КСТАНДИ капсулы 40 мг

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

Кстанди

(XTANDI)

Состав:

действующее вещество: enzalutamide;

1 капсула содержит энзалутамида 40 мг;

вспомогательные вещества: каприлокапроилмакроголглицериды, бутилгидроксианизол (Е 320), бутилгидрокситолуол (е 321), оболочка: желатин, сорбито-сорбитановый раствор, глицерин, титана диоксид (Е 171), чернила для печати.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы мягкие, непрозрачные, продолговатой формы, белого или почти белого цвета, с маркировкой «ENZ» черного цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогены. Код АТХL02B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на угнетение активности андрогенных рецепторов на клетках опухоли. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови не определяются, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение ензалутамідом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамические свойства.

В ходе 3 фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, которые получали ензалутамід, по сравнению с 1, 5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по меньшей мере 50-процентное снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем.

В ходе 3 фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, которые принимали ензалутамід, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, которые принимали плацебо: 78, 0% против 3, 5% (разница – 74, 5%, г < 0, 0001).

В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, которые принимали ензалутамід, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, которые принимали бікалутамід: 82, 1% против 20, 9% (разница – 61, 2%, г < 0, 0001).

В исследовании (9785-CL-0410) с участием пациентов, ранее получавших в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизолон), у 22, 4% пациентов было зарегистрировано ≥ 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. Согласно предварительного анамнеза химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА ≥ 50% была 22, 1% и 23, 2% в группе без предварительной химиотерапии и группе применения химиотерапии соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность ензалутаміду была установлена в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях 3 фазы [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с прогресуваннямметастатичного рака предстательной железы на фоне неудачной андрогендеприваційної терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхіектомії). В исследовании приняли участие пациенты, не получавшие лечения с применением химиотерапии; а в исследовании приняли участие пациенты, получавшие до этого доцетаксел. Все пациенты продолжали применять аналоги ЛГРГ или переносили билатеральную орхиэктомию. В исследуемой группе лекарственное средство Кстанди применялось перорально в дозе 160 мг в сутки. В обоих клинических исследованиях пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также разрешалось, но не требовалось применение преднизолона (максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза).

Изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в обоих исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, отвечающих критериям выбывания из исследования, как указано ниже для каждого исследования.

Исследование mdv3100 - 03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию)

В целом 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1: 1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N= 872) или плацебо 1 раз в сутки(N= 845). В исследование включались пациенты с висцеральными метастазами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс І или ІІ хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)] в анамнезе и пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог. Из исследования исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, что может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, вызванной раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии, осложнения со стороны костей или клинического прогрессирования) и начала или цитотоксической терапии, или лечение другим исследуемым препаратом или к развитию непереносимої токсичности.

Данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 71 год (42-93 года). Среди пациентов европейцы составляли 77%, азиаты – 10%, афроамериканцы – 2%, представители других рас – 11%. У 68% отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности, и у 32% пациентов отмечался балл 1 по шкале.

У 67% пациентов исходная оценка боли составляла 0-1 (отсутствие симптомов), а у 32% пациентов– 2-3 (умеренные симптомы) при оценке в связи с коротким опроснику оценки боли (сокращенная форма) (усиление боли за прошедшие 24 часа по шкале от 0 до 10). Примерно у 45% пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12% пациентов отмечались висцеральные (легкие и/или печень) метастазы. Составленными первичными точками были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рБПВ). В дополнение к первичным точкам эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, общим ответом со стороны мягких тканей, времени до первого костного осложнения, ПСА-ответом (снижение ≥ 50% от исходного уровня), периодом прогрессии за уровнем ПСА и периодом ухудшения общего балла по шкалоюFACT-P.

Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев pcwg2 (для костных поражений) и/или recistv1. 1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии.

Анализ рБПВ, использовавшийся централизованно при оценке радиографической прогрессии.

В промежуточном анализе общей выживаемости при смерти 540 пациентов было показано, что при лечении ензалутамідом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29, 4% [соотношение рисков (СР) = 0, 706 (95% ДИ: 0, 596; 0, 837), г< 0, 0001]. Обновленный анализ проводился при наличии 784 смертельных случаев. Результаты обновленного анализа выживаемости (средний период выживания составил 35, 3 и 31, 3 месяца соответственно [СР = 0, 77 (95% ДИ: 0, 67; 0, 88), р =0, 0002]) соответствовали данным промежуточного анализа (средний период выживаемости составил 32, 4 и 30, 2 месяца соответственно [СР = 0, 71 (95%ДИ: 0, 60; 0, 84), г< 0, 00041]).

В обновленном анализе 52% пациентов, принимавших энзалутамид, и 81% пациентов, принимавших плацебо, проходили лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, что может продлевать период общей выживаемости.

В запланированном анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81, 4% в группе ензалутаміду [СР = 0, 186 (95% ДИ: 0, 149; 0, 231), г< 0, 0001]. Прогрессия отмечалась у 118 (14%) пациентов в группе энзалутамида и у 321 (40%) пациентов в группе плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95% ДИ: 3, 7; 5, 4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ отмечалось во всех ранее определенных подгруппах пациентов (возраст, исходный статус, исходный уровень ПСА и ЛДГ, бал Глисона на момент диагноза, заболевания внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рБПВ во время наблюдения было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения с пониженным риском радиографической прогрессии или смерти на 69, 3% в группе ензалутаміду [СР = 0, 307 (95% ДИ: 0, 267; 0, 353), г< 0, 0001]. Медиана рБПВ составляла 19, 7 месяца в группе энзалутамида и 5, 4 месяца в группе плацебо.

В дополнение к составленным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось за такими проспективно определенными конечными точками.

Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составляла 28, 0 месяца в группе энзалутамида и 10, 8 месяца в группе плацебо [СР = 0, 350; (95% Ди: 0, 303; 0, 403), р< 0, 0001].

Пациенты из группы энзалутамида с определенным заболеванием и имеющимся объективным ответом со стороны мягких тканей составляли 58, 8% (95% Ди: 53, 8; 63, 7) по сравнению с 5% (95% Ди: 3, 0; 7, 7) пациентов группы плацебо. Абсолютное различие в объективной ответа со стороны мягких тканей между пациентами группы ензалутаміду и плацебо составляла 53, 9% [(95% ДИ: 48, 5; 59, 1), г< 0, 0001]. Полный ответ отмечалась в 19, 7% пациентов в группе ензалутаміду в сравнении с 1, 0% пациентов в группе плацебо, а частичный ответ отмечалась у 39, 1% пациентов в группе ензалутаміду против 3, 9% пациентов в группе плацебо.

Энзалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28% [СР = 0, 718 (95% Ди: 0, 610; 0, 844), Р< 0, 0001]. Осложнения со стороны костей определяется как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавление костного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнений со стороны костей, из которых 389 случаев (66, 3%) – вследствие лучевой терапии, 79 случаев (13, 5%) – сдавление спинного мозга, 70 случаев (11, 9%) – патологический костный перелом, 45 случаев (7, 6%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случая (3, 7%) – хирургия на костной ткани.

У пациентов, которые получали ензалутамід, отмечалась достоверно более высокая ПСА-ответ (определялась как снижение ≥ 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, которые получали плацебо: 78% против 3, 5% (различие = 74, 5%, г< 0, 0001).

Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям pcwg2 составляла 11, 2 месяца у пациентов из группы энзалутамида и 2, 8 месяца-у пациентов группы плацебо [СР = 0, 169 (95% Ди: 0, 147; 0, 195), Р< 0, 0001].

Лечение ензалутамідом снижало риск ухудшения за шкалоюFACT-Рна 37, 5% по сравнению с плацебо (р< 0, 001). Медиана времени до ухудшения по шкале fact-R составляла 11, 3 месяца в группе энзалутамида и 5, 6 месяца в группе плацебо.

Исследование crpc2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые получали доцетаксел и которым проводили орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании 3 фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2: 1 в группы применения энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N= 800) или плацебо 1 раз в сутки (N= 399). Пациенты могли принимать преднизолон, но это не было обязательным (максимальная ежедневная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или до развития непереносимой токсичности или выбывания.

Данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 69 лет (41-92 года). 93% пациентов составляли европейцы, 4%– афроамериканцы, 1%–азиаты и 2%–представители других рас. В 91, 5% пациентов отмечался балл по шкале оценки життєдіяльностіECOG 0-1, а 8, 5% пациентов имели балл 2 за шкалоюECOG; у 28% пациентов балл по оценке короткого вопросника относительно возникновения боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за прошедшие 24 часа, который определялся в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91%) отмечались метастазы в кости, а у 23% – висцеральные повреждения легких и/или печени. При включении в исследование у 41% пациентов была прогрессия только за уровнем ПСА, тогда как у 59% пациентов отмечалась прогрессия с рентгенологическими данными. При включении в исследование 51% пациентов получали бифосфонаты.

С дослідженняAFFIRMвиключалися пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. раздел «Побочные реакции»), пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как бесконтрольная гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в прошлом, сердечная недостаточность (класNYHAІІІ абоIV при отсутствии фракции выброса ≥ 45%), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма).

В исследовании отмечалась статистически клинически значимое преимущество для пациентов, которые принимали ензалутамід, в сравнении с пациентами, которые принимали плацебо (медиана периода выживаемости составила 18, 4 и 13, 6 месяца соответственно), [СР = 0, 631 (95% ДИ: 0, 529; 0, 752), г< 0, 0001].

В дополнение к улучшению общей выживаемости, что отмечалась, в пользу ензалутаміду свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радіографічна выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани), значения которых статистически значимо отличалось от таковых при применении плацебо.

Снижение ПСА на 50% или 90% отмечалось в 54% и 24, 8% пациентов, которые применяли ензалутамід, и в 1, 5% и 0, 9% пациентов, получавших плацебо (р< 0, 0001). Среднее время прогрессирования по уровню ПСА составило 8, 3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 3 месяца – упациентов, получавших плацебо (Р< 0, 0001).

Радіографічна выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1. 1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составляла 8, 3 месяца у пациентов, которые получали ензалутамід, и 2, 9 месяца у пациентов, которые получали плацебо [СР = 0, 404(95% ДИ: 0, 350; 0, 466), г< 0, 0001]. Анализ включал 216 случаев смерти без документального подтверждения прогрессирования болезни и 645 случаев документально подтвержденного прогрессирования, 303 из которых (47%) были связаны с мягкими тканями, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костной тканей.

Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составляла 16, 7 месяца у пациентов, которые получали ензалутамід, и 13, 3 месяца у пациентов, которые получали плацебо [СР = 0, 688(95% ДИ: 0, 566; 0, 835), г< 0, 0001). Осложнения со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменению противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 227 из которых (62%) – лучевая терапия костей, 95 (21%) – компрессия спинного мозга, 47 (10%) – патологические переломы костей, 36 (8%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7 (2%) – оперативное вмешательство на кости.

Исследование 9785-CL-0410 (энзалутамид после абиратерона у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы)

В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, которые получали энзалутамид (160 мг один раз в день) после того, как прошли курс лечения продолжительностью не менее 24 недели с применением абиратерона ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составляла 8, 1 месяца (95% ДИ: 6, 1; 8, 3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как ≥ 50% уменьшение по сравнению с исходным) отмечалось у 22, 4% пациентов (95% ДИ: 17, 0; 28, 6).

Для 145 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медианная выживаемость без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 7, 9 месяца (95% ди: 5, 5; 10, 8). Ответ ПСА отмечалось у 23, 2% пациентов (95% ДИ: 13, 9; 34, 9).

Для 69 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 8, 1 месяца (95% ДИ: 5, 7; 8, 3). Ответ ПСА отмечалось у 22, 1% пациентов (95% ДИ: 15, 6; 29, 7).

У некоторых пациентов был зарегистрирован ограниченный ответ на лечение энзалутамидом после абиратерона, хотя причина этого факта на сегодня неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором энзалутамид и абиратерон нужно последовательно применять для достижения оптимальных результатов.

Пациенты пожилого возраста.

С 1671 пациента, которые получали ензалутамід в исследованиях 3 фазы, 1261 пациент (75%) в возрасте от 65 лет, в т. ч. 516 пациентов (31%) были старше 75 лет. У данных пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких различий относительно безопасности и эффективности энзалутамида.

Фармакокинетика.

Энзалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость данного препарата увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридов и эмульгатора / сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицеридах.

Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T1/2) ензалутаміду у пациентов после однократного перорального приема составляет 5, 8 суток (от 2, 8 до 10, 2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном применении энзалутамид кумулируется примерно в 8, 3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1, 25). Выведение энзалутамида главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме

(Смах)

энзалутамида у пациентов отмечалась через 1-2 часа после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме ензалутаміду оценивалось минимум на уровне 84, 2%. Энзалутамид не является субстратом эфлюксных транспортеров Р-гликопротеинов или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (Смах) ензалутаміду и его активного метаболита составляет 16, 6 мкг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%)та12, 7 мкг/мл (CV30%) соответственно.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания энзалутамида. В ходе клинических исследований лекарственное средство Кстанди применялось независимо от приема пищи.

Распределение

Средний объем розподілуензалутаміду у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л. Объем распределения ензалутаміду больший, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97-98% связан с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованияхinvitro не отмечалось замещение связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилензалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4 / 5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследованииinvitroN-десметилензалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксиэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилензалутамид не метаболизировался ферментамиСУРinvitro.

В условиях клинического применения ензалутамід является сильным индуктором ферментуСУР3А4, умеренным индуктором ферментівСУР2С9 таСУР2С19 и не имеет клинически значимого влияния на ферментСУР2С8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод

Средний клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0, 520 до 0, 564 л/ч.

При пероральном приеме міченого14С-ензалутамідуна 77-й день после введеннявиводилось 84, 6% радиоактивной дозы: 71% выводилось почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством ензалутаміду и активного метаболита) и 13, 6% выводилось через кишечник (0, 39% дозы ензалутаміду в неизмененном виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом дляОАТР1В1, OATP1B3 или ОСТ1 таN-десметилензалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и bcrp.

По данным лабораторных исследований энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1.

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значение стабильного уровня Сміпензалутаміду и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизмененными в течение 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

Почечная недостаточность

Исследования по применению энзалутамида пациентам с почечной недостаточностью не проводились. Из клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл). Согласно популяционному анализу фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Маловероятно, что энзалутамид будет выводиться в значительной степени с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на концентрацию энзалутамида или его активного метаболита. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10, 4 дня по сравнению с 4, 7 день), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях.

Фармакокинетика ензалутаміду изучалась у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжелой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Чайлда–Пью соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема ензалутаміду в дозе 160 мг значение AUC и Смах ензалутаміду у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5% и 24% соответственно, значение AUC іСмах ензалутаміду у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29% и снижались на 11% соответственно, а значение AUC іСмахензалутаміду у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивалось на 5% и снижались на 41% соответственно, по сравнению с контрольной группой. AUC и Смахнезв'язаного ензалутаміду и несвязанных активных метаболітіву пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени повышались на 14% и 19% соответственно, AUC и Смаху пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14% и снижались на 17% соответственно, AUC и Смаху пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышались на 34% и снижались на 27% соответственно, по сравнению с контрольной группой.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (> 84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии, клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида в зависимости от расы пациентов недостаточно.

Пациенты пожилого возраста.

Не отмечалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Кстанди показано для лечения:

- метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неудачной андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии;

- метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксел.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. Противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень энзалутамида.

ИнгибиторыCYP2C8

ФерментСУР2С8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема гемфіброзилу, мощного інгібіторуСУР2С8 (600 мг дважды в день), у здоровых добровольцев мужского пола показникAUCензалутаміду увеличивался на 326%, аСмахензалутаміду уменьшался на 18%. Значение связанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивалось на 77%, а показатель снижался на 19%. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью энзалутамид с мощными ингибиторамисур2с8 (например гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибиторсур2с8, следует снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в день (см. раздел «способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После перорального применения мощного інгібіторуСУР3А4 итраконазола (200 мг один раз в день) у здоровых добровольцев мужского пола показникAUCензалутаміду увеличивался на 41%, тогда как значенняСмахне менялось. Показатель несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивался на 27%, тогда как он оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с ингибиторамисур3а4 не нужно проводить коррекцию дозы.

CYP2C8 и индукторыCYP3A4

После перорального применения умеренного индуктора ферментуСУР2С8 и сильного индуктора ферментуСУР3А4 препарата рифампицин (600 мг один раз в сутки ежедневно) у здоровых чоловіківAUCензалутаміду и активного метаболита снизилась на 37%, аСмах не менялась. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с индукторамисур2с8 абоСУР3А4 коррекция дозы не требуется.

Влияние энзалутамида на другие лекарственные средства.

Индукторы ферментов.

Ензалутамід является мощным индуктором ферментов, который повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск образования активных метаболитов. К ферментов, образование которых может быть индуцированы, належатьСУР3А в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, СУР2С19та уридин-5’-дифосфат глюкоронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка мультирезистентності лекарственных средств 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).

Исследованиеinvivoпоказали, что ензалутамід является мощным індукторомСУР3А4 и умеренным індукторомСУР2С9 таСУР2С19. Одновременное применение ензалутаміду (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы приводило к зниженняAUCмідазоламу (субстратСУР3А4) на 86%, до зниженняAUCS-варфарина (субстратСУР2С9) на 56% и к зниженняAUCомепразолу (субстратСУР2С19) на 70%. Также возможна индукция 1А1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы применение лекарственного средства Кстанди (160 мг один раз в день) не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, который вводили внутривенно (75 мг/м2 каждые 3 недели). AUCдоцетакселу снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГВ) = 0, 882 (90% ДИ: 0, 767, 1, 02)], тогда якСмахзнизилася на 4%[СГВ = 0, 963 (90% ДИ: 0, 834, 1, 11)].

Также ожидается взаимодействие с нижеприведенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск поражения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно применяли индукторы ферментов.

К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся следующие группы лекарственных средств:

• Анальгетики (например фентанил, трамадол)
• Антибиотики (например Кларитромицин, доксициклин)
• Противоопухолевые препараты (например кабазитаксел)
• Антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин)
• Противоэпилептические средства (например карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• Нейролептики (например галоперидол)
• Бета-блокаторы (например Бисопролол, пропранолол)
• Блокаторы кальциевых каналов (например Дилтиазем, Фелодипин, никардипин, Нифедипин, Верапамил)
• Сердечные гликозиды (например дигоксин)
• Кортикостероиды (например дексаметазон, Преднизолон)
• Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например индинавир, ритонавир)
• Снотворные лекарственные средства (например диазепам, мидазолам, золпидем)
• Статины, метаболизируемые ферментом CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин)
• Тиреоидные лекарственные средства (например левотироксин)

Индукционные свойства энзалутамида могут возникать примерно через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации энзалутамида в плазме крови, хотя некоторое индукционное влияние может проявляться и раньше. У пациентов, которые принимают лекарственные средства, что является субстратамиСУР2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19абоUGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличения действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения ензалутамідом и соответствующим образом откорректировать дозы. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5, 8 дня, см. раздел " способ применения и дозы»), влияние на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении применения энзалутамида может возникнуть потребность в снижении дозы лекарственных средств.

СубстратыCYP1A2иCYP2C8

Энзалутамид (160 мг один раз в сутки) не вызывает клинически значимых изменений абосмахкофеина (субстратСУР1А2) или пиоглитазона (субстратСУР2С8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20%, тогда как снижается на 18%. AUC тасмахкофеина снижается на 11% и 4% соответственно. Если субстраты CYP1A2 абоСУР2С8 применяют с лекарственным средством Кстанди, коррекция дозы не требуется.

СубстратыP- гликопротеина

Данныеinvitroпоказывают, что энзалутамид может быть ингибитором эфлюксного транспортера Р-гликопротеина. Не оценивалось влияние энзалутамида на субстраты Р-гликопротеинаinvivo, однако при клиническом применении энзалутамид может быть индуктором P-гликопротеина через активацию ядерного рецептора прегнана (прегнан-х-рецептор). Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с лекарственным средством Кстанди, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может возникать потребность в коррекции дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков мульти - резистентности лекарственных средств 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1)

На основании данных лабораторных исследований невозможно исключить ингибирование BCRPтаMRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное влияние на сегодня неизвестно.

Лекарственные средства, продлевающие интервалыQT

В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервалQT, следует тщательно оценивать риски одновременного применения лекарственного средства Кстанди с препаратами, удлиняющими интервал, а также лекарственными средствами, при применении которых возможно возникновение аритмии типаtorsadedepointes, такими какантиаритмические препарата класса ІА (например хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние пищи на экспозицию энзалутамида.

Приемпищи не имеет клинически значимого влияния на степень всасывания энзалутамида.

Особенности применения.

Риск развития судорог.

Лекарственное средство Кстанді следует применять с осторожностью пациентам с наличием в анамнезе судорог или других факторов, способствуют развитию судорог, включая, но не ограничиваясь следующими факторами: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, которые получают сопутствующую терапию лекарственными средствами, снижающими судорожный порог. Решение о продлении терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом отдельном случае индивидуально.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

В ходе применения пациентами лекарственного средства Кстанди редко сообщалось о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Синдромной обратимой энцефалопатии-это обратимое неврологическое заболевание, которое редко встречается. Оно характеризуется такими симптомами, которые развиваются быстро: судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гипертензией. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше результатами МРТ. При подтвержденном диагнозе следует прекратить прием лекарственного средства Кстанди.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих лекарственных средств, которые часто применяются (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно применяемых с энзалутамидом. Также препарат взаимодействует с лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности и концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять с осторожностью.

Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумариноподібних антикоагулянтов. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с антикоагулянтами, которые метаболизируются CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку применение энзалутамида таким пациентам не изучалось.

Тяжелая печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения лекарственного средства, что, возможно, связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может быть нужно больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также времени для начала и снижения индукции ферментов(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания.

В дослідження3 фазине включали пациентов, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев)чипацієнтів с нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса III–IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛВ) ≥ 45%, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует принимать во внимание в случае назначения лекарственного средства Кстанди таким пациентам.

Андрогендеприваційна терапия может удлинять интервалQT

У пациентов с удлиненным интерваломqt или с факторами, способствующими развитию удлиненного интервала QT(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед назначения лекарственного средства Кстанди должен оценить соотношение польза/риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт.

Одновременное применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не оценивались. Одновременное применение ензалутаміду не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетакселу, что применяется внутривенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетакселу.

Вспомогательные вещества.

Кстанди содержит сорбитол (E420). Пациентам с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство.

Реакции гиперчувствительности.

При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, проявлявшиеся симптомами, включая отек языка, отек губ и глотки (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют данные по применению лекарственного средства Кстанди женщинам во время беременности, это лекарственное средство не предназначено для женщин репродуктивного возраста. Лекарственное средство может нанести вред нерожденному ребенку или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальные отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения энзалутамида следует применять презервативы и другие эффективные методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Беременность и лактация

Энзалутамид не применяется женщинам. Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста (см. раздел «противопоказания»). Неизвестно, присутствует ли энзалутамид в грудном молоке женщин. Однако энзалутамид и / или его метаболиты присутствуют в молоке крыс.

Способность к оплодотворению

Исследования на животных показали, что энзалутамид влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Так как при применении энзалутамида наблюдались психические и неврологические нарушения, в т. ч. судороги, энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с наличием в анамнезе судорог или с другими факторами, способствуют развитию судорог (см. раздел «Особенности применения»), следует предупреждать о возможном риске при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Исследования влияния энзалутамида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая суточная доза 160 мг (4 капсулы по 40 мг) 1 раз в сутки.

Медикаментозная кастрация с применением аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию.

Капсулы следует глотать целиком, запивая водой, можно применять независимо от приема пищи.

Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее до обычного времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность III степени и выше или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня II степени токсичности и ниже, а потом, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозе (120 или 80 мг).

Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8.

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу энзалутамида следует повысить до начального уровня (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировать дозу пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С соответственно согласно классификации Чайлда–Пью). Хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался удлиненный период полувыведения препарата (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

Почечная недостаточность.

Отсутствует необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. раздел«Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Отсутствуют по применению энзалутамида детям.

Передозировка.

Отсутствует антидот энзалутамида. Лечение ензалутамідом следует прекратить в случае передозировки и принять соответствующие меры, учитывая то, что период полувыведения составляет 5, 8 дня. В случае передозировки у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были астения / утомляемость, приливы, головная боль и гипертония. Другие побочные реакции включали падение, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги возникали у 0, 4% пациентов, получавших энзалутамид, у 0, 1% пациентов группы плацебо и у 0, 3% пациентов, получавших бикатуламид. При лечении энзалутамидом редко наблюдались случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведенные побочные реакции распределены по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции в каждой группе предоставляются в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или в пострегистрационном наблюдении.