КУЗИМОЛОЛ капли 5 мг/мл

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капли, 5 мг/мл

Капли, 5 мг/мл

Упаковка

Флакон-капельница 5 мл №1x1

Флакон-капельница 5 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ОФТИМОЛ 2,5 мг/мл

АТ Фармак(UA)

Капли

Rp

АРУТИМОЛ 2,5 мг/мл

ТОВ БАУШ ХЕЛС(UA)

Капли

Rp

НОРМАТИН 5 мг/мл

УОРЛД Медицина Офтальмикс ЛИМИТЕД(GB)

Капли

Rp

ОФТАН ТИМОЛОЛ 5 мг/мл

Сантен АО(FI)

Капли

Rp

ТИМОЛОЛ-ДАРНИЦА 2,5 мг/мл

ЧАО ФФ Дарница(UA)

Капли

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТИМОЛОЛ

Форма товара

Капли глазные

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/2767/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл 0, 5 % раствора содержит 6, 834 мг тимолола малеата, что эквивалентно 5 мг тимолола
  • Торговое наименование: КУЗИМОЛОЛ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. Следует держать флакон плотно закрытым после применения.
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные препараты и миотические средства. Блокаторы бета-адренорецепторов.

Упаковка

Флакон-капельница 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КУЗИМОЛОЛ капли 5 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КУЗИМОЛОЛ®

(CUSIMOLOL®)

Состав:

действующее вещество: 1 мл 0, 5 % раствора содержит 6, 834 мг тимолола малеата, что эквивалентно 5 мг тимолола;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид,

натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат додекагидрат, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный водный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные препараты и миотические средства. Блокаторы бета-адренорецепторов.

Код АТХ S01E D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тимолол-это неселективный (бета1 и бета2) бета-блокатор, не имеющий внутреннего симпатомиметического, непосредственного угнетающего действия на миокард или
местноанестезирующей активности.

Офтальмологическое применение тимолола малеата эффективно снижает нормальное и повышенное внутриглазное давление. Основываясь на результатах флюорометрии, тимолола малеат уменьшает образование внутриглазной жидкости, не влияя в значительной степени на отток жидкости. Клеточные механизмы снижения продуцирования внутриглазной жидкости в процессах, которые происходят в цилиарном теле глаза, пока не совсем ясны.

В отличие от лечения міотичними средствами, тимолол снижает внутриглазное давление, не влияя на аккомодацию и размер зрачков, или остроту зрения; следовательно, нечеткость или затуманивание зрения, ухудшение зрения при ярком свете не возникают. Кроме того, у пациентов с катарактой удается избежать нарушений зрения при суженном зрачке, вызванных помутнением хрусталика.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После закапывания раствора по 5 мг/мл тимолол может быть обнаружен во внутриглазной жидкости и плазме крови. После местного введения раствора тимолола по5 мг/мл дважды в сутки в глаза ограниченному количеству лиц средние пиковые концентрации в плазме были в диапазоне от 0, 35 до 0, 46 нг/мл. Местное введение раствора по 2, 5 или 5 мг/мл вызывало снижение внутриглазного давления обычно в течение 15-30 минут, достигая максимума в течение 1-5 часов. Снижение внутриглазного давления сохраняется в течение 24 часов.

Распределение

Тимолол связывается с белками плазмы крови на 10-60%, в зависимости от метода количественного определения.

Метаболизм

Около 80% тимолола метаболизируется в печени и превращается в неактивные метаболиты. Установлено, что метаболизм тимолола главным образом связан с ферментами цитохрома P450 CYP2D6.

Вывод

Период напіввиведеннятимололу (t½) составляет 3-4 часа и значительно не изменяется у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Препарат в неизмененном виде, а также его метаболиты выводятся с мочой.

Доклинические данные по безопасности

Согласно исследованиям переносимости, что проводили на кроликах с применением однократных и многократных доз, препарат переносится хорошо.

Клинические характеристики.

Показания.

Глазная гипертензия, хроническая открытоугольная глаукома и некоторые случаи вторичной глаукомы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (или к другим бета-блокаторам) или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Заболевания, которые сопровождаются гиперреактивностью дыхательных путей, в том числе бронхиальная астма или бронхиальная астма в анамнезе, тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких.

Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада сердца, атриовентрикулярная блокада ІІ или ІІІ степени, что не контролируется кардиостимулятором, выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок.

Тяжелый аллергический ринит.

Дистрофия роговицы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследований по взаимодействию тимолола с другими лекарственными препаратами не проводилось. Сообщалось об усилении действия системных бета-блокаторов(например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) во время комбинированного лечения ингибиторами CYP2D6 (например, хинидином, флуоксетином, пароксетином) и тимололом.

Возможно дополнительное влияние, в результате которого возникает гипотензия и/или выраженная брадикардия, когда бета-блокатор в виде глазных капель одновременно назначается с пероральными блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками, гуанетидином.

Редко сообщалось о мидриаз, вызванный одновременным применением бета-блокаторов в виде глазных капель и адреналина (эпинефрина).

Если местно применять более чем один офтальмологический лекарственный препарат, необходимо соблюдать интервал по крайней мере 5 минут между их закапыванием. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Тимолол может абсорбироваться на системном уровне и вызывать такие же взаимодействия, как и пероральные бета-блокаторы:

- Антагонисты кальция: верапамил и, в меньшей степени, дилтиазем: негативное влияние на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость.

- Парасимпатомиметические гликозиды наперстянки: ассоциация с бета-блокаторами может иметь аддитивные эффекты при продлении времени атриовентрикулярной проводимости.

- Клонидин: бета-блокаторы повышают риск развития рикошетной гипертензии.

- Антиаритмические препараты i класса (например, дизопирамид, хинидин) и амиодарон:

могут усиливать влияние на время атриовентрикулярной проводимости и иметь отрицательный инотропный эффект.

- Инсулин и пероральные антидиабетические препараты: могут увеличить гипогликемический эффект, а бета-адренергическая блокада может маскировать появление признаков гипогликемии (тахикардии).

- Анестетики: ослабление рефлекторной тахикардии и повышенный риск развития гипотензии. Если пациенту назначен тимолол, анестезиолог должен быть проинформирован об этом.

- Циметидин, гидралазин и алкоголь: могут вызвать повышение уровня тимолола в плазме крови.

Особенности применения.

Лекарственное средство предназначено только для офтальмологического применения.

Тимолол абсорбируется системно, как и другие офтальмологические препараты, которые применяются местно.

Из-за наличия бета-адреноблокирующего компонента при применении тимолола в офтальмологической практике могут возникать побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем, похожие на те, что наблюдались при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота возникновения системных побочных реакций после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном применении. Для того чтобы уменьшить системную абсорбцию, см. информацию, указанную в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушения со стороны сердца

Целесообразность сопутствующей гипотензивной терапии β-блокаторами для пациентов с сердечно-сосудистой патологией (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) следует критически оценить и рассмотреть возможность использования других лекарственных средств. Пациенты с сердечно-сосудистой патологией должны быть внимательными к появлению признаков ухудшения состояния или побочных реакций при применении лекарственного средства.

В связи с негативным влиянием на проведение импульса β-блокаторы следует с осторожностью назначать пациентам затріовентрикулярною блокадой i степени.

Необходим адекватный контроль сердечной недостаточности при применении тимолола таким пациентам. За пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца должен наблюдать врач, особенно за прогрессированием сердечной недостаточности, также нужно контролировать пульс.

Нарушения со стороны сосудов

Пациентам с тяжелыми нарушениями/заболеваниями периферических сосудов (например, синдром Рейно или болезнь Рейно) следует с осторожностью применять лекарственное средство.

Нарушения со стороны дыхательной системы

После применения некоторых офтальмологических бета-блокаторов сообщалось о побочных реакциях со стороны дыхательной системы, включая летальный исход через бронхоспазм у пациентов с астмой.

КУЗИМОЛОЛ® следует применять с осторожностью пациентам с хроническим обструктивным заболеванием легких легкой или средней степени тяжести Талыш в случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Гипогликемия / сахарный диабет

Поскольку бета-блокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии, пациентам, склонным к спонтанной гипогликемии или пациентам с лабильным диабетом
бета-блокаторы назначать с осторожностью.

Гипертиреоз

Бета-блокаторы могут также маскировать признаки гипертиреоза. Любая внезапная отмена бета-блокаторов может вызвать ухудшение течения этих симптомов. У пациентов с тяжелой недостаточностью, которым проводится гемодиализ, лечение тимололом было связано с выраженной гипотензией.

Слабость мышц

Сообщалось, что бета-адреноблокаторы усиливают слабость мышц, что связано с определенными симптомами миастении (например, диплопия, птоз и общая слабость).

Заболевания роговицы

Офтальмологические бета-блокаторы могут вызывать сухость глаз. Следует с осторожностью назначать лечение пациентам с заболеваниями роговицы.

У пациентов с закрытоугольной глаукомой первоочередная цель лечения заключается в повторном открывании угла. Это требует сужения зрачка миотическим средством. Поскольку тимолол не оказывает влияния на зрачок или оказывает незначительное влияние, когда он используется для снижения повышенного внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме, его следует применять вместе с миотическим средством, а не отдельно.

Как и при любом другом лечении глаукомы, рекомендуется регулярный контроль внутриглазного давления и состояния роговицы.

Другие бета-блокаторы

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системных бета-блокаторов могут усиливаться, когда тимолол назначать пациентам, которые уже получают системный бета-блокатор. Следует тщательно наблюдать за соответствующей реакцией таких пациентов. Не рекомендуется одновременное применение двух местных бета-адреноблокаторов (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактические реакции

Во время приема бета-блокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелой анафилактической реакцией на различные аллергены могут быть более чувствительными к повторному применению таких аллергенов и нечувствительны к обычным дозам адреналина, которым обычно лечат анафилактические реакции.

Отслойка сосудистой оболочки

Сообщалось о отслойка сосудистой оболочки при применении терапии, подавляет продуцирование внутриглазной жидкости (например, тимолол, ацетазоламид) после трабекулотомії.

Анестезия во время хирургических вмешательств

Офтальмологические бета-блокаторы могут блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Необходимо сообщить анестезиологу о том, что пациент получает тимолол.

Следует избегать одновременного применения ингибиторов моноаминоксидазы.

Некоторые пациенты сообщали об уменьшении реакции на этот препарат после длительной терапии.

У некоторых пациентов во время анестезии после лечения системными бета-блокаторами наблюдалась выраженная длительная гипотензия. Перед плановой операцией лечение следует прекратить. Как и при применении системных бета-блокаторов, если необходимо прекратить терапию офтальмологическим тимололом у больных ишемической болезнью, прекращение лечения с использованием бета-блокаторов должно быть постепенным.

Контактные линзы

Бензалкония хлорид может вызвать раздражение и, как известно, обесцвечивать мягкие контактные линзы. Избегайте контакта с мягкими контактными линзами. Пациентов следует предупредить, что необходимо снять контактные линзы перед закапыванием лекарственного средства simolol®и подождать по крайней мере 15 минут, после чего контактные линзы можно снова надеть.

предостережения о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз, особенно у пациентов, которые страдают на синдром сухого глаза или нарушения роговицы (прозрачной передней части глаза).

Предупреждения для спортсменов

Пациентов следует предупредить, что это лекарственное средство содержит Тимолол, который может вызвать положительные результаты допинг-теста.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии лекарственного средства КУЗИМОЛОЛ® на репродуктивную функцию отсутствуют.

Беременность

Нет соответствующих данных по применению препаратукузимолол® беременным женщинам.

Эпидемиологические исследования не выявили тератогенного влияния, но продемонстрировали риск задержки внутриутробного развития при пероральном способе применения бета-блокаторов. Кроме того, наблюдались признаки и симптомы воздействия бета-блокаторов у новорожденного (например, брадикардия, гипотензия, затрудненное дыхание и гипогликемия) при применении бета-блокаторов до родов. Тимолол не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда это безусловно необходимо. Однако, якщоКУЗІМОЛОЛ®применять до родов, новорожденный должен находиться под тщательным контролем врача в течение первых дней жизни. Информация о снижении системной абсорбции приведена в разделе " способ применения и дозы».

Кормление грудью

Бета-блокаторы проникают в грудное молоко и способны вызвать серьезные нежелательные эффекты у грудного ребенка.

После тщательной оценки соотношения польза / риск следует отменить кормление грудью или прекратить применение препарата КУЗИМОЛОЛ®, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии для женщины.

Тимолола малеат был обнаружен в молоке человека после перорального и офтальмологического введения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Это лекарственное средство не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или использовать различные механизмы.

Это лекарство может вызвать затуманивание зрения, головокружение или усталость. Временное затуманивание зрения или другие зрительные расстройства могут повлиять на способность управлять транспортным средством или использовать различные механизмы.

Если при закапывании возникает затуманивание зрения, пациент должен подождать, пока зрение не станет ясным, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы

Применение взрослыми пациентам, в т. ч. пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с самой низкой дозы тимолола, которая
составляет -1 каплю.

Если ответ на лечение недостаточно, дозу можно увеличить до 1 капли раствора по
5 мг/мл в пораженный глаз дважды в сутки (утром и вечером).

В общем, применение доз, превышающих 1 каплю раствора по 5 мг/мл дважды в сутки, усиливает снижение внутриглазного давления. Если внутриглазное давление не контролируется должным образом при применении этой дозы, препарат следует назначать вместе с міотиком, адреналином и/или ингибиторами карбоангидразы.

У некоторых пациентов снижение внутриглазного давления в ответ на лечение тимололом может потребовать определенного времени до стабилизации давления, поэтому любая оценка эффективности лечения должна включать определение внутриглазного давления примерно через 4 недели. При условии, если внутриглазное давление будет сохраняться на удовлетворительном уровне, дозу можно снизить до поддерживающей дозы 1 капля в пораженный глаз один раз в сутки.

В случае замены другого бета-блокатора для офтальмологического применения на тимолол следует прекратить прием другого средства и начать применять 1 каплю тимолола в пораженный глаз дважды в сутки со следующего дня. Если клинический ответ на лечение недостаточен, следует увеличить дозу до 1 капли лекарственного средства КУЗИМОЛОЛ
5 мг/мл дважды в сутки (утром и вечером).

При переходе с одного антиглаукомного препарата, не ебета-блокатором, на тимолол, в первый день следует продолжить предварительное лечение и добавить 1 каплю лекарственного средства КУЗИМОЛОЛ в глаза дважды в сутки. На следующий день следует прекратить прием антиглаукомного препарата, который использовался ранее, и продолжить применение тимолола. Если клинический ответ на лечение недостаточен, следует увеличить дозу до 1 капли препарата КУЗИМОЛОЛ 5 мг/мл дважды в сутки (утром и вечером).

Если пациент одновременно применяет несколько антиглаукомных препаратов, подход к изменению схемы лечения должен быть индивидуальным. Рекомендуется ее пошаговая коррекция с интервалом не менее одной недели и каждый раз в отношении только одного из препаратов.

Пациенты с нарушениями функций печени и почек

Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с нарушениями функций печени и почек не установлены

Способ применения

Для офтальмологического применения. Капли следует закапывать, оттянув нижнее веко книзу.

Системная абсорбция снижается после носо-слезной окклюзии или закрывания век в течение 2 минут. Это может уменьшить системные побочные эффекты и увеличить местную активность.

Чтобы не загрязнить кончик капельницы и содержимое флакона, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих участков или других поверхностей кончиком флакона-капельницы. Флакон необходимо держать закрытым, когда пациент не пользуется препаратом.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КУЗИМОЛОЛ® для детей не установлены.

Передозировка.

В случае передозировки лекарственным засобомКУЗІМОЛОЛ®лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим. При случайном проглатывании содержимого флакона могут возникать симптомы передозировки бета-блокаторами, включая брадикардию, гипотензию, сердечную недостаточность и бронхоспазм.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями во время клинических исследований были покраснение и раздражение глаз, что возникали примерно у5 % и 2 % пациентов соответственно.

Во время клинических исследований лекарственного засобуКУЗІМОЛОЛ®сообщалось о побочных реакциях, приведенные ниже, которые классифицируются таким образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), единичные (< 1/10000), неизвестно. В пределах каждой группы побочные реакции по частоте возникновения указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Дополнительные побочные реакции, идентифицированные в период послерегистрационного наблюдения, также включены в таблицу ниже. Исходя из имеющихся данных, нельзя оценить частоту их возникновения.

Системы органов

Побочные реакции (в соответствии с MedDRA (версия. 15. 1))

Со стороны иммунной системы

Неизвестно: ангионевротический отек, повышенная чувствительность, системная красная волчанка

Со стороны обмена веществ и питания

Неизвестно: гипогликемия

Нарушения психики

Редко: депрессия

Неизвестно: бессонница, потеря памяти, кошмарные сновидения

Со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль

Редко: ишемия головного мозга, головокружение, мигрень

Неизвестно: инсульт, обморок, парестезия

Со стороны органов зрения

Часто: затуманивание зрения, боль в глазу, раздражение глаз, дискомфорт в глазах, гиперемия глаза

Нечасто: эрозия роговицы, точечный кератит, кератит, ирит, конъюнктивит, блефарит, снижение остроты зрения, светобоязнь, сухость глаз, повышенная слезоточивость, выделения из глаз, зуд глаз, образование чешуек по краям век, воспаление передней камеры глаза, отек век, конъюнктивальная гиперемия

Редко: увеит, заболевания роговицы, диплопия, астенопия, экзема век, эритема век, зуд век, отек конъюнктивы, пигментация роговицы

Неизвестно: отслойка сосудистой оболочки (после трабекулотомии), опущение века

Со стороны сердца

Нечасто: брадикардия

Редко: инфаркт миокарда

Неизвестно: остановка сердца, атриовентрикулярная блокада (полная, неполная или ухудшение протекания), застойная сердечная недостаточность (ухудшение протекания), аритмия, учащенное сердцебиение

Со стороны сосудов

Нечасто: артериальная гипотензия

Редко: повышение артериального давления, периферические отеки, похолодание конечностей

Неизвестно: болезнь Рейно, перемежающаяся хромота

Сбоку дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: астма, бронхит, диспноэ

Редко: хроническое обструктивное заболевание легких, бронхоспазм, кашель, стридорозное дыхание, заложенность носа

Неизвестно: респираторная недостаточность

Со стороны ЖКТ

Нечасто: изменение вкусовых ощущений

Редко: расстройства пищеварения, неприятные ощущения в области живота, сухость во рту

Неизвестно: рвота, диарея, тошнота

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: отек лица, покраснение

Неизвестно: крапивница, псориаз (ухудшение протекания), высыпания, выпадение волос

Нарушения общего характера и нарушения, возникающие в месте введения

Нечасто: усталость

Неизвестно: общая слабость, дискомфорт в области грудной клетки

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Неизвестно: артропатия

Со стороны половых органов и молочных желез

Неизвестно: половая дисфункция, болезнь Пейрони

Описание отдельных побочных реакций

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы в связи с использованием глазных капель, содержащих фосфаты, у некоторых пациентов со значительно пораженными роговицами.

Как и при применении других местных офтальмологических препаратов, тимолол абсорбируется в системный кровоток. Это может привести к таким же нежелательным явлениям, что наблюдаются при применении системных бета-блокаторов. Частота возникновения системных побочных реакций после местного офтальмологического применения ниже, чем после системного применения. К перечисленным побочным реакциям относятся реакции, наблюдаемые в пределах класса офтальмологических бета-блокаторов. Дополнительные побочные реакции наблюдаются при применении офтальмологических бета-блокаторов и могут, вероятно, возникать при применении лекарственного засобуКУЗІМОЛОЛ®:

Нарушения со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу; ограниченные и генерализованные высыпания, зуд, анафилактическая реакция.

Психические расстройства: потеря памяти.

Нарушения со стороны нервной системы: увеличение признаков и симптомов миастенииgravis.

Нарушения со стороны органов зрения: снижение чувствительности роговицы, сухость глаз, диплопия.

Нарушения со стороны сердца: боль в груди, отеки, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: снижение либидо.

Срок годности. 3 года.

Срок годности после первого вскрытия флакона ‒ 4 недели.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. Следует держать флакон плотно закрытым после применения.

Упаковка. По 5 мл раствора вфлаконах-капельницах.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Алкон Кузи, С. А. / Alcon Cusi, S. A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

K/Камил Фабра, 58, 08320 Эль-Масноу, Барселона, Испания/

C/Camil Fabra, 58, 08320 El Masnou, Barselona, Spain.