; 1, 08)

↔ Cmin 1, 06 (0, 97; 1, 15)

Рилпивирин

↔ Cmax 0, 97 (0, 88; 1, 07)

↔ AUC 1, 02 (0, 94; 1, 11)

↔ Cmin 1, 12 (1, 03; 1, 21)

Тенофовир

↔ Cmax 1, 32 (1, 25; 1, 39)

↑ AUC 1, 40 (1, 31; 1, 50)

↑ Cmin 1, 91 (1, 74; 2, 10)

Ледипасвир

↔ Cmax 1, 01 (0, 95; 1, 07)

↔ AUC 1, 08 (1, 02; 1, 15)

↔ Cmin 1, 16 (1, 08; 1, 25)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 05 (0, 93; 1, 20)

↔ AUC 1, 10 (1, 01; 1, 21)

GS-331007

↔ Cmax 1, 06 (1, 01; 1, 11)

↔ AUC 1, 15 (1, 11; 1, 19)

↔ Cmin 1, 18 (1, 13; 1, 24)

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП или эмтрицитабина/ рилпивирина/тенофовира дизопроксилу фумарата не нужна.

Абакавир / ламивудин

(600 мг / 300 мг 1 раз в сутки) / Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c / Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Абакавир

↔ Cmax 0, 92 (0, 87; 0, 97)

↔ AUC 0, 90 (0, 85; 0, 94)

Ламивудин

↔ Cmax 0, 93 (0, 87; 1, 00)

↔ AUC 0, 94 (0, 90; 0, 98)

↔ Cmin 1, 12 (1, 05; 1, 20)

Ледипасвир

↔ Cmax 1, 10 (1, 01; 1, 19)

AUC 1, 18 (1, 10; 1, 28)

↔ Cmin 1, 26 (1, 17; 1, 36)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 08 (0, 85; 1, 35)

↔ AUC 1, 21 (1, 09; 1, 35)

GS-331007

↔ Cmax 1, 00 (0, 94; 1, 07)

↔ AUC 1, 05 (1, 01; 1, 09)

↔ Cmin 1, 08 (1, 01; 1, 14)

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП или абакавира/ ламивудина не требуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНАЗЫ ВИЧ

Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки)/Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c / Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Атазанавир

↔ Cmax 1, 07 (1, 00; 1, 15)

↔ AUC 1, 33 (1, 25; 1, 42)

↑ Cmin 1, 75 (1, 58; 1, 93)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 98 (1, 78; 2, 20)

↑ AUC 2, 13 (1, 89; 2, 40)

↑ Cmin 2, 36 (2, 08; 2, 67)

Софосбувир

↔ Cmax 0, 96 (0, 88; 1, 05)

↔ AUC 1, 08 (1, 02; 1, 15)

GS-331007

↔ Cmax 1, 13 (1, 08; 1, 19)

↔ AUC 1, 23 (1, 18; 1, 29)

↔ Cmin 1, 28 (1, 21; 1, 36)

Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или атазанавира (активированного ритонавиром) не нужна.

Данные по комбинации тенофовир / эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир приведены ниже.

Атазанавир, активирован ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледіпасвір (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувір (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Одновременный прийомf

Атазанавир

↔ Cmax 1, 07 (0, 99; 1, 14)

↔ AUC 1, 27 (1, 18; 1, 37)

↑ Cmin 1, 63 (1, 45; 1, 84)

Ритонавир

↔ Cmax 0, 86 (0, 79; 0, 93)

↔ AUC 0, 97 (0, 89; 1, 05)

↑ Cmin 1, 45 (1, 27; 1, 64)

Емтрицитабін

↔ Cmax 0, 98 (0, 94; 1, 02)

↔ AUC 1, 00 (0, 97; 1, 04)

↔ Cmin 1, 04 (0, 96; 1, 12)

Тенофовир

↑ Cmax 1, 47 (1, 37; 1, 58)

↔ AUC 1, 35 (1, 29; 1, 42)

↑ Cmin 1, 47 (1, 38; 1, 57)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 68 (1, 54; 1, 84)

↑ AUC 1, 96 (1, 74; 2, 21)

↑ Cmin 2, 18 (1, 91; 2, 50)

Софосбувир

↔ Cmax 1, 01 (0, 88; 1, 15)

↔ AUC 1, 11 (1, 02; 1, 21)

GS-331007

↔ Cmax 1, 17 (1, 12; 1, 23)

↔ AUC 1, 31 (1, 25; 1, 36)

↑ Cmin 1, 42 (1, 34; 1, 49)

В случае применения вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом в совокупности с атазанавиром / ритонавиром препарат Кюрлед-ЛП повышает концентрацию тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Концентрации атазанавира также возрастают с риском роста уровня билирубина / возникновения желтухи. Этот риск еще выше, если рибавирин применяют в комплексе лечения ВГС.

Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1раз в сутки)/Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)d

Дарунавир

↔ Cmax 1, 02 (0, 88; 1, 19)

↔ AUC 0, 96 (0, 84; 1, 11)

↔ Cmin 0, 97 (0, 86; 1, 10)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 45 (1, 34; 1, 56)

↑ AUC 1, 39 (1, 28; 1, 49)

↑ Cmin 1, 39 (1, 29; 1, 51)

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП или дарунавира (активированного ритонавиром) не нужна.

Данные по комбинации тенофовир / эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир приведены ниже.

Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1раз в сутки)/Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)

Дарунавир

↔ Cmax 0, 97 (0, 94; 1, 01)

↔ AUC 0, 97 (0, 94; 1, 00)

↔ Cmin 0, 86 (0, 78; 0, 96)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 45 (1, 10; 1, 92)

↑ AUC 1, 34 (1, 12; 1, 59)

GS-331007

↔ Cmax 0, 97 (0, 90; 1, 05)

↔ AUC 1, 24 (1, 18; 1, 30)

Дарунавир, активирован ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледіпасвір (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувір (400 мг 1 раз в сутки)c, d

Одновременный прийомf

Дарунавир

↔ Cmax 1, 01 (0, 96; 1, 06)

↔ AUC 1, 04 (0, 99; 1, 08)

↔ Cmin 1, 08 (0, 98; 1, 20)

Ритонавир

↔ Cmax 1, 17 (1, 01; 1, 35)

↔ AUC 1, 25 (1, 15; 1, 36)

↑ Cmin 1, 48 (1, 34; 1, 63)

Емтрицитабін

↔ Cmax 1, 02 (0, 96; 1, 08)

↔ AUC 1, 04 (1, 00; 1, 08)

↔ Cmin 1, 03 (0, 97; 1, 10)

Тенофовир

↑ Cmax 1, 64 (1, 54; 1, 74)

↑ AUC 1, 50 (1, 42; 1, 59)

↑ Cmin 1, 59 (1, 49; 1, 70)

Ледипасвир

↔ Cmax 1, 11 (0, 99; 1, 24)

↔ AUC 1, 12 (1, 00; 1, 25)

↔ Cmin 1, 17 (1, 04; 1, 31)

Софосбувир

↓ Cmax 0, 63 (0, 52; 0, 75)

AUC 0, 73 (0, 65; 0, 82)

GS-331007

↔ Cmax 1, 10 (1, 04; 1, 16)

↔ AUC 1, 20 (1, 16; 1, 24)

↔ Cmin 1, 26 (1, 20; 1, 32)

При применении с дарунавиром / ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Кюрлед-ЛП приводил к повышению концентрации тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Лопинавир, активированный ритонавиром + емтрицитабин / тенофовиру дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ лопинавир

↑ ритонавир

емтрицитабін

↑ тенофовир

↑ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS-331007

При применении с лопинавиром / ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Кюрлед-ЛП может привести к повышению концентрации тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Типранавир, активированный ритонавиром

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔ GS-331007

(индукция P-gp)

Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП и типранавира (активированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледипасвира, что может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Кюрлед‑ЛП. Одновременное применение не рекомендуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

Ралтегравир

(400 мг 2 раза в сутки)/ Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)d

Ралтегравир

↓ Cmax 0, 82 (0, 66; 1, 02)

↔ AUC 0, 85 (0, 70; 1, 02)

↑ Cmin 1, 15 (0, 90; 1, 46)

Ледипасвир

↔ Cmax 0, 92 (0, 85; 1, 00)

↔ AUC 0, 91 (0, 84; 1, 00)

↔ Cmin 0, 89 (0, 81; 0, 98)

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП или ралтегравира не требуется.

Ралтегравир

(400 мг 2 раза в сутки)/ Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)d

Ралтегравир

↓ Cmax 0, 57 (0, 44; 0, 75)

↓ AUC 0, 73 (0, 59; 0, 91)

Cmin 0, 95 (0, 81; 1, 12)

Софосбувир

↔ Cmax 0, 87 (0, 71; 1, 08)

↔ AUC 0, 95 (0, 82; 1, 09)

GS-331007

↔ Cmax 1, 09 (0, 99; 1, 19)

↔ AUC 1, 02 (0, 97; 1, 08)

Элвитегравир / кобицистат/

емтрицитабин / тенофовиру дизопроксила фумарат

(150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледіпасвір (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувір (400 мг 1 раз в сутки)c

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ емтрицитабін

↑ тенофовир

Фактически:

элвитегравир

↔ Cmax 0, 88 (0, 82; 0, 95)

↔ AUC 1, 02 (0, 95; 1, 09)

↑ Cmin 1, 36 (1, 23; 1, 49)

кобицистат

↔ Cmax 1, 25 (1, 18; 1, 32)

↑ AUC 1, 59 (1, 49; 1, 70)

↑ Cmin 4, 25 (3, 47; 5, 22)

Ледипасвир

↑ Cmax 1, 63 (1, 51; 1, 75)

↑ AUC 1, 78 (1, 64; 1, 94)

↑ Cmin 1, 91 (1, 76; 2, 08)

Софосбувир

↑ Cmax 1, 33 (1, 14; 1, 56)

AUC 1, 36 (1, 21; 1, 52)

GS-331007

↑ Cmax 1, 33 (1, 22; 1, 44)

↑ AUC 1, 44 (1, 41; 1, 48)

↑ Cmin 1, 53 (1, 47; 1, 59)

Препарат Кюрлед-ЛП в случае одновременного применения с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовира.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Долутегравир

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ долутегравир

↔ Ледипасвир

↔ Софосбувир

↔ GS-331007

Коррекция дозы не требуется.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ

Зверобой

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↓ Ледипасвир

↓ Софосбувир

↔GS-331007

(индукция P-gp)

Применение препарата Кюрлед‑ЛП с препаратами зверобоя,

сильными индукторами P-gp в кишечнике,

противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Ингибиторы редуктазы HMG-CoA

Розувастатинд

↑ розувастатин

(ингибирование переносчиков лекарственных препаратов OATP и BCRP)

Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП и розувастатину может повлечь существенное повышение концентрации розувастатину (увеличение AUC в несколько раз), что приводит к повышению риска миопатии, в том числе рабдомиолиза.

Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Правастатинд

↑ правастатин

Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с правастатином может повлечь существенное повышение концентрации правастатину, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендован клинический и биохимический контроль, и может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Другие статины

Прогнозируется:

↑ статины

Нельзя исключать вероятность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы HMG-CoA. При одновременном применении с препаратом Кюрлед-ЛП рекомендовано снижение дозы статинов и тщательный мониторинг нежелательных реакций на статины (см. раздел «Особые меры безопасности»).

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ Ледипасвир

Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или метадона не нужна.

Метадон

(метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сут])/Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)d

R-метадон

↔ Cmax 0, 99 (0, 85; 1, 16)

↔ AUC 1, 01 (0, 85; 1, 21)

↔ Cmin 0, 94 (0, 77; 1, 14)

S-метадон

↔ Cmax 0, 95 (0, 79; 1, 13)

↔ AUC 0, 95 (0, 77; 1, 17)

Cmin 0, 95 (0, 74; 1, 22)

Софосбувир

↓ Cmax 0, 95 (0, 68; 1, 33)

↑ AUC 1, 30 (1, 00; 1, 69)

GS‑331007

↓ Cmax 0, 73 (0, 65; 0, 83)

↔ AUC 1, 04 (0, 89; 1, 22)

Иммуносупрессанты

Циклоспоринд

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↑ Ледипасвир

↔ циклоспорин

Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или циклоспорина не нужна.

Циклоспорин

(600 мг однократно)/ Софосбувир (400 мг однократно)h

Циклоспорин

↔ Cmax 1, 06 (0, 94; 1, 18)

↔ AUC 0, 98 (0, 85; 1, 14)

Софосбувир

↑ Cmax 2, 54 (1, 87; 3, 45)

↑ AUC 4, 53 (3, 26; 6, 30)

GS-331007

↓ Cmax 0, 60 (0, 53; 0, 69)

↔ AUC 1, 04 (0, 90; 1, 20)

Такролимус

Такролимус

Взаимодействие не изучено.

Прогнозируется:

↔ Ледипасвир

Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или такролимуса не нужна.

Такролимус

(5 мг однократно)/Софосбувир (400 мг однократно)h

Такролимус

↓ Cmax 0, 73 (0, 59; 0, 90)

↑ AUC 1, 09 (0, 84; 1, 40)

Софосбувир

↓ Cmax 0, 97 (0, 65; 1, 43)

↑ AUC 1, 13 (0, 81; 1, 57)

GS-331007

↔ Cmax 0, 97 (0, 83, 1, 14)

↔ AUC 1, 00 (0, 87, 1, 13)

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0, 180 мг/ 0, 215 мг/0, 25 мг/ этинилэстрадиол 0, 025 мг)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз в сутки)d

Норелгестромин

↔ Cmax 1, 02 (0, 89; 1, 16)

↔ AUC 1, 03 (0, 90; 1, 18)

↔ Cmin 1, 09 (0, 91; 1, 31)

Норгестрел

↔ Cmax 1, 03 (0, 87; 1, 23)

↔ AUC 0, 99 (0, 82; 1, 20)

↔ Cmin 1, 00 (0, 81; 1, 23)

Этинилэстрадиол

↑ Cmax 1, 40 (1, 18; 1, 66)

↔ AUC 1, 20 (1, 04; 1, 39)

↔ Cmin 0, 98 (0, 79; 1, 22)

Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0, 180 мг/ 0, 215 мг/0, 25 мг/ этинилэстрадиол 0, 025 мг)/ софосбувір (400 мг 1 раз в сутки)d

Норелгестромин

↔ Cmax 1, 07 (0, 94; 1, 22)

↔ AUC 1, 06 (0, 92; 1, 21)

↔ Cmin1, 07 (0, 89; 1, 28)

Норгестрел

↔ Cmax1, 18 (0, 99; 1, 41)

↑ AUC 1, 19 (0, 98; 1, 45)

↑ Cmin1, 23 (1, 00; 1, 51)

Этинилэстрадиол

↔ Cmax 1, 15 (0, 97; 1, 36)

AUC 1, 09 (0, 94; 1, 26)

↔ Cmin 0, 99 (0, 80; 1, 23)

A среднее отношение (90% Ди) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1, 00.

b все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

c Прием в виде препарата Кюрлед-ЛП.

d пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

F поэтапный прием (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовирудизопроксила фумарата или дарунавира/ритонавира + емтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Кюрлед-ЛП дал подобные результаты.

g Исследование проведено при применении двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125 %.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Кюрлед-ЛП с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или ембріоцидальні эффекты. Женщины репродуктивного возраста и их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции для медицинского применения рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения рибавирина.

Беременность

Данные по применению ледипасвира, софосбувира или препарата Кюрлед-ЛП беременными женщинами отсутствуют или таких данных очень мало (менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве профилактической меры рекомендовано избегать применения препарата Кюрлед-ЛПу период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, Ледипасвир или Софосбувир и его метаболиты выводятся в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что Ледипасвир и метаболиты софосбувира имеющиеся в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Кюрлед-ЛП применять не следует.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Кюрлед-ЛП на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или Софосбувира на фертильность.

В случае одновременного применения рибавирина и препарата Кюрлед-ЛП противопоказания относительно назначения рибавирина в период беременности или кормления грудью прилагаются (см. Также инструкциюдля медицинского применения рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кюрлед-ЛП (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не проявляет негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что при применении ледипасвира/софосбувира утомляемость наблюдалась чаще, чем при приеме плацебо.

Способ применения и дозы.

Назначение препарата Кюрлед-ЛП и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Кюрлед-ЛП составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Применять независимо от употребления пищи (см. раздел «фармакокинетика»).

Таблица 3. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Кюрлед-ЛП и рекомендуемые методы применения паралельно назначенногорибавирина для определенных подгрупп пациентов

Популяция пациентов*

Лечение и продолжительность

Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6

Пациенты без цирроза

Кюрлед-ЛП в течение 12 недель

- Кюрлед-ЛП в течение 8 недель можно рекомендовать для групп пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, которые не проходили лечение (см. раздел "Фармакодинамика", исследование ION-3).

- Кюрлед-ЛП + рибавирин в течение 12 недель или Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 24 недель следует назначать пациентам, которые проходили лечение, с неопределенными путями дальнейшего лечения (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты с компенсированным циррозом

Кюрлед-ЛП + Рибавирин в течение 12 недель

или

Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 24 недель

- Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и в которых определены дальнейшие варианты терапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом

Кюрлед-ЛП + Рибавирин в течение 12 недель (см. раздел " Фармакодинамика»)

- Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или в которых существует непереносимость рибавирина.

Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия трансплантации

Кюрлед-ЛП + Рибавирин в течение 12 недель (см. раздел " Фармакодинамика»)

- Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 24 недель пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или в которых существует непереносимость рибавирина.

Пациенты с генотипом 3 ХГС

Пациенты с компенсированным циррозом и/или неэффективностью предыдущего лечения

Кюрлед-ЛП + рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры безопасности»).

* В том числе пациенты, коинфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В случае применения в комбинации с рибавирином см. также инструкцию для медицинского применения рибавирина.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, что требует добавления рибавирина к курсу лечения (см. таблицу 3), суточная доза рибавирина зависит от массы тела (< 75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг); две отдельные дозы следует принимать перорально во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной суточной дозе. При достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы до максимальной − 1000-1200 мг в сутки (1000 мг, если масса тела пациента < 75 кг и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При достаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000-1200 мг / сут.

В случае применения препарата Кюрлед-ЛП в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательную реакцию не будет устранена или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица

4. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Кюрлед-ЛП

Лабораторные показатели

Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг / сут, если:

Прекратить лечение рибавирином, если:

Гемоглобин у пациентов при отсутствии кардиологической патологии

< 10 г / дл

< 8, 5 г / дл

Гемоглобин у пациентов при наличии в анамнезе стабильного сердечного заболевания

≥2 г/дл снижение уровня гемоглобина в течение любого 4-недельного периода лечения

< 12 г / дл, несмотря на прием в пониженной дозе в течение 4 недель

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развитие клинических проявлений следует попробовать возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг/сут с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки).

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникло более чем через 5 часов после приема, дополнительный прием не нужен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием препарата пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее, а следующий прием − в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность ледипасвира / софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл / мин / 1, 73 м2) или ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. раздел «фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не нужна (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира / софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Путь введения

Для перорального приема.

Таблетку глотают целой. Применяют независимо от употребления пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. раздел «фармакокинетика»).

Дети

Безопасность препарата Кюрлед-ЛП для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Самые высокие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и однократно в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз, частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в высших дозах неизвестно.

Специфического антидота при передозировке препарата Кюрлед-ЛП не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента по токсичности. Лечение передозировки препаратом Кюрлед-ЛП включает общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдения за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку Ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные реакции.

Общая информация о профиле безопасности

Анализ безопасности ледипасвира/софосбувира базируется на совокупных данных трех клинических исследований III фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) с участием 215, 539 и 326 пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир + Рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы без приема ледипасвира/софосбувира. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение безопасности ледипасвира / софосбувира (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом.

Доля пациентов, которые досрочно прекратили лечение из-за нежелательных явлениях, составляет 0 %, < 1 % и 1 % среди пациентов, которые принимали ледіпасвір/софосбувір в течение 8, 12 и 24 недель соответственно и < 1 %, 0 % и 2 % среди пациентов, которые принимали ледіпасвір/софосбувір + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвира / софосбувира с рибавирином, наиболее частыми побочными реакциями на ледипасвир / софосбувир + Рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных реакций.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Кюрлед-ЛП, приведены по классу систем органов и частоте (см. таблицу 5). Частота определяется таким образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 5. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Кюрлед-ЛП

Частота

Побочная реакция на препарат

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

Со стороны кожи и подкожной ткани

часто

высыпания

частота неизвестна

отек Квинке

Расстройства общего характера

очень часто

утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и / или пациенты, которые ожидали трансплантации печени или находились после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира / софосбувира с рибавирином при приеме в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентами после трансплантации печени изучали в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или у пациентов после трансплантации печени, принимавших ледипасвир / софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные, выявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не принимали участия пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации или отвечали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до < 10 г / дл и < 8, 5 г/дл в течение лечения наблюдалось у 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменен у 19 % пациентов.

10% реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Безопасность применения препарата Кюрлед-ЛП детям и подросткам в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и сердечной блокады проводимости наблюдались в случае применения препарата Кюрлед-ЛП вместе с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения преимущества / риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

Срокгодности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрыт алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой для защиты от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед

.

Местонахождение заявителя.

201, Деваврата Сектор 17, Ваши, Нави Мумбай – 400 703, Индия.