КВЕНТИАКС SR таблетки 50 мг

КРКА, д.д., Ново место

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг
Таблетки, 150 мг
Таблетки, 200 мг
Таблетки, 300 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блистер №10x6
Блистер №10x9

Блистер №10x6

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КВЕТИРОН 100 100 мг

ООО АСИНО УКРАИНА(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

КВЕТИРОН 200 200 мг

ООО АСИНО УКРАИНА(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

КВЕТИРОН 25 25 мг

ООО АСИНО УКРАИНА(UA)

Таблетки

от 186.98 грн

Rp

КЕТИЛЕПТ РЕТАРД 50 мг

ЗАО фармацевтический завод Эгис(HU)

Таблетки

Rp

КВЕТИПИН 25 мг

Фармасайнс Инк.(CA)

Таблетки

от 153.28 грн

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КВЕТИАПИН

Форма товара

Таблетки пролонгированного действия

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16479/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 08.12.2022
  • Состав: 1 таблетка пролонгированного действия содержит 50 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата)
  • Торговое наименование: КВЕНТИАКС® SR
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Антипсихотические средства. Кветиапин.

Упаковка

Блистер №10x6

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КВЕНТИАКС SR таблетки 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Квентиакс® SR

(Kventiax® SR)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка пролонгированного действия содержит 50 мгкветиапина (в виде Кветиапина фумарата);

вспомогательные вещества: гипромеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия цитрат дигидрат, магния стеарат;

пленочная оболочка: опадрай белый (смесь гипромелозы, титана диоксида (Е 171) и макрогола 3000).

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки пролонгированного действия по 50 мг: покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, в форме капсулы, слегка двояковыпуклые со скошенными краями и гравировкой «50» с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Кветиапин.

Код АТХ N05AH04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство с серотониновыми (5нт2) и допаминовыми D1 - таD2-рецепторами головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2відносно рецепторівD2вважається такой, что способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидных побочных симптомов препарата Квентіакс®SRпорівняно с типичными антипсихотическими препаратами.

Кветиапин не имеет родства с переносчиком норадреналина (НЭТ) и имеет низкое сродство с серотониновыми 5нт1а-рецепторами, тогда как норкветиапин имеет высокое сродство с обеими субстанциями. Ингибирование норкветиапином (НЭТ), а также частичное агонистическое действие на 5ht1a-рецепторы может спр

ияти терапевтической ефективностіКвентіаксу®SRяк антидепресанта. Кветиапин и норкветиапин имеют высокое сродство с гистаминергическими рецепторами и альфа1-адренорецепторами и умеренное сродство с альфа2-адренорецепторами. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет родства с мускариновыми рецепторами, тогда как норкветіапін имеет умеренную или высокую родство с несколькими подтипами мускариновым рецепторам.

Фармакодинамические эффекты

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическое активность, такую как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие допаминовых агонистов, которые измеряются или поведенчески, или электрофизиологически, и повышает концентрации допаминовых метаболитов, нейрохимический индекс угнетения D2-рецепторов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального применения. Самая высокая концентрация (Tmax) Кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приема препаратуквентиакс®SR. Пиковая молярная концентрация в равновесном состоянии активного метаболита норкветіапіну составляет 35 % такой концентрации кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветіапіну является линейной и пропорциональна дозам до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз препаратуКвентіакс®SR, что принимали 1 раз в сутки, с дозами препаратуКвентіакс®немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), который принимали два раза в сутки площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) одинакова, но максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже, в состоянии равновесия. При сравнении препаратівКвентіакс®SR зКвентіакс®немедленного вивільненняAUCметаболіту норкветіапіну была ниже на 18 %.

В ходе исследования влияния пищи на биодоступность кветиапина было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое підвищенняСмах таAUCпрепаратуКвентіакс®SRприблизно на 50 % и 20% соответственно. Нельзя исключить, что влияние пищи с высоким содержанием жиров на препарат может быть выше. Легкая пища не оказывает значительного влияния на организм и организм человека. Квентиакс®SR рекомендуется принимать один раз в сутки без еды.

Распределение

Примерно 83% Кветиапина связывается с белками плазмикровыми.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Использование радиоактивно меченного кветиапина выявило, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или фекалиями.

Вывод

Периоды полувыведения кветиапина и норкветіапіну составляют примерно 7 и 12 часов соответственно. Примерно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % – с фекалиями. С мочой выводится менее 5 % общей радіоактивностісередньої молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветіапіну у человека.

Особые популяции

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс Кветиапина у лиц пожилого возраста примерно на 30-50% ниже, чем у взрослых в возрасте 18-65 лет.

Нарушение почечной функции

Средний плазменный клиренс кветиапина был пониженным примерно на 25 % у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1, 73м2), но индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых добровольцев.

Нарушение печеночной функции

Средний плазменный клиренс Кветиапина снижается примерно на 25% у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярных расстройств, включая:

- маниакальные эпизоды от умеренной до тяжелой степени, связанные с биполярными расстройствами;

- большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами;

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные или депрессивные эпизоды подвергались лечению кветиапином.

Как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством( ТДР), в которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности препарата Квентиакс® SR.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или добудь-либо компонентапрепарату.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несмотря на то, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Квентіакс®SR следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, имеющими подобное действие, и с алкоголем.

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, главным образом отвечающим за метаболизм Кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, сопутствующее применение Кветиапина с ингибиторами CYP 3а4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периодулечения кветиапином.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (что измерялось по площади AUC) до уровня, который составлял в среднем 13 % от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. Вследствие этого взаимодействия возможно снижение концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратомКвентіакс®SR.

Сопутствующее применение Кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) повышало клиренс Кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию препаратомКвентіакс®SRпацієнтам, которые получают индуктор печеночного фермента, можно лишь в случае, если врач считает, что польза от применения препаратуКвентіакс®SRпереважає риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неіндуктором (например натрия вальпроатом) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение Кветиапина и тиоридазина вызывало повышение клиренса Кветиапина примерно на 70 %.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика Кветиапина не менялась.

Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином.

В рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития и препаратуКвентіакс®SR с плацебо и препаратуКвентіакс®SR у взрослых пациентов, которые страдают на острую манию, повышение частоты возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличение массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

В фармакокинетике натрия вальпроата и Кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, которые получали натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, которая принимала оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства по отдельности.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, которые применяли Кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения.

ОскількиКвентіакс®SRпоказаний для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с TDR, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Долгосрочная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивались, однако изучались долговременная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.

Дети

Квентиакс® не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его применения этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, которое ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения вентиакс® на рост и половое созревание не изучался в течение периода более 26 недель. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время исследований с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветіапіном сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел « Побочные реакции»).

Суицид / суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до времени появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначаетсяквентиакс®SR, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожности, которых придерживаются при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидных мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований применение антидепрессантов взрослым пациентам с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, теми, кто имеет высокий риск, полностью сопровождается медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и приподальшихсменах дозы. Пациентов (и смотрителей за пациентами)нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении инегайного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у молодых больных (моложе 25 лет), которых лечили кветіапіном, по сравнению с теми, которых лечили плацебо (3, 0 % против 0 % соответственно). В клинических исследованиях, участие в которых принимали пациенты с TDR, частота явлений, связанных с суицидом, у молодых пациентов (моложе 25 лет) составила 2, 1 % (3/144) в группе, принимавших кветиапин, и 1, 3 % (1/75) в группе плацебо.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких до умеренных по интенсивности. В отношении пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами при TDR, у которых возникает сонливость, может быть необходимо наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока исчезнут симптомы, или может быть необходимым рассмотрение вопроса о прекращении лечения.

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, которые подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать возрастанию частоты случайных травм (падения), особосредпациентивлитноговику. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, докивонины привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания

Квентиакс®SR следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное ее титрования.

Судоми

Во время контролируемых клинических исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Экстрапирамидные симптомы

В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или таким, что вызывает дистресс, беспокойством и необходимостью двигаться, что нередко сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с более высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардитивна дискинезия

При появлении симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении применения препаратуквентиакс®SR. Симптомы тардитивной дискенезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая Кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение препаратуКвентіакс®SR и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0, 5х109/л) нечасто наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Редко сообщалось о агранулоцитоз (тяжелую нейтропению с инфекцией) среди пациентов, получавших кветиапин во время клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении и / или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении – предварительное существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Буливипадки агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов, а также у пациентов с лихорадкой невыясненного генеза и принять соответствующие клинические меры.

Рекомендовано прекратить лечение кветіапіном при уровне нейтрофилов в крови < 1, 0 х 109/л. Пациентов желательно контролировать по появлению симптомов инфекции и изменений уровня нейтрофилов (пока он не превысит < 1, 5х109/л (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Взаимодействия

См. также раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Сопутствующее применение Кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию Кветиапина в плазме крови, что может снизить эффективность терапии кветиапином. Лечение препаратомКвентіакс®SRпацієнтів, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать только в случае, если врач считает, что польза от применения препаратуКвентіакс®SRпереважає риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).

Воздействие на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о нескольких случаях с предыдущим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить согласно существующим инструкциям по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветіапіном, должны быть под наблюдением относительно возникновения симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, поліфагія и слабость), а пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска сахарного диабета требуют регулярного надзора в отношении ухудшению контроля уровня глюкозы. Массу тела таких пациентов следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина и снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдали в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Метаболический риск

Учитывая изменения показателей массы тела, уровня глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов, что наблюдались во время клинических исследований, существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и во время применения согласно инструкции для медицинского применения кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных QT-интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае применения других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении Кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздраженность, были описаны после внезапной отмены Кветиапина. Поэтому рекомендована постепенная отмена приема препарата в течение периода минимум от одной до двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Квентиакс®SR не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе рандомизированных плацебоконтролируемых исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Квентиакс®SR следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с страдающих психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применение Кветиапина у пациентов пожилого возраста с деменцией причинной связи между лечением кветиапином и летальным исходом установлено не было.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым грозит риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор – фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти сообщения включают в себя информацию о летальные случаи у пациентов, которые имеют более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают запор.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, которые применяют нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ следует определить до и во время терапии кветіапіном и принять меры.

Воздействие на печень

Лечение препаратомКвентіакс®SR следует прекратить при развитии желтухи.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в клинических испытаниях и в течение пост-маркетингового применения, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях в течение постмаркетингового применения много пациентов имели факторы, известные как такие, которые ассоциируются с панкреатитом, например увеличение уровня триглицеридов (см. раздел «Особенности применения, подразделение Липиды»), желчные камни и злоупотребления алкоголем.

Кардиомиопатия и миокардит

При проведении клинических исследований, а также в течение постмаркетингового периода сообщалось о кардиомиопатию и миокардит, однако причинно-следственной связи с применением кветиапина не было установлено. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Дополнительная информация

Данные по применению Кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «побочные реакции» и «фармакодинамические свойства»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблеткиквентиакс®SR содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактозной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных женщин не установлены. В настоящее время нет доказательств негативного влияния, полученных в ходе исследований на животных. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации о нескольких беременностях, в течение которых применялся Кветиапин, сообщалось о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности можно назначать, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

Опубликованы данные, что Кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень такого проникновения неизвестна. Женщинам, которые кормят грудью, желательно прекратить кормление в течение лечения кветиапином.

Новорожденные, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут меняться по уровню тяжести и продолжительности. Наблюдались такие побочные реакции: возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая то, что препарат главным образом действует на центральную нервную систему, кветиапин может негативно влиять на умственные виды деятельности. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определено индивидуальной реакции на препарат.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена дозировка, соответствующая его состоянию.

Квентиакс®Srслед применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целыми, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степениприбиполярном расстройстве

ПрепаратКвентіакс®SRслід применять по крайней мере за 1 час до приема пищи. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в первый день и 600 мг на второй день. Рекомендуемая суточная доза-600 мг, однако если клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг в сутки. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз от 400 мг до 800 мг в сутки – в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в корректировке дозы.

Для лечения депрессивных эпизодов прибиполярном расстройстве

ПрепаратКвентіакс®SR следует применять перед сном. Загальнадобова доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза - 300 мг. В клинических исследованиях не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы свыше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной – 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве

Для попередженнянаступних маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на застосуванняКвентіакс®SRпри неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратомКвентіакс®SRу той самой назначенной дозе перед сном. Дозу препаратуквентиакс®SR можно корректировать в пределах диапазона от300 мг до 800мг / сут в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись самые низкие эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения тяжелых депрессивных эпизодов при ТДР.

Квентиакс®SR следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и на 2-й день, и 150 мг –на 3-й и 4-й день. В ходе кратковременных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 и 300 мг/сут и при дозе 50 мг/сут – в ходикороткочасного исследования монотерапии. При применении высших доз препарата риск побочных реакций увеличивается. Поэтому врачу следует убедиться, что применяется самая низкая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Потребность в увеличении дозы 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке пациента.

Перевод с препаратуквентиакс®, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества

Для более удобной дозировки пациентов, которых лечат отдельными дозами препарата вентиакс®(таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести наквентиакс®SR в эквивалентной общей суточной дозе, которую следует принимать 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может потребоваться титрование дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Квентиакс®SR следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препаратуКвентіакс®SR, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем та, которую применяют младшим пациентам. Средний плазменный клиренс Кветиапина был снижен на 30-50% у лиц пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать постепенно на 50 мг / сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента. Пациентам пожилого возраста с депрессивными эпизодами при TDR прием следует начинать с 50 мг/сут в 1 – 3 день, увеличивая дозу до 100 мг/сутки на 4 день и 150 мг/сутки на 8 день. Нужно применять самую низкую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки состояния конкретного пациента, необходимо увеличение дозы до 300 мг/сут, этого не следует делать раньше чем через 22 дня лечения.

У пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не исследовались.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препаратквентиакс®Srслед применять с осторожностью пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента.

Дети.

Квентиакс®SR не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его применения этой возрастной группе.

Передозировка.

Симптомы

Сообщалось о выживании при острой передозировке до30гкветіапіну. Большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях, или они полностью выздоравливали после таких явлений. Сообщалось о летальном исходе в ходе клинического исследования после передозировки 13, 6 гкветиапина. По опыту постмаркетингового применения 6 г Кветиапина в качестве монотерапии сообщения о передозировке Кветиапина, приводившие к летальному исходу или коме, или удлинению интервала, были очень редкими. Кроме того, такие события были зарегистрированы при передозировке кветиапина в качестве монотерапии: QT-удлинение, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или ажитация.

У пациентов с имеющимся тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

В целом признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Лечение

Специфического антидота к кветиапину нет. В случае тяжелой передозировки следует рассмотреть необходимость проведения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В отношении этой ситуации в публикациях описаны случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, пшляхом внутривенного введения фізостигміну (1-2 мг) при непрерывном ЭКГ-мониторинга.

В случае стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует принять соответствующих мер, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить гипотонию в условиях блокирования альфа-адренорецепторов, вызванного кветіапіном).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания), а также применение активированного угля вместе со слабительным средством.

Тщательный медицинский контроль должен продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращения применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и в случае применения других антипсихотических средств, применение Кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветіапіном определена ниже по следующей классификации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), иногда (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из существующих данных).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Неизвестная частота

Снижение уровня гемоглобіну23

Лейкопенія1, 29, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня еозинофілів28

Тромбоцитопенія14, анемия

Агранулоцитоз27

Нейтропенія1

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Редко

Гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи)

Анафилактическая реакція6

Со стороны эндокринной системы

Часто

Нечасто

Очень редко

Гіперпролактинемія16, снижение общего Т425, снижение свободного Т425, снижение общего Т325, повышение ТТГ25

Снижение свободного Т325, гіпотиреоїдизм22

Неадекватная секреция антидиуретического гормона

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови11, 31, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП)12, 31, снижение холестеринуЛПВЩ18, 31, повышение массы тела9, 31

Усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гіперглікемії7, 31

Гипонатриемия20, сахарный диабет1, 5, 6

Метаболический синдром30

Психические нарушения

Часто

Редко

Необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведінка21

Сомнамбулизм и связанные с этим явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне

Со стороны нервной системы

Очень часто

Часто

Нечасто

Головокружение4, 17, сонливость2, 17, головная боль, экстрапирамидные симптомы1, 22

Дизартрия

Судоми1, синдром беспокойных ног, тардитивна дискінезія1, 6, непритомність4, 17

Со стороны сердца

Часто:

Нечасто

Тахікардія4, пальпітація24

Пролонгация интервала QT1, 13, 19, брадикардія33

Со стороны органов зрения

Часто

Нечеткость зрения

Со стороны сосудов

Часто

Редко

Ортостатическая гіпотензія4, 17

Венозная тромбоемболія1

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Задержка мочеиспускания

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто

Нечасто

Диспное24

Ринит

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Сухость во рту

Запор, диспепсия, блювання26

Дисфагія8

Панкреатит1, кишечная непроходимость/илеус

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

Нечасто

Редко

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови3, повышение уровней гамма-ГТ3

Повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ)3 в сыворотке крови

Жовтяниця6, гепатит

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень редко

Неизвестная частота

Ангионевротический набряк6, синдром Стивенса–Джонсона6

Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко

Рабдомиолиз

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Частота неизвестна

Синдром отмены препарата у новорождених32, неонатальная абстиненция

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

Редко

Сексуальная дисфункция

Приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушения менструального цикла

Общие нарушения

Очень часто

Часто

Редко

Симптомы отмены (прекращение применения)1, 10

Легкая астения, периферический отек, раздражительность, пирексия

Злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия

Изменения лабораторных показателей

Редко

Повышение уровня креатининфосфокиназы в крові15

1. См. раздел «Особенности применения».

2. Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 недель лечения и обычно исчезает при удлинении применения кветиапина.

3. Асимптоматическое повышение (отклонение от нормы до > 3ХВМН в любое время) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глютамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении Кветиапина. Такие повышения были обычно обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

4. Как и другие антипсихотические лекарственные средства, которые блокируют альфа1-адренергические рецепторы, кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов – обмороками, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

5. Очень редко сообщалось об обострении имеющегося сахарного диабета.

6. Подсчет частоты этих побочных реакций проводился лишь на основании постмаркетинговых данных применение кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

7. Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7, 0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11, 1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

8. Рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

9. Основано на > 7 % увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

10. Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю после прекращения лечения.

11. Уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2, 258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет или ≥150 мг/дл (≥1, 694 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) как минимум в одном случае.

12. Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6, 2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет или ≥200 мг/дл (≥5, 172 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0, 769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением уровня холестерина ЛПНП было 41, 7 мг/дл (1, 07 ммоль/л).

13. См. текст ниже.

14. Тромбоциты ≤100х109/л как минимум в одном случае.

15. Согласно данным клинических исследований побочных реакций повышения уровня креатинфосфокиназы в крови не связаны со злокачественным нейролептическим синдромом.

16. Уровень пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет) > 20 мкг/л (> 869, 56 пкмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/л (> 1304, 34 пкмоль/л) у женщин – в любое время.

17. Может привести к падению.

18. Холестерин ЛПВП < 40 мг/дл (1, 025 ммоль/л) у мужчин; < 50 мг/дл (1, 282 ммоль/л) у женщин в любое время.

19. Количество пациентов, у которых менялась продолжительность интервала QTCз < 450 мсек до ≥450 мсек с повышением на ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях Кветиапина Среднее изменение и количество пациентов, которые имели отклонения до клинически значимого уровня, сходны в группах Кветиапина и плацебо.

20. Отклонения с > 132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

21. О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветіапіном или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

22. См. раздел «Фармакологические свойства».

23. Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8, 07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7, 45 ммоль/л) у женщин по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11 % пациентов, которых лечили кветіапіном во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составляло 1, 50 г/дл.

24. Часто наблюдалось на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных/респираторных заболеваний.

25. На основе отклонения от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3та свободного Т3становило < 0, 8х НТМ (пкмоль/л) и отклонения ТТГ составляет > 5 мме/л в любое время.

26. В связи с увеличением частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

27. Отклонение уровня нейтрофилов от базового ≥1, 5х109/л до < 0, 5х109/л в любое время в течение лечения.

28. Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло > 1х109клеток / л в любое время.

29. Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ≤3х109клеток / л в любое время.

30. В связи с сообщениями о побочных реакциях относительно метаболического синдрома, полученными во всех клинических исследованиях кветиапина.

31. Во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось более чем одноразовое усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. раздел «Особенности применения»).

32. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

33. Может возникнуть во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях относительно возникновения брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях Кветиапина.

Случаи удлиненного интервала, желудочковой аритмии, внезапного невыясненного летального исхода, остановки сердца и аритмии типа «torsadedepointes» были сообщены при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими к этому классу препаратов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д. д. , Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.