КЮРЛЕД таблетки 400 мг

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг

Таблетки, 400 мг

Упаковка

Флакон №28x1

Флакон №28x1

Аналоги

Rp

ВИРСО 400 мг

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ГРАТЕЦИАНО 400 мг

Евро Фарма Інтернешнл(UA)

Таблетки

Rp

МАЙГЕП 400 МГ 400 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

СОВАЛДИ 400 мг

Гилеад(US)

Таблетки

Rp

СОФГЕН 400 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

СОФОСБУВИР

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17463/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.05.2024
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира
  • Торговое наименование: КЮРЛЕД
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Упаковка

Флакон №28x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КЮРЛЕД таблетки 400 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КЮРЛЕД

(QURLED)

Состав:

действующее вещество: Софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: маннитол 60 (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II Blue (85F505068).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

голубые капсулоподобной двояковыпуклой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «400» с одной стороны и гладкие с другой

.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир-пангенотипический ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувір – нуклеотидная депо-форма, которая после участия в внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С NS5B полимеразой, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS‑461203 інгібував полимеразную активность рекомбинанта NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0, 7-2, 6 мкМ. GS - 461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК-и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувіру против полноразмерных репліконів генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0, 04, 0, 11, 0, 05, 0, 05 и 0, 04 мкМ соответственно, а величины EC50 софосбувіру против гибридных репліконів 1b, которые кодируют NS5B с генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0, 014 до 0, 015 мкМ. Средняя ± SD ЕС50софосбувіру против гибридных репліконів, которые кодируют последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0, 068 ± 0, 024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0, 11 ± 0, 029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0, 035 ± 0, 018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0, 085± 0, 034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувираin vitroпротив менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 была похожа на ту, которая наблюдалась относительно генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не оказало влияния на противовирусное действие Софосбувира на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура. Реплікони HCV с пониженной чувствительностью к софосбувіру было выбрано в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов1b, 2a, 3A и 4A, который выражает замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе из 991 пациента, принимавших Софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости в отношении вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНК HCV > 1000 МЕ/мл. После начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данным глубокого секвенирования (отсев анализа 1 %) от 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замену S282T в NS5B было выявлено у одного пациента, который получал монотерапию Кюрлед в фазе 2 исследования. Этот пациент имел < 1 % HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99 %) на четвертой неделе после лечения, что дало 13, 5 кратную смену в ЕС50софосбувіру и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение следующих 8 недель и больше не была обнаружена глубоким секвенированием в течение 12 недель после лечения.

Две замены NS5B, – L159F и V321A было обнаружено в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никаких изменений фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было обнаружено у изолированных пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 были обнаружены во время лечения глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным реагированием на лечение. Клиническая важность этих открытий неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замена S282T не была обнаружена ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значимой связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная устойчивость

Репликоны HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B, - L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, такими как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир-нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Главный (> 90%) метаболит GS‑331007 является неактивным. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и главного циркулирующего метаболита GS‑331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема Софосбувир быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме крови было обнаружено через ~0, 5-2 часа после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшую концентрацию GS‑331007 в плазме крови было обнаружено через 2-4 часа после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекция HCV (n = 986), стационарную AUC0-24 для софосбувіру таGS‑331007 была 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. Что касается здоровых пациентов (n = 284), то Софосбувир и GS‑331007 AUC0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным воздействием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилось в случае приема пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувір не является субстратом для транспортеров всасывание лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS‑331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувір и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с протеинами плазмы человека (данныеex vivo) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг/мл. Связь GS-331007 с протеинами плазмы человека была минимальной. После одной дозы 400 мг [14C]‑софосбувира у здоровых пациентов отношение радиоактивности14с крови к плазме составляло примерно 0, 7.

Биотрансформация

Софосбувірактивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS‑461203. В пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилестеразою 1 (CES1), и отщепление фосфорамідату протеином, который связывает трехвалентное гістидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирования приводит к формированию метаболита нуклеозида GS‑331007, который невозможно эффективно рефосфорилювати и которому не хватает активности HCV антитілдоin vitro. Софосбувір и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]‑софосбувира, софосбувира и GS‑331007, отвечающих за примерно 4 и > 90% систематического воздействия материалов-производных препарата (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение из организма

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]‑софосбувіру среднее выведения дозы в среднем составило более 92 %, что состояли примерно из 80 %, 14 % и 2, 5 %, что выводятся с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувира, которая выводилась с мочой в виде GS‑331007 (78%), тогда как 3,5 % – в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что очищение почками – основной путь выведения GS‑331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувира и GS‑331007 длился 0, 4 и 27 часа соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, была оценена у здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значения AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны доз при приеме от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не было обнаружено для софосбувира и GS‑331007.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на влияние софосбувіру и GS‑331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет, была такой же, как и у младших пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувіру было исследовано у пациентов, не инфицированных HCV, со слабым (рШКФ ≥50е < 80 мл/мин/1, 73 м2), средним (рШКФ ≥30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2), тяжелым нарушением функции почек (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувіру. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1, 73 м2) AUC0-infсофосбувіру была на 61 %, 107 % и 171 % больше в случае слабого, середньогота тяжелого нарушения, AUC0-inf GS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-infсофосбувира была на 28% больше в случае приема дозы софосбувира за 1 час до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали за 1 час после него. AUC0-infGS‑331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS‑331007 как минимум в 10 и 20 раз больше в случае хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если Кюрлед принимали за 1 час до и через 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS‑331007. Во время 4‑часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18 % принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением почек не требуется корректировка дозы. Безопасность Кюрледа не была оценена для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «особые меры безопасности»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения 400 мг дозы софосбувира пациентами, инфицированными HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B таС по классификации Чайлда-пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24софосбувіру была на 126 % и 143% больше в случае средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24GS‑331007 была на 18 % и 9 % больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на влияние софосбувіру и GS‑331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетическая / фармакодинамическая связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с воздействием софосбувіру и GS‑331007. Однако ни один из этих показателей не был избран как общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) по терапевтической дозы 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы діастереоізомерної (1: 1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувира нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из‑за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) больше 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено во время исследования хронической токсичности в случае воздействия в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большем, чем клиническое влияние.

Софосбувир не был генотоксичен в тестахin vitroилиin vivo, в т. ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферийных лимфоцитов крови человека и мікронуклеарних анализов мышейin vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира в случае применения в дозах до 600 мг/кг/сут для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных воздействий на поведение, размножение или развитие потомства у крысовне было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувира было в 9 раз больше, чем ожидаемое клиническое воздействие. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувира, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебалось в пределах от 8 до 28 раз больших, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Вещества-производные софосбувира проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

Клинические характеристики.

Показания.

Кюрлед применяют в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) взрослым пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как рифампицин, рифабутин, зверобой обыкновенный(Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Кюрлед. Такие лекарственные средства не следует применять с Кюрлед(см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Особые предостережения

Кюрлед не рекомендуется применять как монотерапию и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применения других лекарственных средств в комбинации с Кюрледом прием Кюрледу следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прежде чем начать лечение Кюрледом, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые можно назначать вместе с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

В случае применения Кюрледу в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия (АППД) (включая даклатасвір, сімепревір и ледіпасвір) и параллельно с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Механизм действия установлен не был.

Сопутствующее применение Амиодарона было ограниченным из-за клинического испытания софосбувира и АППД. Возможно возникновение угрозы для жизни, поэтому амиодарон рекомендуется только тем пациентам, которые принимают Кюрлед с другими АППД, которые не переносят другие курсы лечения аритмии или которым они противопоказаны.

Пациенты, которые принимают бета-блокаторы, пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или с прогрессирующими заболеваниями печени могут иметь повышенный риск брадикардии при одновременном назначении амиодарона.

Если сопутствующее применение Амиодарона считается необходимым, за пациентами, которые начинают принимать препараты Кюрлед и другие АППД, рекомендуется постоянное наблюдение. Если у пациента выявлен высокий риск брадиаритмии, за ним необходим непрерывный надзор в течение 48 часов соответствующих клинических условиях.

За то что амиодарон имеет длительный период полураспада, пациентам, которые прекратили принимать амиодарон за несколько месяцев до этого и должны начать прием Кюрледу в комбинации с другими АППД, также следует обеспечить надлежащий надзор.

Всех пациентов, которые принимают Кюрлед с другими АППД в комбинации с амиодароном и другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им также следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской консультацией в случае появления указанных симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже прошли лечение

Действие Кюрледу на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлено (см. разделы "способ применения и дозы»и "фармакодинамика").

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов И, если возможно, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых есть один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие начальные концентрации вируса, негроїдна раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 или 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение

Данные по застосуванняКюрледу пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавшие терапию без интерферона

Режимы безінтерферонної терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением Кюрлед в фазе 3 исследования не были изучены (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, которые имеют непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

Кюрлед можно применять одновременно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превосходит риски. Данных в поддержку одновременного применения Кюрледа и телапревира или боцепревира нет. Совместное применение не рекомендовано (также см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и применение параллельно с рибавирином

В случае применения Кюрледу в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа‑2/рибавирином женщинам репродуктивного возраста или их партнерам мужского пола необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после завершения лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. В инструкции по применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Кюрледа. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Кюрледом (см. Такжераздел"Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Безопасность Кюрледу для пациентов с острой почечной недостаточностью (рШКД < 30 мл/мин/1, 73 м2) или хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также не было установлено надлежащей дозы. В случае применения Кюрледу в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) < 50 мл/мин (также см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Во время или после лечения АППД были сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными. Перед началом лечения всем пациентам следует провести скрининг на предмет наличия HBV, поэтому они должны быть под наблюдением и подлежат лечению в соответствии с текущими клиническими установками.

Детская популяция

Кюрлед не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не были установлены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Софосбувир-депо-форма нуклеотида. После применения Кюрледа Софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и желудке. Гидролитический распад депо-формы в клетке, катализированный в т. ч. энзимами, карбоксилэстеразой 1, и последовательная фосфориляция, катализированная нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS‑331007, который отвечает за более чем 90 % системного действия материалов-производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Исходный Софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов-производных препарата (см. «фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за Софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувір – субстрат для P‑гликопротеина транспортера препарата и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, рифабутин, зверобой обычный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Кюрледа. Поэтому их прием с Кюрледом противопоказан (см. раздел «Особые меры безопасности»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Кюрледа. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Кюрледом (см. раздел«Особые меры безопасности»). Одновременное применение Кюрледу с препаратами, которые являются ингибиторами Р‑гликопротеина и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувіруу плазме крови без повышения концентрации GS‑331007 в плазме, поэтому Кюрлед можно применять с ингибиторами Р‑гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предполагается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли подвергаются воздействию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты, которые применяют антагонисты витамина К

Поскольку во время лечения препаратом Кюрлед может измениться функция печени, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг значений Международного нормализационного отношения (МНО).

Других взаимодействий

Относительно взаимодействия Кюрледуз возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 1 ниже (где 90 % коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или уменьшился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица

1 Взаимодействие между Кюрледом и другими лекарственными средствами

Препарат согласно терапевтическому назначению

Влияние на препарат.

Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для AUC, Смакс. , Смин. a, b

Рекомендации для применения с Кюрлед

АНАЛЕПТИКИ

Модафинил

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↔ GS‑331007

Ожидается, что при одновременном применении Кюрледа с модафинилом концентрация софосбувира уменьшится, что повлечет ослабление терапевтического эффекта Кюрледа. Такое одновременное применение не рекомендуется.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Взаимодействие не было изучено.

Применять только в случае отсутствия альтернативных видов лечения. В случае применения с Кюрледом и другим АППД (см. «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции») рекомендуется постоянный надзор.

Антикоагулянты

Антагонисты витамина К

Взаимодействие не было изучено.

При применении всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательно мониторить МНО. Это связано с изменениями в функции печени во время лечения препаратом Кюрлед.

Антиконвульсанты

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↔ GS‑331007

Противопоказано применять Кюрлед вместе с сарбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином – сильными индукторами Р‑гликопротеина в кишечнике (см. раздел «особые меры безопасности»).

Окскарбазепин

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↔ GS‑331007

Ожидается, что в случае одновременного применения Кюрледа с окскарбазепином концентрация софосбувира уменьшится, что повлечет ослабление терапевтического эффекта Кюрледа. Не рекомендуется их одновременное применение (см. раздел «Особые меры безопасности»).

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Рифампіцинf

(однократная доза 600 мг)

Софосбувир

↓ Смакс. 0, 23 (0, 19, 0, 29)

↓ AUC 0, 28 (0, 24, 0, 32)

Смин. (NA)

GS‑331007

↔ Смакс. 1, 23 (1, 14, 1, 34)

↔ AUC 0, 95 (0, 88, 1, 03)

Смин. (NA)

Противопоказано применять Кюрлед вместе с рифампицином – сильным индуктором Р‑гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рифабутин

Рифапентин

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↔ GS‑331007

Противопоказано применять Кюрлед вместе с рифабутином – сильным индуктором Р‑гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Ожидается, что в случае одновременного применения Кюрледа с рифапентином концентрация софосбувира уменьшится, что повлечет ослабление терапевтического эффекта Кюрлед. Такое одновременное применение не рекомендуется.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ

Зверобой обыкновенный

(Hypericum perforatum)

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↔ GS‑331007

Кюрлед противопоказано принимать со зверобоем обычным, что является сильным индуктором Р‑гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HCV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV

Боцепревир (BOC)

Телапревир (TPV)

Взаимодействие не было изучено.

Ожидается:

↑ Софосбувир (TPV)

↔ Софосбувир (BOC)

↔ GS-331007 (TPV или BOC)

Относительно взаимодействия Кюрледа с боцепревиром или телапревиром нет информации.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадонf

(терапия удержания на метадоне [30-130 мг / сут])

R-метадон

↔ Смакс. 0, 99 (0, 85, 1, 16)

↔ AUC 1, 01 (0, 85, 1, 21)

↔ Смин. 0, 94 (0, 77, 1, 14)

S-метадон

↔ Смакс. 0, 95 (0, 79, 1, 13)

↔ AUC 0, 95 (0, 77, 1, 17)

↔ Смин. 0, 95 (0, 74, 1, 22)

Софосбувир

↓ Смакс. 0, 95c (0, 68, 1, 33)

↑ AUC 1, 30c (1, 00, 1, 69)

Смин. (NA)

GS‑331007

↓ Смакс. 0, 73c (0, 65, 0, 83)

↔ AUC 1, 04c (0, 89, 1, 22)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и метадон принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни метадона.

Иммунодепрессанты

Циклоспорине

(однократная доза 600 мг)

Циклоспорин

↔ Смакс. 1, 06 (0, 94, 1, 18)

↔ AUC 0, 98 (0, 85, 1, 14)

Смин. (NA)

Софосбувир

↑ Смакс. 2, 54 (1, 87, 3, 45)

↑ AUC 4, 53 (3, 26, 6, 30)

Смин. (NA)

GS‑331007

↓ Смакс. 0, 60 (0, 53, 0, 69)

↔ AUC 1, 04 (0, 90, 1, 20)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и циклоспорин принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни циклоспорина.

Такролимусе

(однократная доза 5 мг)

Такролимус

↓ Смакс. 0, 73 (0, 59, 0, 90)

↔ AUC 1, 09 (0, 84, 1, 40)

Смин. (NA)

Софосбувир

↓ Смакс. 0, 97 (0, 65, 1, 43)

↑ AUC 1, 13 (0, 81, 1, 57)

Смин. (NA)

GS‑331007

↔ Смакс. 0, 97 (0, 83, 1, 14)

↔ AUC 1, 00 (0, 87, 1, 13)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и такролимус принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни такролимуса.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

Ефавіренцf

(600 мг раз в сутки)d

Эфавиренц

↔ Смакс. 0, 95 (0, 85, 1, 06)

↔ AUC 0, 96 (0, 91, 1, 03)

↔ Смин. 0, 96 (0, 93, 0, 98)

Софосбувир

↓ Смакс. 0, 81 (0, 60, 1, 10)

↔ AUC 0, 94 (0, 76, 1, 16)

Смин. (NA)

GS‑331007

↓ Смакс. 0, 77 (0, 70, 0, 84)

↔ AUC 0, 84 (0, 76, 0, 92)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и эфавиренц принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни эфавиренца.

Емтрицитабінf

(200 мг раз в сутки)d

Емтрицитабін

↔ Смакс. 0, 97 (0, 88, 1, 07)

↔ AUC 0, 99 (0, 94, 1, 05)

↔ Смин. 1, 04 (0, 98, 1, 11)

Софосбувир

↓ Смакс. 0, 81 (0, 60, 1, 10)

↔ AUC 0, 94 (0, 76, 1, 16)

Смин. (NA)

GS‑331007

↓ Смакс. 0, 77 (0, 70, 0, 84)

↔ AUC 0, 84 (0, 76, 0, 92)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и эмтрицитабин принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни эмтрицитабина.

Тенофовир дизопроксил фумаратf

(300 мг раз в сутки)d

Тенофовир

↑ Смакс. 1, 25 (1, 08, 1, 45)

↔ AUC 0, 98 (0, 91, 1, 05)

↔ Смин. 0, 99 (0, 91, 1, 07)

Софосбувир

↓ Смакс. 0, 81 (0, 60, 1, 10)

↔ AUC 0, 94 (0, 76, 1, 16)

Смин. (NA)

GS‑331007

↓ Смакс. 0, 77 (0, 70, 0, 84)

↔ AUC 0, 84 (0, 76, 0, 92)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и Тенофовир дизопроксил фумарат принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни тенофовира дизопроксила фумарата.

Рилпівіринf

(25 мг раз в сутки)

Рилпивирин

↔ Смакс. 1, 05 (0, 97, 1, 15)

↔ AUC 1, 06 (1, 02, 1, 09)

↔ Смин. 0, 99 (0, 94, 1, 04)

Софосбувир

↑ Смакс. 1, 21 (0, 90, 1, 62)

↔ AUC 1, 09 (0, 94, 1, 27)

Смин. (NA)

GS‑331007

↔ Смакс. 1, 06 (0, 99, 1, 14)

↔ AUC 1, 01 (0, 97, 1, 04)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и рилпивирин принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни рилпивирина.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HIV

Дарунавир, усиленный ритонавиром

(800/100 мг раз в сутки)

Дарунавир

↔ Смакс. 0, 97 (0, 94, 1, 01)

↔ AUC 0, 97 (0, 94, 1, 00)

↔ Смин. 0, 86 (0, 78, 0, 96)

Софосбувир

↑ Смакс. 1, 45 (1, 10, 1, 92)

↑ AUC 1, 34 (1, 12, 1, 59)

Смин. (NA)

GS‑331007

↔ Смакс. 0, 97 (0, 90, 1, 05)

↔ AUC 1, 24 (1, 18, 1, 30)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и дарунавир (усиленный ритонавиром) принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни дарунавира.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

Ралтегравірf

(400 мг два раза в сутки)

Ралтегравир

↓ Смакс. 0, 57 (0, 44, 0, 75)

↓ AUC 0, 73 (0, 59, 0, 91)

↔ Смин. 0, 95 (0, 81, 1, 12)

Софосбувир

↔ Смакс. 0, 87 (0, 71, 1, 08)

↔ AUC 0, 95 (0, 82, 1, 09)

Смин. (NA)

GS‑331007

↔ Смакс. 1, 09 (0, 99, 1, 20)

↔ AUC 1, 03 (0, 97, 1, 08)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и ралтегравир принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни ралтегравира.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат/ этинилэстрадиол

Норгестромін

↔ Смакс. 1, 06 (0, 93, 1, 22)

↔ AUC 1, 05 (0, 92, 1, 20)

Смин. (NA)

Норгестрел

↔ Смакс. 1, 18 (0, 99, 1, 41)

↔ AUC 1, 19 (0, 98, 1, 44)

Смин. (NA)

Этинилэстрадиол

↔ Смакс. 1, 14 (0, 96, 1, 36)

↔ AUC 1, 08 (0, 93, 1, 25)

Смин. (NA)

Если Софосбувир и норгестимат / этинилэстрадиол принимать одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни норгестимата/этинилэстрадиола.

NA-не касается

a Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно с/без софосбувіру и среднее соотношение софосбувіру и GS‑331007 с/без лекарственного средства, применяемого одновременно. Никакого влияния = 1, 00.

b все исследования лекарственного взаимодействия были проведены с участием здоровых добровольцев.

C сравнение основано на историческом контроле.

d Применяется как Atripla.

e предел биоэквивалентности 80-125%.

f Предел эквивалентности 70-143 %.

Особенности применения.

Женщины репродуктивного возраста / средства контрацепции для мужчин и женщин

В случае применения Кюрледу в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа‑2/рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского статіта партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Был обнаружен значительный тератогенный и / или эмбриональный эффект рибавирина у всех видов животных (см. раздел «особые меры безопасности»). Женщинам репродуктивного возраста или их партнерам мужского пола необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. В инструкции по применению рибавирина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных по применению софосбувира беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В ходе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного влияния относительно репродуктивной токсичности. В ходе исследования с применением самых высоких доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не обнаружено. Однако невозможно полностью оценить уровни влияния Софосбувира на крыс относительно влияния на людей в случае рекомендуемой клинической дозы.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Кюрледа в период беременности.

Однако если вместе с Софосбувиром применять Рибавирин, следует придерживаться противопоказаний по применению рибавирина в период беременности (Также см. инструкцию по применению рибавирина).

Кормление грудью

Неизвестно о возможности софосбувира и его метаболитов проникать в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные относительно животных указываются на выведение метаболитов с молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, Кюрлед не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Кюрледа на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кюрлед имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения тадози.

Применение Кюрледу следует начинать под наблюдением врача, который имеет опыт лечения пациентов с CHC.

Взрослые

Рекомендуемая доза-400 мг в форме таблетки, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки во время приема пищи(см. раздел «Фармакокинетика»).

Кюрлед следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Кюрледом (см. раздел «Фармакодинамика»). Также см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Кюрледом. Рекомендованы для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Кюрледом приведены в таблице 2.

Таблица2 Рекомендованы для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Кюрледом

Популяция пациентов*

Терапия

Продолжительность лечения

Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом CHC

Кюрлед + рибавирин + пегинтерферон альфа-2

12 недели, b

Кюрлед + рибавирин

Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа-2 является неприемлемым или имеющих к нему непереносимость (см. раздел " особые меры безопасности»)

24 недели

Пациенты с 2 генотипом CHC

Кюрлед + рибавирин

12 недель

Пациенты с 3 генотипом CHC

Кюрлед + рибавирин + пегинтерферон альфа-2

12 недель

Кюрлед + рибавирин

24 недели

Пациенты с CHC, ожидающие трансплантации печени

Кюрлед + рибавирин

До трансплантации печени

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые проходили лечение, нет данных относительно комбинации Кюрледу, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особые меры безопасности»).

b следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним больше факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроїдна раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином).

c см. раздел "пациенты, ожидающие трансплантации печени" ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с Кюрледом следует определять в зависимости от массы тела пациента< 75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя раздельными дозами во время приема пищи.

Информацию о совместимом применении с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. В разделе "особые меры безопасности".

Корректировка дозы

Не рекомендовано снижать дозу Кюрледу.

Если Софосбувир применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа‑2, см. В инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина нужно изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по корректировке дозы и прекращению применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента.

Таблица

3 Рекомендации по корректировке дозы рибавирина в случае совместного применения с Кюрлед

Данные лабораторных анализов

Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг / сут, если:

Прекратить применение рибавирина, если:

Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих болезней сердца

< 10 г / дл

< 8, 5 г / дл

Уровень гемоглобина у пациентов с историей постоянных болезней сердца

гемоглобин снижается на ≥2 г/дл во время 4-недельного периода лечения

< 12 г / дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода

После прекращения применения рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или при клинических проявлениях заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже увеличить ее до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приема дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с Кюрлед прием Кюрлед следует прекратить (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется корректировка дозы Кюрледа. Безопасность и соответствующее дозирование Кюрледу не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 30 мл/мин/1, 73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе(см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Корректировки дозы Кюрледу не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность Кюрледа для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Продолжительность применения Кюрледу для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантованою печенью рекомендуется принимать Кюрлед в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать прием рибавирина с дозы 400 мг и применять перорально двумя отдельными дозами во время приема пищи. Если начальная доза рибавирина переносится хорошо, ее можно постепенно увеличить до максимальной 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирина переносится плохо, ее следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учетом уровня гемоглобина.

Способ применения

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентов следует сообщить, что если в течение 2 часов после приема дозы возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часа после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 часов после ее приема.

Пациентов следует предупредить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в привычное время, не удваивая ее.

Дети.

Безопасность и эффективность Кюрледа для детей (в возрасте < 18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Передозировка.

Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, которую назначали для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозировка не была выявлена вредного влияния и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезности тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки Кюрледом антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки Кюрледом заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS‑331007. 4‑часовая процедура гемодиализа вывела 18 % принятой дозы.

Побочные реакции.

Короткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, отвечавшие ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа-2, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Оценка побочных реакций осуществляется на основе совокупности данных, полученных во время фазы 3 клинических исследований (как контролируемые, так и неконтролируемые).

Доля пациентов, которые прекратили курс лечения из-за побочных реакции, составляла 1, 4 % для пациентов, которые принимали плацебо, 0, 5 % для пациентов, которые принимали софосбувір + рибавирин в течение 12 недель, 0 % для пациентов, которые принимали софосбувір + рибавирин в течение 16 недель, 11, 1 % для пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 24 недель, и 2, 4 % для пациентов, которые принимали софосбувір + пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 12 недель.

Действие Кюрледу исследовалась главным образом в комбинации с рибавирином вместе с пегинтерфероном альфа-2 или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно Софосбувиром. Среди пациентов, принимавших Софосбувир и рибавирин или Софосбувир, Рибавирин и пегинтерферон альфа-2, самыми распространенными были такие побочные реакции как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

В случае применения софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были обнаружены указанные ниже побочные реакции (Таблица 4). Побочные реакции указаны ниже по классам систем органов тела и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от < 1/10 к ≥1/100), нечасто (от < 1/100 до ≥1/1000), редкие (от < 1/1000 до ≥1/10000) или редко (< 1/10000).

Таблица 4 побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином

Частота

SOFa + RBVb

SOF + Pegs + RBV

Инфекции и паразитарные инвазии

часто

ринофарингит

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

очень часто

пониженный гемоглобин

анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов

часто

анемия

Со стороны обмена веществ и питания

очень часто

снижение аппетита

часто

снижение массы тела

Психические расстройства

очень часто

бессонница

бессонница

часто

депрессия

депрессия, волнение, возбуждение

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

головокружение, головная боль

часто

нарушение внимания

мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания

Со стороны органов зрения

часто

нечеткость зрения

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто

одышка, кашель

часто

одышка, одышка во время физических нагрузок, кашель

одышка во время физических нагрузок

Со стороны ЖКТ

очень часто

тошнота

диарея, тошнота, рвота

часто

неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия

запор, сухость во рту, гастроэнтеральный рефлюкс

Со стороны печени и желчевыводящей системы

очень часто

повышенный билирубин в крови

повышенный билирубин в крови

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

высыпания, зуд

часто

облысение, сухость кожи, зуд

облысение, сухость кожи

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

очень часто

артралгия, миалгия

часто

артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия

боль в спине, мышечные спазмы

Системные нарушения

очень часто

усталость, раздраженность

озноб, усталость, гриппоподобные заболевания, раздраженность, боль, повышенная температура

часто

повышенная температура, общая слабость

боль в груди, общая слабость

a SOF – Софосбувир; b RBV-Рибавирин; cPEG-пегинтерферон альфа-2.

Другие особые популяции пациентов

Коинфекция HIV / HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, которые проходили лечение Софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение Софосбувиром и рибавирином.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувір и рибавирин для лиц с трансплантованою печенью с хроническим гепатитом C аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, которые проходили лечение софосбувіром и рибавирином (см. раздел«Фармакодинамика»). В исследовании 0126 очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32, 5 % (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина уменьшился до < 10 г/дл, а у одного– к < 8, 5 г/дл. 8 пациентов (20%) принимали эпоэтин и/или компонент крови. Через побочную реакцию у 5 пациентов (12, 5 %) было полностью или временно приостановлен или скорректирован применения исследуемых лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

Аритмия сердца

В случае применения софосбувира в комбинации с другими АППД (включая Даклатасвир, симепревир и Ледипасвир и параллельно с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (см. раздел «особые меры безопасности» и «побочные реакции»).

Сообщение о возможных побочных реакциях

После выдачи регистрационного свидетельства на лекарственное средство важно сообщать о его возможных побочных реакциях с целью постоянного контроля за соотношением пользы и риска этого лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях в орган национальной системы фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрыт алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой для защиты от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

201, Деваврата Сектор 17, Ваши, Нави Мумбай – 400 703, Индия.