КСЕНИКАЛ капсулы 120 мг

ЧЕПЛАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ

Инструкция

для медицинского применениялекарственного средства

Ксеникал®

(XENICAL®)

Состав:

действующее вещество: 1капсула содержит 120 мг орлистата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, повидон, тальк;

оболочка: индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин, чернила пищевые (железа диоксид черный, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, шеллак, пропиленгликоль).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, непрозрачные, бирюзового цвета, с маркировкой на корпусе «XENICAL 120». Содержимое капсул – гранулы от белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства с периферическим механизмом действия, применяемые при ожирении.

Код АТХА08А В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Орлистат-мощный и специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, оказывает длительное действие. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентных соединений с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, и влиять на свободные жирные кислоты, которые всасываются, и на моноглицериды.

В ходе исследований продолжительностью 2 года и исследования продолжительностью 4 года в группе пациентов, получавших орлистат, и в группе плацебо применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением.

Анализ совокупности данных пяти исследований продолжительностью два года, посвященных применению орлистата и гипокалорийной диеты, показал, что через 12 недель лечения 37% пациентов, получавших орлистат, и 19% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела по крайней мере на 5% по сравнению с показателем перед началом лечения. Из массы этих лиц 49% пациентов, которые проходили лечение орлістатом, и 40% пациентов, которые получали плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из числа тех пациентов, которым за 12 недель лечения не удается снизить массу тела на 5% от начального показателя, лишь 5% пациентов, которые получали орлистат, и 2% пациентов, которые получали плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Всего через один год лечения количество пациентов в процентах, которые принимали орлистат в дозе 120 мг и потеряли 10% массы тела или более, составляла 20% в группе пациентов, которые получали орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8% пациентов, которые принимали плацебо. Средняя разница в потере веса между пациентами, получавшими препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составляла 3, 2 кг.

Результаты клинического исследования XENDOS» продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60% пациентов, которые получали орлистат, и 35% пациентов, которые получали плацебо, продемонстрировали потерю массы тела минимум на 5% от показателя перед началом лечения. Из массы этих лиц, 62% пациентов, которые проходили лечение орлістатом, и 52% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из числа тех пациентов, которым за 12 недель лечения не удается снизить массу тела на 5% от начального показателя, лишь 5% пациентов, которые получали орлистат, и 4% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Через 1 год лечения 41% пациентов, получавших лечение орлистатом, и 21% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на 3 10%, причем средняя разница между двумя группами составляла 4, 4 кг. Через 4 года лечения 21% пациентов, получавших лечение орлистатом,и 10% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на 3 10%, причем средняя разница между группами составляла 2, 7 кг.

В ходе исследования «XENDOS» количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и потерявших массу тела по крайней мере на 5% через 12 недель лечения или на 10% в течение первого года лечения, было больше, чем в ходе пяти исследований продолжительностью 2 года. Причина такой разницы заключается в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предыдущего лечения с применением плацебо, в течение которого пациенты еще до начала основного курса лечения теряли в середньому2, 6 кг.

Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлістатом течение исследования замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (суммарное количество случаев развития сахарного диабета: 3, 4% в группе орлистата по сравнению с 5, 4% в группе плацебо). Подавляющее большинство случаев сахарного диабета наблюдалась в подгруппе пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы перед началом лечения, причем доля таких пациентов составляла 21% от общего рандомизированных пациентов. Неизвестно, окажут ли такие результаты положительное влияние на клинические последствия в отдаленной перспективе.

По результатам четырех исследований продолжительностью в один год у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируется противодиабетическими средствами, количество респондентов (потеря массы тела ≥ 10 кг) в процентах составила 11, 3% в группе орлистата и 4, 5% в группе плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо в отношении потери массы тела составляла от 1, 83 до3, 06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо в отношении снижения уровня HbA1c составляла от 0, 18 до 0, 55 %. Не было продемонстрировано, что эффект снижения уровня HbA1c не зависит от снижения массы тела.

В ходе мультицентрового (США, Канада) вдвойне слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением были рандомизированы в группы для получения или орлистата в дозе 120 мг (n = 357), или плацебо (n = 182) три раза в сутки в течение 52 недель в качестве дополнения к гипокалорийной диеты и физических упражнений. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем перед началом лечения.

Результаты были значительно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составляла 0, 86 кг/м2 в пользу орлистата). 9, 5% пациентов, которые проходили лечение орлістатом, по сравнению с 3, 3% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10% через 1 год лечения, причем средняя разница между двумя группами составила 2, 6 кг. Большая разница в потере массы между исследуемыми группами прослеживается благодаря группе пациентов извтратой массы тела на ≥ 5% через 12 недель лечения орлистатом, на которых приходилось 19% начальной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как у взрослых. В то же время было непонятно зарегистрировано большее количество случаев переломов костей (6% в сравнении с 2, 8% в группах орлистата и плацебо соответственно).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и ожирением показали, что действие на уровень абсорбции препарата является минимальным. Через 8 часов после перорального приема препарата неизмененный орлистат в плазме крови определить не удалось, а это означает, что его концентрация ниже уровня 5 нг/моль.

В общем после применения терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось лишь спорадически, при этом концентрации его были крайне малы (< 10 нг/мл, или 0, 02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает минимальное всасывание препарата.

Распределение.

Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается и не имеет системной фармакокинетики, которую можно определить. In vitroорлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм.

По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется главным образом в стенках желудочно-кишечного тракта. Примерно 42 % от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у больных ожирением, приходится на два основных метаболита – М1 и М3.

Молекулы М1 и М3 имеют открытое B-лактоновое кольцо и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз, эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Вывод.

Основным путем элиминации является выведение препарата, который не впитался, с калом. С калом выводилось около 97 % принятой дозы препарата, причем 83 % – в виде неизмененного орлистата.

Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляла менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3-5 суток. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и его метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия в сочетании с умеренно гіпокалорійною диетой у больных ожирением с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 или пациентов с излишней массой тела (ИМТ ≥ 28 кг/м2), в том числе тех, кто имеет ассоциированные с ожирением факторы риска.

Лечение орлистатом следует прекратить через 12 недель в случае отсутствия снижения массы тела минимум на 5% по сравнению с начальной массой тела.

Противопоказания.

Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам препарата, период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Циклоспорин.

При одновременном приеме препарата ксеникал® и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако при невозможности избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина рекомендуют чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, которые получают циклоспорин. Концентрацию циклоспорина в плазме крови необходимо мониторировать до момента ее стабилизации.

Акарбоза.

При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Антикоагулянты для перорального приема.

При одновременном приеме с препаратом ксеникал®варфарина или других антикоагулянтов необходимо мониторировать показатели международного нормализованного отношения.

Жирорастворимые витамины.

При одновременном приеме с препаратом ксеникал®отмечалось уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K. У подавляющего большинства пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лечения орлистатом сроком до 4 полных лет, уровни витаминов А, D, E, K и бета-каротина оставались в пределах нормального диапазона. Для обеспечения нормального питания пациентам, которые находятся на диете для контроля массы тела, следует рекомендовать включать в рацион много фруктов и овощей и применять мультивитаминные добавки. Если пациенту рекомендовали поливитамины, то их следует принимать не менее чем через 2 часа после применения препарата Ксеникал® или перед сном.

Амиодарон.

При одновременном применении препарата ксеникал® и амиодарона однократно наблюдалось незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови у ограниченного количества здоровых добровольцев. У пациентов, получающих амиодарон, клиническое значение этого явления неясно, однако в некоторых случаях это может быть клинически значимым. У пациентов, которые одновременно получают орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотриджин) сообщалось о возникновении судорог. Причинная связь не установлена, однако пациентов необходимо мониторировать относительно возможных изменений частоты и / или тяжести судорог.

Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об отдельных случаях снижения эффективности антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных больных, антидепрессантов и антипсихотических средств (включая литий), что совпадало с началом терапии орлистатом у пациентов с хорошо контролируемым течением заболеваний. Именно поэтому следует тщательно рассмотреть все возможные последствия у таких пациентов, прежде чем начинать лечение орлистатом.

Отсутствие взаимодействия.

В фармакокинетических исследованиях с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентерміном, дигоксином, фенитоином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сібутраміном и алкоголем взаимодействия не отмечалось. Отсутствие этих взаимодействий было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействий лекарственных средств.

Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействия. Однако орлистат может косвенно снижать доступность пероральных контрацептивов, что может привести в отдельных случаях к неожиданной беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

Особенности применения.

В клинических исследованиях снижение массы тела при применении препарата Ксеникал®было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов без сахарного диабета. Во время применения орлистата необходимо мониторировать лечение противодиабетическими лекарственными средствами.

Одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Больным следует рекомендовать следовать советам по диетическому питанию.

Возможность возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если ксеникал®применяют на фоне питания, богатого на жиры (например, при диете с расчетом 2000 ккал/сутки, более 30% составят калории жирового происхождения, что равняется около 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема.

При применении препарата ксеникал®сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжелых и/или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предупреждения неэффективности пероральной контрацепции, которая возможна в случае тяжелой диареи.

Необходимо следить за показателями коагуляции у пациентов, которые одновременно получают пероральные антикоагулянты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией, что иногда приводит к почечной недостаточности. Этот риск повышается у пациентов с хроническими заболеваниями почек и / или уменьшением объема циркулирующей жидкости.

Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушать баланс противосудорожной терапии вследствие уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может потенциально уменьшать всасывание антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, а также негативно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет клинических данных по применению орлистата беременным.

В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Однако при отсутствии клинических данных ксеникал®не следует назначать беременным женщинам.

Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза препарата ксеникал®для взрослых – по 1 капсуле 120 мг вместе с водой непосредственно перед приемом пищи во время каждого основного приема пищи или не позднее чем через 1 час после еды. Если прием пищи пропущен или если пища не содержит жира, то применение препарата Ксеникал®также можно пропустить.

Пациентам необходимо получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, которая содержит примерно 30% калорий в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное количество жиров, белков и углеводов следует распределять на 3 основных приема пищи.

Увеличение дозы препарата ксеникал®свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта. Применение орлистата сопровождается увеличением выделения жира с фекалиями через 24-48 часов после приема препарата. В течение 48-72 часов после прекращения лечения выделение жира с фекалиями обычно возвращается к уровню, который определялся перед применением препарата Ксеникал®.

Эффект применения препарата ксеникал®у больных с нарушениями функций почек и / или печени, а также у детей и пациентов пожилого возраста не исследовался.

Дети.

Клинические исследования применение препарата ксеникал®детям не проводились. Нет соответствующих показаний к применению препарата Ксеникал® у детей.

Передозировка.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением применение разовых доз 800 мг орлистата или многократное применение препарата по 400 мг 3 раза в сутки на протяжении 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.

В течение постмаркетингового наблюдения в большинстве случаев передозировки орлистата или сообщалось об отсутствии нежелательных явлений, или нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах.

В случае выраженной передозировки орлистата рекомендуется контролировать состояние пациента в течение 24 часов. По данным исследований с участием добровольцев и на животных, любой системный эффект, который можно было бы связать с липазо-ингибирующими свойствами орлистата, должен быстро миновать.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Побочные эффекты препарата ксеникал®в большинстве случаев проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта. Количество случаев побочных реакции уменьшается при дальнейшем лечении орлистатом.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи. В каждой группе побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), которые возникли с частотой > 2 % и с распространенностью на ≥ 1 % больше, чем при приеме плацебо, во время клинических исследований продолжительностью 1 и 2 года.

Со стороны нервной системы: очень часто-головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: очень часто – абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов из кишечника (метеоризм) с некоторым количеством стула, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкие испражнения, маслянистые выделения, учащение дефекации; часто – боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкие испражнения, недержание кала, вздутие живота*, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто – гипогликемия*.

Инфекции и инвазии: очень часто-грипп.

Организм в целом: часто – слабость.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто-дисменорея.

Психические расстройства: часто-тревожное состояние.

*Только специфические побочные реакции, которые возникли с частотой > 2 % и с распространенностью на ≥1 % больше, чем при приеме плацебо, у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

В клинических исследованиях, которые длились 4 года, общая структура распределения побочных явлений была сходной с таковой, которая сообщалось в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникли в течение первого года, уменьшалась с каждым годом в течение 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения(на основе спонтанных сообщений, частота неизвестна).

Лабораторные исследования: повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНВ) и несбалансированности лечения антикоагулянтами, которые приводят к изменению параметров гемостаза.

Со стороны ЖКТ: ректальное кровотечение, дивертикулит, панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков: буллезная высыпания.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, которая проявлялась зудом, высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом и анафилаксией.

Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, гепатит, который может быть серьезным. Сообщалось об отдельных летальных исходах или случаях, требовавших трансплантации печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: оксалатна нефропатия, что может привести к нарушению функций почек.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влажного света.

Упаковка.

Блистерная упаковка из ПВХ / ПЭ/ПВДХ/фольги алюминиевой или ПВХ/ПВДХ / фольги алюминиевой.

По 21 капсуле в блистере.

По 1 блистеру (21 капсула) или по 2 блистера (42 капсулы), или по 4 блистера (84 капсулы) в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЧЕПЛАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ, Германия.

CHEPLAPHARMArzneimittelGmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.

Цигельхоф 23-24, Грайфсвальд, Мекленбург-Форпоммерн, 17489, Германия

Ziegelhof 23-24, Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, 17489, Germany