КУТЕРН таблетки 5 мг + 10 мг

АстраЗенека АБ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 5 мг + 10 мг

Таблетки, 5 мг + 10 мг

Упаковка

Блистер №14x2

Блистер №14x2

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

-

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17484/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 13.06.2024
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит саксаглиптина гидрохлорид 5, 95 мг в пересчете на саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозина пропандиол 12, 3 мг в пересчете на дапаглифлозин 10 мг
  • Торговое наименование: КУТЕРН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Препараты, применяемые при сахарном диабете; комбинации пероральных гипогликемизирующих препаратов. Саксаглиптин и дапаглифлозин.

Упаковка

Блистер №14x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КУТЕРН таблетки 5 мг + 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КУТЕРН

(QTERN)

Состав:

действующие вещества: саксаглиптин, дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит саксаглиптина гидрохлорид 5, 95 мг в пересчете на саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозина пропандиол 12, 3 мг в пересчете на дапаглифлозин 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид/кремния диоксид стоматологический, магния стеарат, Опадрай II белый, кислота хлористоводородная 1N, натрия гидроксид, Опадрай II буттерскотч, чернила Опакод синий.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от светло-коричневого до коричневого цвета двояковыпуклая круглая покрытая пленочной оболочкой таблетка с надписью 5/10 на одной стороне и надписью 1122 на другой стороне синими чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при сахарном диабете; комбинации пероральных гипогликемизирующих препаратов. Саксаглиптин и дапаглифлозин. Код АТХA10BD21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия препарата Кутерн

В препарате Кутерн объединены саксаглиптин и дапаглифлозин, которые имеют взаимодополняющие механизмы действия, для улучшения гликемического контроля. Саксаглиптин путем селективного угнетения дипептидилпептидазы - 4 (ДПП-4) усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина (инкретиновый эффект). Дапаглифлозин, селективный ингибитор натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), подавляет реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Действие обоих лекарственных средств регулируется уровнем глюкозы в плазме крови.

Механизм действия саксаглиптина

Саксаглиптин-высокомощный (Ки: 1, 3 нМ), селективный, обратимый и конкурентный ингибитор ДПП-4, фермента, отвечающего за распад инкретиновых гормонов. Это приводит к глюкозозависимому повышению секреции инсулина, и, таким образом, к снижению концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Механизм действия дапаглифлозина

Дапаглифлозин-высокомощный (Ки: 0, 55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2). Дапаглифлозин блокирует реабсорбцию отфильтрованной глюкозы из сегментаѕ1 почечных канальцев, эффективно снижая уровень глюкозы крови по глюкозозависимому и независимому от инсулина типу. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выводу глюкозы с мочой. Усиленное выведение глюкозы с мочой путем угнетения НЗКТГ2 приводит к осмотического діурезуі может вызвать снижение систолического АД.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применение саксаглиптина приводило к угнетению активности фермента ДПП-4 в течение 24-часового периода. Угнетение саксаглиптином активности ДПП - 4 в плазме в течение не менее 24 часов после перорального применения саксаглиптина обеспечивается благодаря высокой мощности, высокой аффинности и длительному связыванию с активными участками. После пероральной нагрузки глюкозой это приводит к росту в 2-3 раза циркулирующих уровней глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), снижение концентраций глюкагона и усиление реактивности бета-клеток, в результате чего повышаются концентрации инсулина и С-пептида. Повышение выделения инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение выделения глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи.

Глюкозуретический эффект дапаглифлозина наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. У здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки в течение 12 недель. Подтверждение стойкой экскреции глюкозы наблюдались у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг в сутки в течение периода до 2 лет. Выделение с мочой мочевой кислоты также было временно (в течение 3-7 дней) повышено и сопровождалось стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от -48, 3 до -18, 3 мкмоль/л (от -0, 87 до -0, 33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность фиксированной комбинации доз 5 мг саксаглиптина/ 10 мг дапаглифлозина оценивали в трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых по плацебо и по активному препарату клинических исследованиях 3 фазы с участием 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Одно клиническое исследование с одновременным применением саксаглиптина и дапаглифлозина дополнительно к метформину проводилось в течение 24 недель. Два клинических исследования дополнительной терапии, в которых добавляли или дапаглифлозин к комбинации саксаглиптин + метформин, или саксаглиптин к комбинации дапаглифлозин + метформин, также проводились в течение 24 недель, после чего следовал период удлинения лечения в течение 28 недель. Профиль безопасности комбинированного применения саксаглиптина и дапаглифлозина в этих клинических исследованиях в течение 52 недель был сопоставим с профилями безопасности отдельных компонентов.

Гликемический контроль

Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином пациентов с недостаточным гликемическим контролем при применении метформина

В общем 534 взрослых пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем при применении только метформина (HbA1c ≥ 8 % и ≤ 12 %) принимали участие в этом 24-недельном рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем препаратом сравнения для доказательства преимущества препарата, проводилось с целью сравнения комбинации саксагліптину и дапагліфлозину, добавленной к метформину, с саксагліптином (ингибитор ДПП-4) или дапагліфлозином (ингибитор НЗКТГ2), приложенным к метформину. Пациенты были рандомизированы в одну из трех двойных слепых групп лечения, в которых они получали саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг дополнительно к метформину, саксаглиптин 5 мг и плацебо дополнительно к метформину или дапаглифлозин 10 Мги плацебо дополнительно к метформину.

В группе применения саксаглиптина и дапаглифлозина было достигнуто более значительное снижение HbA1c по сравнению с группой применения саксаглиптина или дапаглифлозина в течение 24 недель (см. таблицу 1).

Таблица 1. HbA1c через 24 недели исследования с активным контролем, в котором сравнивали комбинацию саксаглиптина и дапаглифлозина при добавлении к метформину с саксаглиптином или дапаглифлозином при добавлении к метформину

Показатель эффективности

Саксаглиптин 5 мг + дапаглифлозин 10 мг + метформин

N = 1792

Саксаглиптин 5 мг + метформин

N = 1762

Дапаглифлозин 10 мг + метформин

N = 1792

HbA1c ( % ) на 24 недели1

Исходный уровень (средний)

8, 93

9, 03

8, 87

Изменение от исходного уровня (откорректировано середнє3)

(95% доверительный интервал[Ди])

-1, 47

(-1, 62; -1, 31)

-0, 88

(-1, 03; -0, 72)

-1, 20

(-1, 35; -1, 04)

Разница по сравнению с саксаглиптином + метформином (откорректированное средне3)

(95% Ди)

-0, 594

(-0, 81; -0, 37)

-

-

Разница по сравнению с дапаглифлозином + метформином (откорректированное средне3)

(95% Ди)

-0, 275

(-0, 48; -0, 05)

-

-

1П продольные повторные измерения (с использованием показателей к лечению)

2рандомизированные и пролеченные пациенты с наличием исходных показателей и по крайней мере 1 измерения эффективности после начала лечения.

3Середньоквадратичне среднее, откорректированное для исходного значения.

4р-значение 0, 0001.

5р-значение =0, 0166.

Большинство пациентов в этом исследовании имели исходное значение HbA1c 8 % (см. таблицу 2). При применении комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина при добавлении к метформину было продемонстрировано стабильно большее снижение HbA1c независимо от исходного уровня HbA1c по сравнению с применением отдельно саксаглиптина или дапаглифлозина с метформином. В отдельном анализе предопределенных подгрупп среднее снижение HbA1c от исходного уровня было в целом больше у пациентов с более высокими выходными уровнями HbA1c.

Таблица 2. Анализ подгрупп HbA1c по исходному уровню HbA1c через 24 недели у рандомизированных пациентов

Препараты

Откорректированная средняя перемена от исходного уровня по начальному HbA1c

˂ 8, 0 %

≥ 8% до 9, 0 %

≥ 9, 0 %

Саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин

Откорректированная средняя перемена от исходного уровня

(95% Ди)

-0, 80

(n=37)

(-1, 12; -0, 47)

-1, 17

(n=56)

(-1, 44; -0, 90)

-2, 03

(n=65)

(-2, 27; -1, 80)

Саксаглиптин + метформин

Откорректированная средняя перемена от исходного уровня

(95% Ди)

-0, 69

(n=29)

(-1, 06; -0, 33)

-0, 51

(n=51)

(-0, 78; -0, 25)

-1, 32

(n=63)

(-1, 56; -1, 09)

Дапаглифлозин + метформин

Откорректированная средняя перемена от исходного уровня

(95% Ди)

-0, 45

(n=37)

(-0, 77; -0, 13)

-0, 84

(n=52)

(-1, 11; -0, 57)

-1, 87

(n=62)

(-2, 11; -1, 63)

n - количество пациентов с имеющимся исходным уровнем и показателем через 24 недели

Доля пациентов, у которых был достигнут уровеньHbA1c ˂ 7 %

В 41, 4 % (95 % ДИ [34, 5; 48, 2]) пациентов в группе применения комбинации саксагліптину и дапагліфлозину были достигнуты рівніHbA1c нижче7 % по сравнению с 18, 3 % (95 % ДИ [13, 0; 23, 5]) пациентов в группе применения саксагліптину и 22, 2 % (95 % ДИ [16, 1; 28, 3]) пациентов в группе применения дапагліфлозину.

Дополнительная терапия дапаглифлозином у пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации саксаглиптин + метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании сравнивали последовательное добавление 10 мг дапагліфлозину до 5 мг саксагліптину и метформина и добавление плацебо до 5 мг саксагліптину (ингибитор ДПП-4) и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ≥ 7 % и ≤ 10, 5 %). Триста двадцать (320) пациентов были поровну рандомизированы в группу лечения дапаглифлозином при добавлении к саксаглиптину и метформину или в группу лечения плацебо + саксаглиптин + метформин. Пациенты, которые завершили начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном длительном продолжении исследования (52 недели).

Через 24 недели в группе применения дапагліфлозину при последовательном добавлении к саксагліптину и метформина было достигнуто статистически значимо (р-значение 0, 0001) большее снижение HbA1c по сравнению с группой применения плацебо при последовательном добавлении к саксагліптину и метформина (см. таблицу 3). Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 неделе, сохранялось и на 52 неделе.

Дополнительная терапия саксаглиптином пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации дапаглифлозин + метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведеномуза участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ≥ 7 % и ≤ 10, 5 %)при применении только метформина и дапагліфлозину, сравнивали последовательное добавление 5 мг саксагліптину до 10 мг дапагліфлозину и метформина и добавление плацебо до 10 мг дапагліфлозину и метформина; 153 пациенты были рандомизированы в группу лечения саксагліптином при добавлении к дапагліфлозину и метформина и 162 пациенты были рандомизированы в группу применения плацебо при добавлении к дапагліфлозину и метформина. Пациенты, которые завершили начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном длительном продолжении исследования (52 недели). Профиль безопасности саксаглиптина при добавлении к дапаглифлозину и метформину в длительном периоде лечения соответствовал такому, что предварительно наблюдался в клинических исследованиях сопутствующей терапии, а также такому, что наблюдался в 24-недельном периоде лечения в данном исследовании.

Через 24 недели в группе применения саксагліптину при последовательном добавлении к дапагліфлозину и метформина было достигнуто статистически значимо (р-значение 0, 0001) большее снижение HbA1c по сравнению с группой применения плацебо при последовательном добавлении к дапагліфлозину и метформина (см. таблицу 3). Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 неделе, сохранялось и на 52 неделе.

Таблица 3. Изменение HbA1c от исходного уровня на 24 недели, за исключением данных после вынужденной интенсификации терапии рандомизированных пациентов (дослідженняМВ102129 іCV181168)

Показатель эффективности

Клинические исследования последовательного добавления препаратов

ДослідженняМВ102129

Исследование cv181168

Дапаглифлозин 10 мг дополнительно к саксаглиптину 5 мг + метформин

(N=160)†

Плацебо + саксаглиптин 5 мг + метформин

(N=160)†

Саксаглиптин 5 мг, добавлен к дапаглифлозину 10 мг + метформин

(N=153)†

Плацебо + дапаглифлозин 10 мг + метформин

(N=162)†

HbA1c ( % ) на 24 неделе*

Исходный уровень (средний)

8, 24

8, 16

7, 95

7, 85

Изменение от исходного уровня (откорректированное среднее‡)

(95% Ди)

-0, 82

(-0, 96; 0, 69)

-0, 10

(-0, 24; 0, 04)

-0, 51

(-0, 63; -0, 39)

-0, 16

(-0, 28; -0, 04)

Разница в изменении HbA1c

Откорректированное среднее

(95% Ди)

р-значение

-0, 72

(-0, 91; -0, 53)

˂ 0, 0001

-0, 35

(-0, 52; -0, 18)

˂ 0, 0001

* продольные повторные измерения (с использованием показателей к лечению).

†N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов с наличием исходного уровня и по крайней мере 1 измерением эффективности после начала лечения.

‡Среднеквадратичное среднее, откорректированное для исходного значения.

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c 7 %

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c 7, 0 % через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением дапагліфлозину дополнительно к комбинации саксагліптин + метформин, была выше в группе дапагліфлозин + саксагліптин + метформин и составляла 38, 0 % (95 % ДИ [30, 9; 45, 1]) по сравнению с 12, 4 % (95 % ДИ [7, 0; 17, 9]) в группе плацебо + саксагліптин + метформин. Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 неделе, сохранялось и на 52 неделе. Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c 7, 0 % через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением саксагліптину дополнительно к комбинации дапагліфлозин + метформин, была выше в группе саксагліптин + дапагліфлозин + метформин и составила 35, 3 % (95 % ДИ [28, 2; 42, 2]) по сравнению с 23, 1 % (95 % ДИ [16, 9; 29, 3]) в группе плацебо + дапагліфлозин + метформин. Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 неделе, сохранялось и на 52 неделе.

Масса тела

В сопутствующем исследовании откорректирована среднее изменение массы тела от исходного уровня через 24 недели (за исключением данных после вынужденной интенсификации лечения) составляла-2, 05 кг (95 % ДИ[-2, 52; -1, 58]) в группе саксагліптин 5 мг + дапагліфлозин 10 мг + метформин и-2, 39 кг (95 % ДИ[-2, 87; -1, 91]) в группе дапагліфлозин 10 мг + метформин, тогда как в группе саксагліптин 5 мг + метформин изменения массы тела не наблюдалось (0, 00 кг) (95%ДИ[-0, 48; 0, 49]).

Артериальное давление

Лечение препаратом Кутерн приводило к изменению систолического артериального давления от исходного уровня в диапазоне от 1, 3 мм рт. ст. до-2, 2 мм рт. ст. и диастолического артериального давления в диапазоне от-0, 5 мм рт. ст. до-1, 2 мм рт. ст. в результате легкого диуретического эффекта препарата Кутерн. Умеренный эффект снижения АД сохранялся со временем, и подобное количество пациентов в группах лечения имели систолическое АД 130 мм рт. ст. или диастолическое АД 80 мм рт. ст. через 24 недели лечения.

Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы

Дапаглифлозин. В рамках клинической программы был проведен метаанализ сердечно-сосудистых явлений. В ходе клинической программы 34, 4% пациентов на исходном уровне имели в анамнезе сердечно-сосудистое заболевание (кроме артериальной гипертензии) и 67, 9 % имели артериальную гипертензию. Отношение рисков при сравнении дапагліфлозину с препаратом сравнения составило 0, 79 (95 % ДИ: 0, 58; 1, 07), что в этом анализе свидетельствовало о том, что применение дапагліфлозину не связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ и инсульт наблюдались с отношением рисков 0, 77 (95 % ДИ: 0, 54; 1, 10).

Оценка сосудистых последствий, наблюдавшихся у пациентов с сахарным диабетом при применении саксаглиптина (исследование тромболизиса при инфаркте миокарда (SAVOR))

SAVOR-это исследование сердечно-сосудистых (СС) последствий с участием 16492 пациентов с уровнем HbA1c ≥ 6, 5% и 12% (12959 с установленным СС заболеванием; 3533 только с множественными факторами риска), которые были рандомизированы для получения саксаглиптина (n=8280) или плацебо (n=8212) дополнительно к местным стандартам лечения по поводу HbA1c и СС факторов риска. В популяции исследования были включены пациенты в возрасте ≥ 65 лет (n=8561) и ≥ 75 лет (n=2330), с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (n=13916), а также пациенты с нарушением функции почек средней (n=2240) или тяжелого (n=336) степени.

Первичной конечной точкой безопасности (не хуже контроля) и эффективности (превосходство над контролем) была комбинированная конечная точка, состоявшая со времени до первого возникновения одного из таких серьезных побочных СС явлений (СПССЯ): СС смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный ишемический инсульт.

После дальнейшего наблюдения в среднем в течение 2 лет в исследовании была достигнута первичная конечная точка безопасности, которая продемонстрировала, что применение саксаглиптина не повышает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с плацебо при добавлении к текущей основной терапии.

Преимуществ по СПССЯ или смертности по любым причинам не наблюдалось.

Один компонент вторичной комбинированной конечной точки, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, наблюдался с большей частотой в группе саксагліптину (3, 5 %) по сравнению с группой плацебо (2, 8 %) с номинальной статистической значимости на пользу плацебо [ОР=1, 27; (95 % ДИ 1, 07; 1, 51); Р=0, 007]. Невозможно окончательно установить клинически значимые факторы, по которым можно было бы предсказать повышенный относительный риск при лечении саксаглиптином. Пациентов с более высоким риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от назначенного лечения, можно установить по известным факторам риска сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек. Однако пациенты, которые получали саксагліптин, с сердечной недостаточностью в анамнезе или с нарушением функции почек на исходном уровне не имели повышенного риска по сравнению с плацебо в отношении первичной или вторичной комбинированной конечной точки или смертности по любым причинам.

Другая вторичная конечная точка, смертность по любой причине, наблюдалась с частотой 5, 1% в группе саксаглиптина и 4, 6% в группе плацебо. Смерть от СС заболеваний в группах лечения наблюдалась с одинаковой частотой. Численное преимущество случаев смерти от СС заболеваний спостерігаласяпри применении саксагліптину (1, 8 %) по сравнению с плацебо (1, 4 %) [ВР=1, 27; (95 % ДИ 1, 00; 1, 62); Р=0, 051].

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Кутерн во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении диабета 2-го типа (информацию о применении детям см. В разделе«способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В целом применение саксаглиптина и дапаглифлозина в составе препарата Кутерн не меняло их фармакокинетику по сравнению с применением саксаглиптина и дапаглифлозина отдельно.

Указанная ниже информация отражает фармакокинетические свойства препарата Кутерн, если не указано, что представленные данные характеризуют применение саксаглиптина или дапаглифлозина.

Была подтверждена биоэквивалентность таблеток Кутерн 5 мг / 10 мг и таблеток саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг при применении разовой дозы натощак здоровыми добровольцами. Фармакокинетика дапаглифлозина, саксаглиптина и его основного метаболита у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была подобной.

Применение препарата Кутерн с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax на 35 % и удлиняет Тмахприблизно на 1, 5 часа, но не изменяет AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Влияния пищи на фармакокинетику саксаглиптина не наблюдалось. Препарат Кутерн можно применять независимо от приема пищи.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Исследований взаимодействия препарата Кутерн с другими лекарственными средствами не проводилось. Такие исследования были проведены для действующих веществ отдельно.

Саксаглиптин. В исследованияхin vitro саксагліптин и его основной активный метаболит не вызывали ни ингибирование CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 или 3A4, нет индукции CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4.

Дапаглифлозин. В исследованияхin vitro дапагліфлозин неспричиняв ни інгібуванняізоферментів цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ни індукціїСУР1А2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами.

Всасывание

Саксаглиптин. Саксаглиптин быстро всасывался после перорального приема натощак с достижением максимальных плазменных концентраций (Cmax) саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 часов (Tmax) соответственно. Значение Смахта AUC саксаглиптина и его основного метаболита росли пропорционально величине увеличения дозы саксаглиптина; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После однократного перорального приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптина и его основного метаболита составляли 78 нг ч/мл и 214 нг ч/мл соответственно. Соответствующие значения плазменной Cmax равнялись 24 нг/мл и 47 нг/мл. Коэффициенты вариации для Cmax и AUC саксаглиптина у одного пациента были менее 12%.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в течение 2 часов после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Смахи AUCτ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78 %.

Распределение

Саксаглиптин. Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белкамиin vitro в сыворотке крови человека незначительное. Таким образом, не ожидается, что изменения уровней белка в крови вследствие различных патологических состояний (например, вследствие нарушения функции почек или печени) будут влиять на распределение саксаглиптина. Объем распределения саксаглиптина составил 205 л.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание с белками не менялось (например при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составил 118 л.

Биотрансформация

Саксаглиптин. Биотрансформация саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3a4/5 (CYP3A4 / 5). Основной метаболит саксаглиптина, 5-он-саксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, мощность которого равна половине мощности саксаглиптина.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-o-глюкуронида опосредовано 1а9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей был незначительным путем для клиренса.

Вывод

Саксаглиптин. Средний период полувыведения из плазмы крови (t1/2) саксаглиптина и его основного метаболита составляет 2, 5 часа и 3, 1 часа соответственно, а среднее значение T1/2Для ингибирования ДПП-4 плазмы крови равнялось 26, 9 часа. Саксаглиптин выводится как почечным, так и печеночным метаболическими путями. После разового перорального приема дозы 50 мг14С-саксаглиптина 24%, 36% и 75% дозы выводилось с мочой в виде саксаглиптина, его активного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл / мин) был выше средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (~120 мл/мин), что свидетельствует об определенной роли активного выведения почками.

Дапаглифлозин. Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) для дапаглифлозина у здоровых участников исследования составлял 12, 9 часа после разового перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина при внутривенном применении составлял 207 мл / мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде.

Линейность

Саксаглиптин. Смахта AUC саксаглиптина и его основного метаболита росли пропорционально дозе саксаглиптина. Существенного накопления саксаглиптина или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки ни для одной из доз не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптина 1 раз в сутки в диапазоне доз от 2, 5 мг до 400 мг не наблюдалась.

Дапаглифлозин. Экспозиция дапаглифлозина увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0, 1 до 500 мг, а его фармакокинетика не менялась со временем при повторной суточной дозировке в течение периода до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Саксаглиптин. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (или с терминальной стадией почечной недостаточности), что определялось на основе клиренса креатинина, после применения разовой дозы значения AUC саксаглиптина были в 1, 2, 2, 1 и 4, 5 раза выше соответственно, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Значения 5-он-саксаглиптина также были повышены. Степень нарушения функции почек не влиял на Смахсаксагліптину или его основного метаболита.

Дапаглифлозин. Средняя системная экспозиция дапагліфлозину в равновесном состоянии (20 мг дапагліфлозину один раз в сутки в течение 7 сут) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типута нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней (что определяется по плазменным клиренсом йогексолу) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше таковую у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесному концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и составила 85, 52, 18 та11 г глюкозы/сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин. У пациентов с нарушением функции печени легкого (класс а по классификации Чайлда-пью), среднего (класс в классификации Чайлда-Пью) или тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-пью) экспозиция саксаглиптина была в 1, 1; 1, 4 и 1, 8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 (метаболит саксаглиптина) – на 22 %, 7% и 33% ниже соответственно, чем у здоровых добровольцев.

Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда–пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были на 12% и 36% выше соответственно, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда–пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% соответственно выше, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) показатель AUC саксаглиптина был на 60% выше, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Это не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы саксаглиптина на основе только возраста не рекомендуется.

Дапаглифлозин. У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенную экспозицию препарата в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Пол

Саксаглиптин. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптина были выше примерно на 25%. Клинически значимых различий в фармакокинетике саксаглиптина у мужчин и женщин не наблюдалось.

Дапаглифлозин. Средний показатель aucss дапаглифлозина у женщин был примерно на 22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Саксаглиптин. Было установлено, что расовая принадлежность не является статистически значимой ковариатой для имеющегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.

Дапаглифлозин. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или азиатской расы не наблюдалось.

Масса тела

Дапаглифлозин. Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела-несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Саксаглиптин. Масса тела имела небольшое и клинически незначительное влияние на экспозицию саксаглиптина. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптина были выше примерно на 25%, но эта разница не считается клинически значимой.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Кутерн, фиксированная комбинация доз саксаглиптина и дапаглифлозина, показан взрослым пациентам (в возрасте от 18 лет) с сахарным диабетом 2-го типа:

- для улучшения гликемического контроля, когда метформин и / или сульфонилмочевина, а также монотерапия одним из компонентов препарата Кутерн не обеспечивают достаточный гликемический контроль;

- когда для лечения уже применяется произвольная комбинация дапаглифлозина и саксаглиптина.

(Данные относительно исследованных комбинаций см. в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика». )

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, или наличие в анамнезе серьезных реакций гиперчувствительности, включаючианафілактичну реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, до любого ингибитора дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) или к любому ингибитора натрійзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Склад»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «особенности применения»).

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

При применении препарата Кутерн в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (сульфонилмочевиной) может потребоваться уменьшение дозы сульфонилмочевины, чтобы свести до минимума риск гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3a4/5 (CYP3A4 / 5).

Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина происходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1а9 (UGT1A9).

Взаимодействия с другими пероральными противодиабетическими препаратами или лекарственными средствами, влияющими на сердечно-сосудистую систему

Саксаглиптин. Саксаглиптин не влиял значительным образом на фармакокинетику дапаглифлозина, метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, Дилтиазема или симвастатина. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику саксаглиптина или его основного активного метаболита.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин не влиял значительным образом на фармакокинетику саксаглиптина, метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику дапаглифлозина.

Влияние других лекарственных средств на саксаглиптин или дапаглифлозин

Саксаглиптин. Одновременное применение саксагліптину с умеренным ингибитором CYP3A4/5 дилтиаземом приводило к увеличению Смахсаксагліптину на 63 % іAUC саксагліптину в 2, 1 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 44 % и 34 %. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптина с мощным ингибитором СУР3А4 / 5 кетоконазолом приводило к увеличению Смахсаксаглиптина на 62% и AUC саксаглиптина в 2,5 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 95% и 88% соответственно. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптина с мощным индуктором СУР3А4 / 5 рифампицином приводило к снижению Сmaxиauc саксаглиптина на 53% и 76% соответственно. Рифампицин не влиял на экспозицию активного метаболита и подавление активности ДПП-4 в плазме в диапазоне доз (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение саксаглиптина с другими индукторамисур3а4 / 5, кроме рифампицина, (такими как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин) не исследовалось и может приводить к снижению концентрации саксаглиптина в плазме крови и повышению концентрации его основного метаболита.

При одновременном применении саксаглиптина с мощным индуктором CYP3A4 / 5 следует тщательно контролировать уровень глюкозы крови.

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антацидные средства и фамотидин не влияли существенным образом ни на фармакокинетику саксагліптину, ни на фармакокинетику его основного активного метаболита.

Дапаглифлозин. После одновременного применения дапагліфлозину с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22 % системной экспозиции (АUC) дапагліфлозину, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении с другими индукторами (например карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55 %, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой.

Влияние саксаглиптина или дапаглифлозина на другие лекарственные средства

Саксаглиптин. Саксагліптин не влиял значительно на фармакокинетику метформина, глибенкламида (субстратСУР2С9), пиоглитазона [субстратСУР2С8 (основной) іСУР3А4 (подробности)], дигоксина (субстратР-gp), симвастатина (субстратСУР3А4), действующих веществ комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норгестимату), дилтиазема или кетоконазола.

Дапаглифлозин. В исследованиях взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, с применением в основном одной дозы препарата, дапагліфлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона [субстратСУР2С8 (основной) іСУР3А4 (подробности)], ситагліптину, глимепирида (субстрат CYP2C9), гидрохлоротиазида, буметаніду, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) или варфарина (S‑варфарин, субстрата CYP2C9) или антикоагулянтные эффекты варфарина, которые оценивались по МНО. Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19% и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31 %. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Другие взаимодействия

Влияние табакокурения, диеты, продуктов растительного происхождения и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина, дапаглифлозина или фиксированной комбинации доз в лекарственной форме таблеток не изучался.

Влияние на результаты анализа на 1, 5-ангідроглуцитол (1, 5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1, 5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1, 5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, которые принимают ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Особенности применения.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП - 4 было связано с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита; стойкая, сильная боль в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При применении саксаглиптина в послерегистрационный период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит.

Мониторинг почечной функции

Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек; эффективность препарата снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел " способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функціїнирок средней степени(КК < 60 мл/мин или рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, которые принимали дапагліфлозин, чем у тех, кто получал плацебо. Не следует применять препарат Кутерн пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степеней (УК < 60 мл/мин или рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2). Применение этого лекарственного средства не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин или рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) или терминальной стадией почечной болезни (ESRD).

Мониторинг почечной функции рекомендуется в таких случаях:

• перед началом лечения этим лекарственным средством и по крайней мере один раз в год после начала лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);

• перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить почечную функцию, а также периодически после начала применения препаратов;

* в случае такого состояния почечной функции, что приближается к нарушению почечной функции средней степени, по крайней мере от 2 до 4 раз в год. Если показатели почечной функции снижаются до уровней УК < 60 мл/мин или рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2, применение препарата Кутерн следует прекратить.

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости, развития артериальной гипотензии и/или электролитного дисбаланса

Благодаря механизму действия дапагліфлозину препарат Кутерн увеличивает уровень диуреза, что сопровождается умеренным снижением артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»), что может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости (например, у пациентов, получающих петлевые диуретики) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и пациентам с уменьшением объема межклеточной жидкости, например, в связи с острыми заболеваниями (такими как острые заболевания желудочно-кишечного тракта с тошнотой, рвотой или диареей).

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапагліфлозину, может представлять опасность, например пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, которые принимают антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

Пациентам, которые получают Кутерн, в случае наличия сопутствующих заболеваний, которые могут привести к уменьшению объема межклеточной жидкости, рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения этим лекарственным средством до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение пациентам с нарушением функции печени

Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина и саксаглиптина увеличивается у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»). Препарат Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней. Пациентов с нарушением функции печени средней степени следует обследовать перед началом и во время лечения. Это лекарственное средство не рекомендуется для применения пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редкие случаи диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающие жизни и летальные, у пациентов, которые получали ингибиторы натрійзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), включая дапагліфлозин. В ряде случаев состояние проявлялось типично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов независимо от уровня глюкозы крови необходимо немедленно обследовать пациента о наличии кетоацидоза.

При наличии подозрения на ГКА или при его диагностировании лечение препаратом Кутерн следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения обширных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения препаратом Кутерн следует изучить анамнез пациента о наличии факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациентам с состояниями, которые приводят к ограниченного употребления еды или тяжелого обезвоживания, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение ингибиторами натрійзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) пациентам с предварительно перенесенным ДКА, возникший во время лечения ингибиторами натрійзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда выявлены и устранены другой четкий фактор развития ДКА.

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина пациентам с сахарным диабетом 1-го типа установлены не были, а потому не следует применять препарат Кутерн для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозина, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с большей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, которые получают ингибиторы НЗКТГ2.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Послерегистрационные случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) были зарегистрированы у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы НЗКТГ2. Это редкое, но серьезное и потенциально опасное для жизни явление, которое требует срочного хирургического вмешательства и лечения антибиотиками.

Пациентам следует посоветовать обратиться за медицинской помощью, если они испытывают сочетание симптомов боли, болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности с лихорадкой или общим недомоганием. Следует иметь в виду, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту. Если есть подозрение на гангрену Фурнье, применение препарата Кутерн следует прекратить и немедленно начать лечение (в частности применение антибиотиков и хирургическое вмешательство).

Реакции гиперчувствительности

Препарат Кутерн нельзя применять пациентам с любыми серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибитора ДПП-4 или ингибитора НЗКТГ2 в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

В период послерегистрационного применения саксаглиптина, а также в спонтанных Сообщениях и в ходе клинических исследований сообщалось о таких побочных реакциях при применении саксаглиптина: серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить применение препарата Кутерн. Необходимо провести обследование и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции мочевыделительных путей

Согласно объединенным данным по безопасности, инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов 3 групп лечения: 5, 7 % в группе лечения комбинацией саксагліптин + дапагліфлозин + метформин, 7, 4 % в группе лечения комбинацией саксагліптин+ метформин и 5, 6 % в группе лечения комбинацией дапагліфлозин + метформин через 52 недели (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, об инфекциях мочевыделительных путей часто сообщали в клинических программах применения саксаглиптина и дапаглифлозина.

Уросепсис и пиелонефрит

В послерегистрационный период сообщали о серьезных инфекциях мочевыделительных путей, в том числе уросепсис и пиелонефрит, которые требовали госпитализации, у пациентов, получавших дапаглифлозин и другие ингибиторы НЗКТГ2. Лечение ингибиторами НЗКТГ2 повышает риск развития инфекций мочевыделительной системы. Пациентов с проявлениями и симптомами инфекций мочевыводящих путей следует обследовать и в случае необходимости немедленно лечить (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и могут иметь более высокий риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Кроме того, пациенты пожилого возраста чаще получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать уменьшение объема межклеточной жидкости и/или изменения почечной функции [например, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ-1) и блокаторы рецепторов ангиотензина-II типа 1 (БРА)]. Поэтому перед началом лечения препаратом Кутерн следует учитывать почечную функцию и риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же самые рекомендации в отношении мониторинга почечной функции, как и для всех пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще, чем в группе плацебо, наблюдались побочные реакции, связанные с уменьшением объема межклеточной жидкости и нарушением функции почек или почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»). Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с почечной функцией, было повышение уровней креатинина в сыворотке крови; большинство из побочных реакций были транзиторными и обратимыми (см. раздел «Побочные реакции»).

Терапевтический опыт применения препарата Кутерн пациентам старше 65 лет ограничен, а пациентам старше 75 лет – очень ограничен. Начинать лечение данным лекарственным средством этой популяции (> 75 лет) не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях у обезьян. В ходе клинических исследований саксаглиптина не было отмечено увеличения частоты поражения кожи. Были пострегистрационные сообщения о случаях кожной сыпи при применении препаратов класса ингибиторов ДПП-4. Кожная сыпь отмечался также как побочная реакция при применении этого лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырей, язв или сыпи.

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина пациентам с I-II классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен. Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам с III-IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.

Опыт применения саксаглиптина пациентам с III-IV классом сердечной недостаточностиза классификацией NYHA ограничен.

В исследовании SAVOR наблюдалось небольшое повышение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе лечения саксаглиптином по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена (см. раздел «Фармакодинамика»). Дополнительный анализ не отметил разницы между классами сердечной недостаточности по классификации NYHA.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кутерн пациентам, которые имеют факторы риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такие как сердечная недостаточность или нарушения функции почек средней или тяжелой степени в анамнезе. Пациентам следует рассказать о характерных симптомах сердечной недостаточности и попросить их немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

В післяреєстраційний период при применении ингибиторов ДПП-4 сообщалось о случаях боли в суставах, иногда тяжелые (см. раздел «Побочные реакции»). После отмены лекарственного средства у пациентов наблюдалось облегчение симптомов, у некоторых пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Развитие симптомов после начала терапии может наблюдаться сразу или после более длительных периодов лечения. Если у пациента возникает тяжелое боль в суставах, следует индивидуально решать вопрос о продолжении терапии.

Применение пациентам, получавшим лечение пиоглитазоном

Хотя причинно-следственная связь между применением дапагліфлозину и развитием рака мочевого пузыря является маловероятным (см. разделы «Побочные реакции»), как мера Кутерн не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают пиоглитазон. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном риск развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, получавших лечение пиоглитазоном.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках клинической программы применения саксаглиптина. Поэтому профиль эффективности и безопасности препарата Кутерн у таких пациентов не установлен.

Повышенный уровень гематокрита

При лечении дапагліфлозином наблюдались случаи повышенного уровня гематокрита (см. раздел «Побочные реакции»); поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с уже повышенным уровнем гематокрита.

Ампутация нижних конечностей

В продолжающихся длительных клинических исследованиях другого ингибитора нзктг2 наблюдалось увеличение частоты случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно пальцев ступни). Неизвестно, характерен ли этот эффект для данного класса лекарственных средств. Как и всем больным сахарным диабетом, важно рекомендовать пациентам рутинный профилактический уход за нижними конечностями.

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

И саксаглиптин, и дапаглифлозин отдельно могут повышать риск гипогликемии при одновременном применении в комбинации со стимуляторами секреции инсулина. При применении препарата Кутерн в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (сульфонилмочевиной) может быть нужно уменьшить дозу сульфонилмочевины, чтобы свести до минимума риск гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»).

Оценка лабораторных анализов мочи

Учитывая механизм действия препарата, пациенты, которые получают препарат Кутерн, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче.

Применение с мощными индукторами CYP3A4

Применение таких индукторов CYP3A4, как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может уменьшать эффективность препарата Кутерн по снижению уровня глюкозы крови. При одновременном применении с мощным индуктором CYP3A4/5 следует контролировать уровень глюкозы крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Таблетки содержат лактозу (1 таблетка содержит 40мг). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению саксаглиптина и дапаглифлозина беременным женщинам нет. Исследования саксаглиптина на животных обнаружили репродуктивную токсичность при применении высоких доз. Исследования дапаглифлозина на крысах обнаружили токсическое влияние препарата на почки в ходе их развития в период времени, что соответствует второму и третьему триместру беременности у человека. Поэтому не следует применять препарат Кутерн во время беременности. При установлении факта беременности лечение препаратом Кутерн следует прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли саксаглиптин и дапаглифлозин и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Исследования на животных продемонстрировали экскрецию саксаглиптина и / или его метаболита в молоко. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакодинамических / токсикологических исследований на животных, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина / метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Кутерн не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Влияние саксаглиптина и дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок крыс применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе. Влияние на репродуктивную функцию наблюдалось при применении саксаглиптина самцам и самкам крыс в высоких дозах, которые вызывали явные признаки токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Кутерн не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что в ходе исследований комбинированного применения саксаглиптина и дапаглифлозина сообщали о головокружении. Кроме того, пациентов следует предупредить о риске возникновения гипогликемии в случае применения препарата в комбинации с другими противодиабетическими лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию (например с сульфонилмочевиной).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза - одна таблетка, содержащая 5 мг саксаглиптина / 10 мг дапаглифлозина, один раз в сутки (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции почек легкой степени.

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями почечной функции средней и тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] < 60 мл/мин или рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 60 мл/мин/1, 73 м2; см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Препарат также не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной болезни (ESRD) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Это лекарственное средство можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней. Пациентов с нарушением функции печени средней степени следует обследовать перед началом и во время лечения. Препарат не рекомендуется для применения пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Отдельных ограничений в связи с возрастом нет. Однако пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости. Через ограниченный терапевтический опыт применения препарата пациентам в возрасте старше 75 лет начинать лечение препаратом Кутерн этой группе пациентов не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Препарат Кутерн следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целой.

Если прием дозы пропустили, а до приема следующей дозы ≥ 12 часов, дозу следует принимать. Если дозу пропустили, а до приема следующей дозы < 12 часов, пропущенную дозу не следует принимать, а следующую дозу принимать в обычное время.

Дети

Профиль безопасности и эффективность применения данного лекарственного средства детям (в возрасте от0 до 18 лет) пока не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Информация о передозировке препарата Кутерн отсутствует. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающей лечения определяется клиническим состоянием пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение четырех часов). Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин

Комбинацию саксагліптину 5 мг и дапагліфлозину 10 мг оценивали в 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (ЦД2Т)и недостаточным гликемическим контролем при применении метформина в ходе трех рандомизированных, двойных слепых, активный компонент/плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследований фазы 3 в параллельных группах в течение 52 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Объединенный анализ безопасности включал 3 группы лечения: саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин (492 пациента), саксаглиптин + метформин (336 пациентов) и дапаглифлозин + метформин (341 пациент). Профиль безопасности применения комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин был сопоставим с таковым при применении соответствующих компонентов отдельно.

Частота гипогликемии в группе пациентов, получавших саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, была низкой (1,4 %). О случаях тяжелой гипогликемии не сообщали, и ни один из пациентов не прекратил исследуемое лечение из-за развития гипогликемии.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции препарата Кутерн представлены в таблице 4 и основываются на объединенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований комбинации саксаглиптин/дапаглифлозин. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (частоту нельзя определить из доступных данных).

Таблица 4. Сводная таблица побочных реакций при применении препарата Кутерн

Система органов

Очень часто

ЧастоА

Нечасто

Редко

НевідомоВ

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей1

Инфекции мочевыводящих путей2, вульвовагинит, баланит и

сопутствующие инфекции половых органов3, гастроэнтеритг

Грибковая инфекция

Некротиза-рующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) в, 7

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительно-Стив

Анафилак-тические реакции, в том числе анафилактич-ный шокВ

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

ГіпоглікеміяГ (в случае применения с СС)

Дисліпідемія4

Уменьшение объема внеклеточной жидкости, жажда

Диабетический кетоацидозВ

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животах, диарея, диспепсияг, гастритГ, тошнотворный, рваниг

Запор, сухость во рту, панкреатитВ

Нарушения со стороны почек и мочевыде-льной системы

Дизурия

ПоліуріяГ, 5

Никтурия, нарушение функции нирокЕ

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь 6

ДерматитВ, зудел, крапивничал

Ангионевро-тический отек

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия, боль в спине, міалгіяГ

Нарушения со стороны репродук-тивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция, зуд в области половых органов, зуд в области вульвы и влагалища

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, периферические отеки

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований

Пониженный почечный клиренс креатининуе, повышенный гематокритД

Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, уменьшение массы тела

Апобические реакции, наблюдавшиеся в ходе объединенного анализа безопасности у ≥ 2% пациентов, получавших комбинацию саксаглиптин + дапаглифлозин, или у 2% пациентов в ходе объединенного анализа безопасности и основывались на данных для отдельных компонентов.

БЧастота всех побочных реакций, наблюдавшихся нечасто, определена на основе данных для отдельных компонентов.

Двусторонняя реакция, данные о которой получены в период послерегистрационного применения саксаглиптина или дапаглифлозина.

ГПобічні реакции, наблюдавшиеся у ≥ 2 % пациентов при применении одного из компонентов препарата отдельно и чаще на ≥ 1%, чем в группе плацебо, но отриманіне в ходе объединенного анализа.

Назначение гематокрита 55% наблюдалось у 1, 3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0, 4% пациентов группы плацебо.

ЕДив. соответствующие подразделения ниже по программе применения дапаглифлозина.

1До инфекций верхних дыхательных путей относятся (по срокам преимущественного использования): назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бактериальный фарингит, тонзиллит, острый тонзиллит, ларингит, вирусный фарингит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

2 к инфекциям мочевыделительных путей относятся (по срокам преимущественного использования): инфекция мочевыделительных путей, эшерихиозная инфекция мочевыделительных путей, пиелонефрит и простатит.

3 вульвовагинита, балонита и сопутствующих инфекций половых органов входят (по срокам преимущественного использования): вульвовагінальна грибковая инфекция, баланопостит, грибковая инфекция половых органов, вагинальная инфекция и вульвовагинит.

4К дислипидемии принадлежат (по срокам преимущественного использования): дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и гиперглицеридемия.

5до полиурии принадлежат (по срокам преимущественного использования): полиурия и поллакиурия.

6про сыпь сообщали при применении саксаглиптина и дапаглифлозина в послерегистрационный период. В ходе клинических исследований дапагліфлозину сообщали о (по частоте): сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макульозний сыпь, макульозно-папулезная сыпь, пустулезный сыпь, везикулярный сыпь и эритематозная сыпь.

7см. раздел «Особенности применения».

СС-сульфонилмочевина

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Частота гипогликемии в группе пациентов, которые получали саксагліптин + дапагліфлозин + метформин, была низкой (1, 4 %), в группе применения саксагліптину + метформина – 0, 3 %, в группе применения дапагліфлозину + метформина – 1, 8 %. О случаях тяжелой гипогликемии не сообщали, и ни один из пациентов не прекратил исследуемое лечение из-за развития гипогликемии (см. разделы «особенности применения», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Реакции, связанные с уменьшением объема внеклеточной жидкости (артериальная гипотензия, дегидратация и гиповолемия), отражали побочные реакции при применении дапагліфлозину и наблюдались у двух пациентов (0, 4 %) из группы лечения комбинацией саксагліптин + дапагліфлозин + метформин (серьезные побочные реакции [СПЯ] в виде синкопе и ПЯ в виде снижения диуреза) и у трех пациентов (0, 9 %) из группы лечения комбинацией дапагліфлозин + метформин (2 ПЯ в виде синкопе и 1 – в виде артериальной гипотензии).

Реакции, связанные с пониженной функцией почек

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин: В объединенном анализе безопасности частота побочных реакций, связанных с пониженной функцией почек, составляла 2, 0% пациентов в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, 1, 8% пациентов в группе саксаглиптин + метформин и 0, 6% пациентов в группе дапаглифлозин + метформин. Пациенты, у которых наблюдались побічніреакції в виде нарушения функціїнирок, имели нижчіпоказники средней рШКФ на начальном уровне – 61, 8 мл/мин/1, 73м2порівняно с 93, 6 мл/мин/1, 73м2у общей популяции. Большинство реакций считались несерьезными, легкими или средней степени по интенсивности и со временем проходили. Изменение средней рШКФ от исходного уровня через 24 недели составило -1, 17 мл/мин/1, 73м2 в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, -0, 46 мл/мин/1, 73м2 в группе саксаглиптин + метформин и 0, 81 мл/мин/1, 73м2 в группе дапаглифлозин + метформин.

Дапаглифлозин. В объединенных данных краткосрочных 13 плацебоконтролируемых исследований сообщаемые побочные реакции, связанные со снижением почечной функции были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). Реакции этой группы наблюдались у 3, 2% и 1, 8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рШКФ ≥ 60 мл/мин/1, 73м2) явления, связанные со снижением почечной функции, наблюдались у 1, 3 % и 0, 8 % пациентов, которые получали дапагліфлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с исходной рШКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1, 73м2 эти явления наблюдались у 18, 5 % и 9, 3 % пациентов, которые получали дапагліфлозин в дозе 10 мг или плацебо соответственно. Дальнейшее измерение креатинина в плазме крови у пациентов с побочными реакциями, связанными со снижением функции почек, показало, что в більшостіз них повышение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с исходным уровнем составляло ≤ 0, 5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения препаратом или обратимым после отмены лечения.

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Такие побочные реакции, как вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов, данные о которых были получены из объединенного анализа безопасности, отражали профиль безопасности дапаглифлозина. Побочные реакции в виде инфекций половых органов наблюдались в 3, 0 % пациентов группы саксагліптин + дапагліфлозин + метформин, в 0, 9 % пациентов группы саксагліптин + метформин и в 5, 9 % пациентов группы дапагліфлозин + метформин. Большинство случаев инфекции половых органов наблюдалось у женщин (84 % пациентов с инфекцией половых органов), были легкой или средней степени тяжести, возникали неоднократно, и большинство пациентов продолжали терапию.

Инфекции мочевыводящих путей

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В ходе объединенного анализа безопасности инфекции мочевыводящих путей (ИМП) наблюдались с одинаковой частотой в 3 группах лечения: в 5, 7 % пациентов из группы саксагліптин + дапагліфлозин + метформин, в 7, 4 % пациентов из группы саксагліптин + метформин и в 5, 6 % пациентов из группы дапагліфлозин + метформин. У одного пациента из группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин наблюдалось СПЯ в виде пиелонефрита и лечение было прекращено. В большинстве случаев инфекции мочевыводящих путей наблюдались у женщин (81 % пациентов с ИМП), были легкой или средней степени тяжести, возникали однократно и большинство пациентов продолжали терапию.

Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Сердечно-сосудистые (СС) явления, которые были рассмотрены и подтверждены как СС побочные реакции, наблюдались всего у 1, 0 % пациентов группы саксагліптин + дапагліфлозин + метформин, в 0, 6 % пациентов группы саксагліптин + метформин и в 0, 9 % пациентов группы дапагліфлозин + метформин.

Злокачественные опухоли

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В объединенных данных по безопасности 3 пациентов отмечались злокачественные и неуточненные опухоли. К ним относились такие побочные реакции, как опухоли желудка, рак поджелудочной железы с метастазами в печень и инвазивная протоковая карцинома молочной железы в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин. Учитывая короткий период времени от первого применения исследуемого препарата до установления диагноза опухоли причинно-следственная связь считается маловероятным.

Дапаглифлозин. В объединенных данных, полученных с 21 активно - и плацебо-контролируемого исследования, общая доля пациентов со злокачественными опухолями или опухолями неуточненного характера была сходной у тех, кто получал дапагліфлозин (1, 50 %), и тех, кто получал плацебо/препарат сравнения (1, 50 %); признаков канцерогенности или мутагенности в исследованиях на животных выявлено не было. По результатам рассмотрения случаев опухолей, наблюдавшихся в различных системах органов, относительный риск, ассоциированный с дапагліфлозином, в некоторых случаях, был выше 1 (опухоли мочевого пузыря, предстательной железы и молочной железы), а в других случаях ниже 1 (например, опухоли системы крови и лимфатической системы, яичников и мочевыводящих путей), не вызывая общего роста риска опухолей, ассоциированного с дапагліфлозином. Повышенный / пониженный риск не был статистически значимым ни для одной из систем органов. Учитывая отсутствие выявления опухолей в доклинических исследованиях, а также короткий период времени от первого применения исследуемого препарата до установления диагноза опухоли, причинно-следственная связь считается маловероятным. Численное преимущество в частоте опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы необходимо оценивать с осторожностью; проблема дополнительно будет изучаться в пострегистрационных исследованиях.

Лабораторные анализы

Снижение количества лимфоцитов

Саксаглиптин. Согласно объединенным данным 5 плацебо-контролируемых исследований, наблюдалось незначительное уменьшение абсолютного количества лимфоцитов, составляла примерно 100 клеток/мкл, относительно плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным при применении препарата каждый день в течение 102 недель. Такое снижение среднего абсолютного количества лимфоцитов не ассоциировалось с клинически значимыми побочными реакциями.

Липиды

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Данные, полученные в группах лечения комбинацией саксагліптин + дапагліфлозин + метформин в 3 клинических исследованиях 3 фазы, продемонстрировали тенденцию к росту от исходного уровня среднего процентного показателя (округленного до ближайшей десятой) общего холестерина (в диапазоне от 0, 4 % до 3, 8 %), холестерина ЛПНП (в диапазоне от 2, 1 % до 6, 9 %) и холестерина ЛПВП (в диапазоне от 2, 3 % до 5, 2 %), а также снижение от исходного уровня среднего процентного показателя триглицеридов (в диапазоне от -3, 0 % до -10, 8 %).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В объединенных данных по безопасности, полученных в ходе 3 клинических исследований, среди 1169 пациентов 1007 пациентов (86, 1 %) были в возрасте 65 лет, 162 пациента (13, 9 %) были в возрасте ≥ 65 лет и 9 пациентов (0, 8 %) были в возрасте ≥ 75 лет. В целом, наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, были подобными таковым у пациентов в возрасте 65 лет. Терапевтический опыт у пациентов в возрасте от 65 лет ограничен, а у пациентов в возрасте от 75 лет-очень ограничен.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По14 таблеток в блистере, по2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

1. АстраЗенека АБ.

2. АстраЗенека ЮК Лимитед.

3. АстраЗенека ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Гертуневеген, Содерталье, 151 85, Швеция.

2. Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.

3. Тінсдалер Вег 183, Ведель, Шлезвиг-Гольштейн, 22880, Германия.