КСЕЛЬЯНЗ таблетки 5 мг

Пфайзер Эйч.Си.Пи. Корпорейшн

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 5 мг

Таблетки, 5 мг

Упаковка

Блистер №14x1
Блистер №14x4
Флакон №28x1
Флакон №60x1

Блистер №14x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

ТОФАЦИТИНИБ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14485/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 20.07.2025
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тофацитинибу цитрат в пересчете на тофацитиниб 5 мг
  • Торговое наименование: КСЕЛЬЯНЗ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре ниже 30° С.
  • Фармакологическая группа: Селективные иммунодепрессанты.

Упаковка

Блистер №14x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КСЕЛЬЯНЗ таблетки 5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КСЕЛЬЯНЗ

Состав:

действующее вещество: tofacitinib citrate;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тофацитинибу цитрат в пересчете на тофацитиниб 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «JKI 5» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A29.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тофацитиниб-ингибитор янус-киназы. Янус-киназы – это внутриклеточные ферменты, которые передают сигналы, возникающие при взаимодействиях цитокина или рецептора фактора роста на клеточной мембране, для воздействия на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. На пути прохождения сигнала янус-киназы фосфорилируют и активируют сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (стать), которые модулируют внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Тофацитиниб модулирует путь прохождения сигнала, начиная с янус-киназ, и предотвращает фосфориляцию и активацию сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. Ферменты янус-киназы передают сигнал цитокина через пары янус-киназ (например, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Тофацитинибin vitroподавляет активность комбинаций JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 и JAK2/JAK2, при этом значение концентрации напівмаксимального ингибирования составляет 406, 56 и 1377 нМ соответственно. Однако значение или влияние определенных комбинаций янус-киназ на терапевтическую эффективность неизвестно.

Фармакодинамические эффекты.

Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым снижением циркулирующих естественных киллеров CD16/56+; расчетное максимальное снижение достигается примерно через 8-10 недель после начала терапии. В целом такие изменения исчезают через 2-6 недель после прекращения терапии. Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-лимфоцитов. Изменения количества T-лимфоцитов и подгрупп T-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.

Общий уровень иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом после 6 месяцев применения тофацитиниба был ниже, чем в группе плацебо; однако эти изменения были незначительными и не зависели от дозы.

После лечения препаратом Ксельянз у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня C-реактивного белка в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении всего лечения. Изменения уровня C-реактивного белка, которые отмечались в течение лечения препаратом Ксельянз, не исчезали полностью в течение 2 недель после отмены препарата, что свидетельствует о более длительную фармакодинамическую активность по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

После перорального применения лекарственного средства Ксельянз пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 0, 5-1 часа, период полувыведения составляет примерно 3 часа, а повышение системной экспозиции пропорционально дозе в пределах терапевтических доз. Равновесные концентрации достигаются в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после применения дважды в день.

Фармакокинетические параметры препарата Ксельянз

Фармакокинетические параметри1(КВ%)

Ксельянз

Дозировка

5 мг два раза в день

AUC24 (нг. ч/мл)

263, 4 (15)

Смах (нг / мл)

42, 7 (26)

Сміп(нг/мл)

1. 41 (40)

Tmax (ч)

1, 0

(0, 5 – 14, 02)

1-значения представляют геометрическое среднее, за исключением Tmax, для которого показана медиана (диапазон).

AUC24 = площадь под кривой зависимости концентрации и времени от 0 до24 часов; Cmax = максимальная концентрация в плазме крови; Cmin = минимальная концентрация в плазме; Tmax = время до Cmax; КВ = Коэффициент вариации.

2 - Значение более 12 часов после принятая вечерней дозы, которую вводили через 12 часов после утренней дозы Ксельянз дважды в сутки.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность тофацитиниба при пероральном применении составляет 74%. Применение лекарственного средства Ксельянз с приемом очень жирной пищи не влияет на AUC, однако снижает Cmax на 32 %. Во время клинических исследований Ксельянз применяли независимо от приема пищи.

Распределение.

После внутривенного применения объем распределения составляет 87 л. Около 40% тофацитиниба связывается с белками. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой.

Метаболизм и выделения.

Клиренс тофацитиниба примерно на 70% происходит путем метаболизма в печени и на 30% путем выделения почками в виде неизмененного соединения. Метаболизм тофацитинібу осуществляется преимущественно CYP3A4 с участием CYP2C19. В исследовании тофацитинібу, меченного радиоактивным изотопом, у людей более 65 % общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиніб, а остальные 35 % – на 8 метаболитов, общая радиоактивность каждого из которых составляла менее 8 %. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Фармакокинетика в разных группах пациентов.

Фармакокинетический анализ в разных группах пациентов указывает на аналогичность фармакокинетических характеристик у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и язвенным колитом. У пациентов с этими болезнями в целом был такой же коэффициент вариации (%) показателя AUC тофацитиниба, который колебался в пределах 22-34%.

Экспозиция лекарственного средства Ксельянз у пациентов, получавших препарат в дозе 5 мг дважды в день

Фармакокинетические параметры, а

Геометрическое среднее (КВ %)

Ксельянз 5 мг два раза в день

Ревматоидный артрит

AUC0-24, ss (нг * ч / мл)

504 (22, 0 %)

AUC0-24, ss – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови в течение 24 часов в равновесном состоянии; КВ – коэффициент вариации.

аФармакокінетичні параметры рассчитаны на основании фармакокинетического анализа в различных группах пациентов.

Отдельные группы пациентов

Оценка ковариата в рамках фармакокинетического анализа в разных группах пациентов продемонстрировала, что нет клинически значимых изменений уровня экспозиции тофацитиниба в зависимости от состояния функции почек (т. е. клиренса креатинина), пола, возраста, массы тела и этнической группы.

Наблюдалась почти линейная зависимость между массой тела и объемом распределения, что обусловило более высокие пиковые (Cmax) и более низкие остаточные (Cmin) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Однако эта разница не считается клинически значимой.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, среднее значение было примерно на 40% выше чем по данным, полученным для здоровых пациентов, что соответствует примерно 30% почечного клиренса тофацитиниба от его общего клиренса. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, рекомендуется корректировка дозы (см. разд. " способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с ревматоидным артритом, характеризующееся средней и тяжелой степенью активности, при наличии непереносимости или недостаточного ответа на метотрексат. Препарат можно применять как монотерапию или комбинировать с метотрексатом или другими небиологическими базисными противоревматическими препаратами.

Не следует одновременно применять с биологическими базисными противоревматическими препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Противопоказания.

Тяжелые инфекции.

Не применять вакцинацию живыми вакцинами во время лечения препаратом.

Активный туберкулез.

Гепатит В и / или С (наличие серологических маркеров вирусного гепатита В и с).

Абсолютное количество нейтрофилов < 500/мм3, абсолютное количество лимфоцитов < 500/мм3, уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Беременность (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Период кормления грудью (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Экспозиция тофацитиниба повышается при одновременном применении лекарственного средства Ксельянз с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом) (см. раздел «способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP3A4 средней силы и сильные ингибиторы CYP2C19.

Экспозиция тофацитинібу повышается при одновременном применении лекарственного средства Ксельянз и лекарственных средств, вызывающих среднее угнетения CYP3A4 и сильное угнетение CYP2C19 (например флуконазола) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Экспозиция тофацитиниба снижается, если Ксельянз одновременно применяют с сильными индукторами CYP3A4 (например рифампином) (см. раздел «способ применения и дозы»).

Иммунодепрессанты.

Если Ксельянз одновременно применяют с сильными иммунодепрессантами (например азатиоприном, такролимусом, циклоспорином), возникает риск дополнительной иммуносупрессии. Во время исследований ревматоидного артрита применение препарата Ксельянз (в разных дозах) в комбинации с сильными иммунодепрессантами или биологическими базисными противоревматическими препаратамине изучалось, поэтому одновременное применение с этими препаратами не рекомендуется (см. раздел «показания»).

Особенности применения.

Тяжелые инфекции.

Сообщалось о возникновении тяжелых, иногда летальных, инфекций, которые были вызваны бактериальными, мікобактеріальними, инвазивными грибковыми и вирусными патогенами, а также другими условно-патогенными микроорганизмами, у пациентов, которые применяли Ксельянз. Во время применения лекарственного средства Ксельянз чаще всего сообщалось о такие тяжелые инфекции, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит и аппендицит. При применении препарата Ксельянз были отмечены случаи развития таких оппортунистических инфекций: туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцитоз, мультидерматомний опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция, вирусная инфекция BK и листериоз. У некоторых пациентов, часто при сопутствующем применении иммунодепрессантов, например метотрексата или кортикостероидов, заболевание проявлялось в диссеминированной, а не в локализованной форме.

Также могут возникать другие тяжелые инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например кокцидиоидомикоз).

Не следует начинать применение препарата Ксельянз пациентам с активной тяжелой инфекцией, в том числе инфекцией локализованного типа (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии препаратом Ксельянз следует оценить все риски и пользу от его применения у пациентов:

* с хронической или рецидивной инфекцией;

* которые имеют риск заболеть туберкулезом;

• с наличием в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;

• которые жили или путешествовали в странах, где распространен туберкулез или грибковые заболевания;

* с основными заболеваниями, могущими обуславливать развитие инфекции.

Следует тщательно наблюдать за развитием симптомов инфекций у пациентов во время и после лечения препаратом Ксельянз. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, следует прекратить применение тофацитиниба. Если во время лечения препаратом Ксельянз у пациента развилась новая инфекция, нужно немедленно провести полный диагностический анализ, предназначенный для імунокомпроментованих пациентов; следует начать соответствующую антимикробную терапию и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

С осторожностью назначают пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе или пациентам с интерстициальной болезнью легких, поскольку они больше подвержены возникновению инфекций.

Риск развития инфекции может повышаться с ростом степени тяжести лимфопении, поэтому во время оценки индивидуального риска возникновения инфекции у пациента следует брать во внимание количество лимфоцитов. Рекомендуемые критерии прекращения лечения и мониторинга лимфопении приведены в подразделе «коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении» (см. раздел «способ применения и дозы»).

Туберкулез.

Перед и в течение применения препарата Ксельянз следует провести анализ в соответствии с соответствующими наставлениями о наличии латентного или активного туберкулеза у пациентов.

Перед началом применения тофацитинібу следует рассмотреть необходимость проведения противотуберкулезной терапии пациентам с наличием в анамнезе латентного или активного туберкулеза без подтвержденного проведения соответствующего курса лечения, а также пациентам с отрицательным результатом анализа о наличии латентного туберкулеза, но с наличием факторов риска развития этой инфекции. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, который специализируется на лечении туберкулеза, относительно целесообразности проведения противотуберкулезной терапии для пациента.

Нужно внимательно наблюдать за развитием симптомов туберкулеза у пациентов, включая тех, кто имел отрицательные результаты анализа о наличии латентного туберкулеза перед началом терапии.

Перед применением лекарственного средства Ксельянз пациентам с латентным туберкулезом следует провести стандартную протимікобактеріальну терапию.

Реактивация вирусов.

Во время клинических исследований препарата Ксельянз наблюдались случаи реактивации вирусов, в частности реактивация вируса герпеса (например, в форме опоясывающего лишая).

Упациентов, принимавших Ксельянз, наблюдали случаи реактивации вируса гепатита В В в постмаркетинговых исследованиях. Влияние препарата Ксельянз на реактивацию хронического вирусного гепатита не известно. Пациенты, у которых во время скрининга был обнаружен гепатит B или C, были исключены из клинических исследований. Обследование на вирусный гепатит следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом. Риск возникновения опоясывающего лишая повышается у пациентов, которые получали лечение препаратом Ксельянз, и может быть выше у пациентов из Японии и Кореи.

Смертность
Согласно данным крупного постмаркетингового исследования безопасности лекарственного средства, что в настоящее время продолжается, пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, которые получали Ксельянз в дозе 10 мг дважды в день, имели более высокий показатель общей смертности, включая внезапную смерть от заболевания сердечно-сосудистой системы, в сравнении с пациентами, которые получали Ксельянз в дозе 5 мг дважды в день или ингибиторы фактора некроза опухоли.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные болезни.

Необходимо взвесить риск и преимущества применения препарата Ксельянз перед тем, как начать лечение пациентов со злокачественными новообразованиями, кроме успешно леченного немеланомного рака кожи, или при определении возможности продолжения лечения пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование. Развитие злокачественных новообразований наблюдался во время проведения клинических исследований препарата Ксельянз (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время проведения 7 контролируемых клинических исследований с привлечением 3328 пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз как монотерапию или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами (БПРП), в течение первых 12 месяцев было диагностировано 11 случаев возникновения солидного рака и 1 случай развития лимфомы по сравнению с полным отсутствием таких случаев у 809 пациентов группы, где применяли плацебо отдельно или одновременно с базисными противоревматическими препаратами. Случаи развития лимфом и солидного рака также наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз, во время длительных расширенных исследований.

Во время контролируемых исследований фазы 2B относительно определения режимов дозирования по участюdenovoпацієнтів после трансплантации почки, каждый из которых получал индукционную терапию базиліксимабом, кортикостероидами в высоких дозах и производными мікофенолової кислоты, наблюдалось развитие післятрансплантаційної лимфопролиферативной болезни, ассоциированной с вирусом Эпштейна − Барр, в 5 из 218 пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз (2, 3 %), по сравнению с 0 из 111 пациентов, которые получали лечение циклоспорином.

Другие злокачественные новообразования, которые наблюдались в клинических исследованиях и во время послерегистрационного применения, включали, среди прочего, рак легких, рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Немеланомный рак кожи

Сообщалось о случаях НМРШ у пациентов, которые получали лечение препаратомКсельянз. Рекомендовано проводить периодические обследования кожи пациентам с повышенным риском развития рака кожи

.

Тромбоз

Тромбоз, включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и артериальный тромбоз, наблюдался у пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз и другими ингибиторами янус-киназы, используются для лечения воспалительных состояний. Согласно данным крупного постмаркетингового исследования безопасности лекарственного средства, что в настоящее время продолжается, у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, которые получали препарат Ксельянз в дозе 10 мг дважды в день, в сравнении с применением лекарственного средства Ксельянз в дозе 5 мг дважды в день или ингибиторов фактора некроза опухолей, эти явления возникали чаще. Многие из этих явлений были серьезными по степени тяжести, а некоторые привели к смерти.

Необходимо как можно быстрее выявить пациентов с симптомами тромбоза и прекратить лечение препаратом Ксельянз таких пациентов. Пациентам с повышенным риском возникновения тромбоза нужно избегать применения лекарственного средства Ксельянз.

Перфорации желудочно-кишечного тракта.

Во время клинических исследований препарата Ксельянз сообщалось о возникновении перфораций желудочно-кишечного тракта, однако связь между угнетением янус-киназы и возникновением этих осложнений неизвестный.

В этих исследованиях многие пациенты с ревматоидным артритом получали фоновое лечение нестероидными противовоспалительными средствами.

Ксельянз следует осторожно применять пациентам, склонным к возникновению перфораций желудочно-кишечного тракта (например пациентам с наличием в анамнезе дивертикулита или лечения стероидными противовоспалительными средствами). В случае возникновения у пациентов новых абдоминальных симптомов следует немедленно провести исследование с целью раннего выявления перфорации в желудочно-кишечном тракте (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к препарату

У пациентов, принимавших Ксельянз, наблюдали такие реакции как ангионевротический отек и крапивница, которые могут быть проявлениями повышенной чувствительности к препарату. Некоторые случаи были серьезными. При возникновении серьезной реакции повышенной чувствительности к препарату необходимо быстро прекратить прием тофацитиниба, одновременно оценивая потенциальную причину или причины этой реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные показатели.

Отклонение уровня лимфоцитов.

Лечение препаратом Ксельянз ассоциировалось с возникновением лимфоцитоза в течение 1 месяца после начала его применения с последующим постепенным снижением среднего количества лимфоцитов в крови в течение 12 месяцев терапии примерно на 10 % ниже начальный уровень. Количество лимфоцитов менее 500 клеток/мм3асоціювалася с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, требующих лечения.

Противопоказано начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с низким количеством лимфоцитов в крови (то есть меньше 500 клеток/мм3). Не рекомендуется продолжать лечение препаратом Ксельянз при абсолютном количестве лимфоцитов ниже 500 клеток/мм3.

Необходимо проверять количество лимфоцитов в начале лечения и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов смотрите в разделе«Способ применения и дозы».

Нейтропения.

Лечение препаратом Ксельянз связывают с увеличением количества случаев возникновения нейтропении (менее 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с малым количеством нейтрофилов (то есть абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм3). Лечение пациентов с устойчивым снижением абсолютного количества нейтрофилов до 500-1000 клеток/мм3след прекратить, пока этот показатель не станет больше или будет равен 1000 клеток/мм3. Применение препарата Ксельянз не рекомендуется пациентам с показателем абсолютного количества нейтрофилов менее 500 клеток/мм3.

Необходимо проверять количество нейтрофилов в начале лечения, через 4-8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от абсолютного количества нейтрофилов смотрите в разделе«Способ применения и дозы».

Анемия.

Не следует начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с низким уровнем гемоглобина в крови (то есть ниже 90 г/л). Если во время лечения уровень гемоглобина у пациента опускается ниже 80 г/л или если снижение уровня гемоглобина более 20 г/л, следует приостановить применение препарата.

Необходимо проверять уровень гемоглобина в начале лечения, через 4-8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина смотрите в разделе«Способ применения и дозы».

Повышение уровня ферментов печени.

Лечение препаратом Ксельянз связывали с увеличением количества случаев повышения уровней ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство таких аномалий возникали во время исследований с применением терапии базисными противоревматическими препаратами (преимущественно метотрексатом). Рекомендуется регулярно делать печеночные пробы и при необходимости немедленно исследовать причины повышения уровней ферментов печени с целью выявления возможного поражения печени, обусловленного влиянием препарата. Если возникает подозрение на поражение печени, следует приостановить применение препарата Ксельянз, пока не будет исключен этот диагноз.

Повышение уровня липидов.

Применение лекарственного средства Ксельянз связывали с дозозависимым повышением уровней липидов, в частности общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВП). Обычно максимальный эффект наблюдался через 6 недель. Клинически значимых изменений в соотношениях уровней хлнп / ХЛВП не наблюдалось. Влияние повышения уровня липидов на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и на смертность не было определено. Оценку уровня липидов необходимо проводить примерно через 4-8 недель после начала терапии препаратом.

Лечение пациентов с гиперлипидемией следует проводить в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Вакцинация.

Применение живых вакцин во время лечения тофацитинибом противопоказано.

Интервал между введением живой вакцины и началом лечения тофацитинибом должен соответствовать действующим установкам по вакцинации относительно иммуносупрессивных средств.

Сообщалось о случае диссеминации вакцинного штамма вируса ветряной оспы через 16 дней после введения живой ослабленной вакцины вируса («Зоставакс») и через 2 дня после начала лечения тофацитинібом в дозе 5 мг дважды в день. Пациент ранее не был инфицирован вирусом ветряной оспы, что подтверждалось отсутствием инфекции ветряной оспы в анамнезе и антител к вирусу на начальном уровне. Лечение тофацитинибом было прекращено, а пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных средств.

Необходимо провести вакцинацию в соответствии с действующим календарем иммунизации до начала терапии препаратом Ксельянз

.

Нарушение функции печени.

Не рекомендуется применять препарат Ксельянз пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Побочные реакции» и «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Частота возникновения тяжелых инфекций среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших лечение препаратом Ксельянз, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Поскольку в целом у пациентов пожилого возраста частота возникновения инфекций выше, проводить лечение таких пациентов следует с осторожностью.

Применение больным диабетом.

В связи с большей частотой возникновения инфекций у пациентов, больных диабетом, в целом лечение таких пациентов требует осторожности.

С целью информирования о рисках, связанных с применением тофацитиниба и предоставления рекомендаций по уменьшению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления, для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке

https: //www. pfizer. ua/2216

находится информационная Памятка для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу. Учебные материалы для врача, краткая характеристика лекарственного средства и памятка для пациента размещена на сайте

Pfizermed. com. ua

.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Применение лекарственного средства Ксельянз во время беременности противопоказано.

Тератогенные эффекты

Доступны данные по применению лекарственного средства Ксельянз беременным женщинам недостаточны для оценки связанного с лекарственным средством риска тяжелых врожденных уродств, выкидыша или неблагоприятных исходов беременности у матери или плода. Существуют риски для матери и плода, связанные с ревматоидным артритом во время беременности.

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Эти неблагоприятные результаты включают преждевременные роды (ранее 37 недель беременности), низкую массу тела новорожденного (менее 2500 г) и гипотрофию новорожденного.

По результатам исследований на животных, препарат Ксельянз потенциально может поражать развивающийся плод.

В рамках клинической программы разработки тофацитиниба для лечения ревматоидного артрита сообщалось о врожденных пороках и выкидышах у людей.

Кормление грудью

.

На сегодня день нет данных относительно присутствия тофацитиниба в грудном молоке женщин, влияния на младенцев на грудном вскармливании, или влияния на выработку молока. Тофацитиниб выделяется в молоко лактирующих крыс. Если препарат присутствует в молоке животных, вполне вероятно, что он будет присутствовать и в женском молоке. Учитывая серьезные побочные реакции, которые наблюдаются у лиц, которые получали Ксельянз, в частности повышенный риск тяжелых инфекций, необходимо сообщить женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения препаратом и в течение как минимум 18 часов после применения последней дозы препарата Ксельянз (примерно 6 периодов полувыведения).

Контрацепция у женщин

Урепродуктивних исследованиях на животных в результате применения доз тофацитинібу, при которых значение AUC в 13 раз превышало значение AUC, которая достигается у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 5 мг дважды в день, были продемонстрированы неблагоприятные результаты для эмбрионов и плодов.

Однако существует неопределенность в отношении того, как эти результаты у животных относятся к женщинам репродуктивного возраста, которые получают рекомендуемую клиническую дозу препарата. Женщинам репродуктивного возраста следует планировать беременность и использовать средства контрацепции.

В исследованиях эмбриофетального развития на крысах и кролях наблюдалась эмбриофетальная токсичность в т. ч. врожденные пороки.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение эффективных средств контрацепции в течение лечения препаратом Ксельянз и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы. В случае наступления беременности или подозрения на беременность в течение лечения препаратом Ксельянз женщинам рекомендовано обратиться к медицинским работникам.

Бесплодие

По результатам исследований на крысах, лечение препаратом Ксельянз может привести к снижению фертильности у женщин репродуктивного возраста. Неизвестно, является ли этот эффект обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния лекарственного средства на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Способ применения и дозы.

Ксельянз применяют перорально независимо от приема пищи.

Таблетки глотают целыми. Нельзя раздавливать, разламывать или жевать таблетки.

Для лечения ревматоидного артрита

в Ксельянз можно применять как монотерапию или в составе комбинированной терапии с метотрексатом или другими небиологическими базисными противоревматическими препаратами.

Рекомендуемая доза препарата Ксельянз составляет 5 мг 2 раза в день.

Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении.

Если у пациента развивается тяжелая инфекция, следует прервать применение препарата Ксельянз до получения контроля над инфекцией.

Не начинайте лечение препаратом Ксельянз, если количество лимфоцитов в крови пациента менее 500 клеток/мм3, абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм3або уровень гемоглобина меньше 90 г/л.

Рекомендуется приостановить терапию в случае необходимости проведения лечения лимфопении, нейтропении или анемии (см. разделы«Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 1.

Коррекция дозы при наличии лимфопении

Низкое количество лимфоцитов в крови (см. раздел «Особенности применения»)

Лабораторный показатель (клеток / мм3)

Рекомендации

Количество лимфоцитов больше или равно 500

Не менять дозу

Количество лимфоцитов меньше 500 (подтверждено результатами повторного анализа)

Прекратить терапию препаратом Ксельянз

Таблица 2.

Коррекция дозы при наличии нейтропении

Малое абсолютное количество нейтрофилов (см. раздел " особенности применения»)

Лабораторный показатель (клеток / мм3)

Рекомендации

Абсолютное количество нейтрофилов более 1000

Не менять дозу

Абсолютное количество нейтрофилов 500-1000

При постоянном снижении показателя в этом интервале приостановить применение до повышения количества нейтрофилов свыше 1000.

Когда количество нейтрофилов превысит 1000, продолжить применение лекарственного средства Ксельянз по 5 мг 2 раза в день

Абсолютное количество нейтрофилов менее 500 (подтверждено результатами повторного анализа)

Прекратить терапию препаратом Ксельянз

Таблица 3.

Коррекция дозы при наличии анемии

Низкий уровень гемоглобина (см. раздел «Особенности применения»)

Лабораторный показатель, г/л)

Рекомендации

Снижение уровня гемоглобина на 20 г/л или меньше, а сам уровень 90 г/л или выше

Не менять дозу

Снижение уровня гемоглобина на 20 г / л или более, а сам уровень ниже 80 г / л (подтверждено результатами повторного анализа)

Приостановить применение препарата Ксельянз до нормализации уровня гемоглобина

Коррекция дозы в связи с взаимодействием лекарственных средств.

Дозу лекарственного средства Ксельянз необходимо уменьшить до 5 мг 1 раз в день для пациентов:

- которым применяют сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например кетоконазол);

- каким паралельно применяют один или более препаратов, вызывающих угнетение CYP3A4 средней степени и угнетение CYP2C19 тяжелой степени (например флуконазол).

Комбинация препарата Ксельянз с сильными индукторами CYP3A4 (например рифампином) может привести к снижению или полной отсутствии клинического ответа на Ксельянз. Не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и препарата Ксельянз.

Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозу не нужно.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени, получавших лечение препаратом Ксельянз, наблюдались более высокие концентрации тофацитиниба в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Высокая концентрация препарата в крови может повышать риск некоторых побочных реакций. Поэтому пациентам с нарушением функции печени средней степени дозу лекарственного средства Ксельянз нужно уменьшить до 5 мг 1 раз в день. Не исследовали безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и пациентам с положительным результатом серологических тестов на вирус гепатита B или C (см. раздел «Особенности применения»). Не рекомендуется применять Ксельянз пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени корректировать дозу не нужно.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, которые получали лечение препаратом Ксельянз, наблюдались более высокие концентрации тофацитинібу в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Поэтому для этой группы пациентов (включая, но не ограничиваясь, пациентами с почечной недостаточностютяжкогоступеня, которым назначен гемодиализ) рекомендована коррекция дозы. Для пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени дозу лекарственного средства Ксельянз нужно уменьшить до 5 мг 1 раз в день. До клинических исследований препарата Ксельянз не привлекались пациенты с ревматоидным артритом, которые имели исходное значение клиренса креатинина (расчет по формуле Коккрофт − Голта) менее 40 мл/мин.

Для пациентов, которым назначен гемодиализ, дозу препарата следует вводить в день проведения диализа после процедуры диализа. Если доза препарата была принята перед процедурой диализа, введение пациентам дополнительной дозы после диализа не рекомендуются.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксельянз у детей не исследовалась.

Передозировка.

Специфического антидота при передозировке препарата Ксельянз нет. В случае передозировки рекомендуется следить за признаками возникновения побочных реакций.

В исследовании у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, концентрации тофацитиниба в плазме снижались более быстро во время процедуры диализа, эффективность диализатора, рассчитанная как клиренс диализатора / поток крови, поступающий к диализатору, была высокой [значение стандартного отклонения = 0, 73 (0, 15)]. Однако в связи со значительным выведением тофацитиниба не через почки, доля от общего объема выведения путем гемодиализа была маленькой, что ограничивает ценность гемодиализа для лечения передозировки препаратом Ксельянз.

Побочные реакции.

В разделе «Особенности применения» этой инструкции описаны следующие клинически значимые побочные реакции:

  • тяжелые инфекции;
  • смертность;
  • злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения;
  • тромбоз;
  • перфорации желудочно-кишечного тракта;
  • повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;
  • отклонение от нормы результатов лабораторных анализов.

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, что очень разнятся, частоту побочных реакций, которые наблюдались в одном клиническом исследовании, невозможно напрямую сравнить с частотой в других клинических исследованиях, а значит, невозможно предсказать частоту побочных реакций в более широких популяциях пациентов при медицинском применении.

Приведенные ниже данные получены в двух двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях фазы 2 и в пятиподвойнослепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях фазы 3.

Опыт клинических исследований.

Самыми частыми серьезными побочными реакциями были тяжелые инфекции (см. раздел «особенности применения»).

Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любой побочной реакции в течение 0-3 месяцев применения препарата во время вдвойне слепых, плацебо-контролируемых исследований, составляла 4% в группе применения тофацитиниба и 3% в группе плацебо.

Общие инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата общая частота возникновения инфекций составляла 20 % и 22 % в группах, где применялись дозы по 5 мг дважды в день и по 10 мг дважды в день соответственно, а также 18 % в группе плацебо.

Во время применения лекарственного средства Ксельянз чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и инфекции мочевыводящих путей (у 4 %, 3% и 2% пациентов соответственно).

Тяжелые инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата возникновения тяжелой инфекции наблюдалось у 1 пациента, который применял плацебо (0, 5 случая на 100 пацієнто-лет), и у 11 пациентов, которые применяли Ксельянз в дозах по 5 мг или по 10 мг дважды в день (1, 7 случая на 100 пацієнто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата тяжелые инфекции наблюдались у 34 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день (2, 7 случая на 100 пацієнто-лет), и у 33 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды в день (2, 7 случая на 100 пацієнто-лет).

Чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекция мочевыводящих путей (см. раздел «особенности применения»).

Туберкулез.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата не сообщалось о возникновении туберкулеза у пациентов, которым применяли плацебо и Ксельянз по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения туберкулеза не наблюдалось у пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день, но наблюдалось у 6 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды в день (0, 5 случая на 100 пацієнто-лет).

Также сообщалось о случаях возникновения диссеминированного туберкулеза. Медиана применения лекарственного средства Ксельянз перед диагностированием туберкулеза составляла 10 месяцев (от 152 до 960 дней) (см. раздел «Особенности применения»).

Оппортунистические инфекции (кроме туберкулеза).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата не сообщалось о возникновении оппортунистических инфекций у пациентов, которые применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг дважды в день или Ксельянз по 10 мг дважды в день.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения оппортунистических инфекций наблюдалось у 4 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день (0, 3 случая на 100 пацієнто-лет), и у 4 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды в день (0, 3 случая на 100 пацієнто-лет).

Медиана продолжительности применения препарата Ксельянз перед диагностированием оппортунистической инфекции составляла 8 месяцев (от 41 до 698 дней) (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) не наблюдалось у пациентов, которые применяли плацебо, и наблюдалось у 2 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг или по 10 мг дважды в день (0, 3 случая на 100 пацієнто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) наблюдалось у 5 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день (0, 4 случая на 100 пацієнто-лет), и у 7 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды в день (0, 6 случая на 100 пацієнто-лет). Одним из видов этих новообразований была лимфома, возникшая в течение 0-12 месяцев лечения препаратом Ксельянз по 10 мг дважды в день.

Типы наиболее частых злокачественных новообразований, включая те, что наблюдались в течение длительного расширенного исследования: рак легких и рак молочной железы, рак желудка, злокачественное новообразование в прямой кишке, нирковоклітинний рак, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные показатели.

Лимфоциты.

Во время контролируемых клинических исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата снижение абсолютного количества лимфоцитов ниже 500 клеток/мм3було подтверждено в 0, 04 % пациентов объединенной группы, которым применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день. Такое снижение связывали с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, требующих лечения(см. раздел «Особенности применения»).

Нейтрофилы.

Во время контролируемых исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата было подтверждено снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм3в 0, 07 % объединенной группы пациентов, которым применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день.

Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток / мм3не было подтверждено ни в одной группе лечения.

Четкой связи между нейтропенией и возникновением тяжелых инфекций обнаружено не было.

В группах исследование безопасности длительного применения клиническая картина и количество случаев подтвержденного снижения абсолютного количества нейтрофилов соответствовали полученным во время контролируемых клинических исследований результатам (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровня печеночных ферментов.

У пациентов, которым применяли Ксельянз, было подтверждено повышение уровней ферментов печени более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. У пациентов с повышенными уровнями ферментов печени коррекция схемы лечения, например, снижение дозы сопутствующего базисного протиревматичного препарата, о приостановлении применения лекарственного средства Ксельянз или снижение его дозы, способствовала снижению или нормализации этих уровней.

Во время контролируемых исследований монотерапии (в течение 0-3 месяцев) не наблюдалось никакой разницы в количестве случаев повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) между группами пациентов, которые применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг и по 10 мг дважды в день.

Во время контролируемых исследований применения препарата Ксельянз с сопутствующей терапией базисным противоревматическим препаратом (в течение 0-3 месяцев) наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы в 1, 0 %, 1, 3 % и 1, 2 % пациентов, которые применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно. Во время этих исследований наблюдалось повышение уровней АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы в 0, 6 %, 0, 5 % и 0, 4 % пациентов, которым применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно.

Сообщалось об одном случае поражения печени, обусловленного воздействием препарата, у пациента, который применял Ксельянз по 10 мг дважды в день в течение примерно 2, 5 месяца. У пациента развилось симптоматическое повышение уровней АСТ и АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, а также уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, что повлекло необходимость госпитализации и биопсии печени.

Повышение уровня липидов.

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровней липидов (общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВП), триглицеридов) в зависимости от дозы препарата в течение одного месяца применения с последующей их стабилизацией.

Обобщенные результаты изменения уровней липидов в течение первых 3 месяцев применения препарата во время контролируемых клинических исследований:

· средний уровень ХЛНЩ повысился на 15 % у пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг 2 раза в день, и на 19 % у пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг 2 раза в день;

· средний уровень ХЛВЩ повысился на 10 % у пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг 2 раза в день, и на 12 % у пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг 2 раза в день;

· среднее отношение липопротеидов высокой плотности в липопротеиды низкой плотности было неизменным у пациентов, которые применяли Ксельянз.

Во время контролируемых клинических исследований повышенные уровни ХЛНП и аполипопротеина снизились до уровней, которые наблюдались до лечения, в ответ на терапию статинами.

В группах исследования безопасности длительного применения повышение уровней липидов соответствовало результатам, полученным во время контролируемых клинических исследований.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови в зависимости от дозы препарата Ксельянз. Среднее повышение уровня креатинина в сыворотке крови составляло менее 1 мг/л в течение 12-месячного объединенного анализа безопасности. Однако при удлинении времени применения во время расширенного исследования до 2 % пациентов прекратили лечение препаратом Ксельянз, поскольку уровень креатинина превысил 50% первоначального показателя (протокол-специфический критерий для отмены препарата). Клиническое значение повышения уровня креатинина в сыворотке крови, что наблюдалось, неизвестно.

Другие побочные реакции.

Таблица 4.

Побочные реакции*, которые были зарегистрированы с частотой «часто» в клинических исследованиях применения препарата Ксельянз для лечения ревматоидного артрита с сопутствующим применением базисных противоревматических препаратов или без них (0-3 месяца)

Показатель, которому отдается предпочтение

Ксельянз, 5 мг 2 раза в день

Ксельянз, 10 мг 2 раза в день

Плацебо

N = 1336
(%)

N = 1349
(%)**

N = 809

(%)

Инфекция верхних дыхательных путей

4

4

3

Назофарингит

4

3

3

Диарея

4

3

2

Головная боль

4

3

2

Гипертензия

2

2

1

N – это количество пациентов, участвовавших в 7 клинических исследованиях и прошли рандомизацию и получали лечение.

*Побочные реакции, зарегистрированные у ≥ 2 % пациентов, которые применяли Ксельянз в одной из доз, с частотой на≥ 1 % выше частоту побочных реакций у пациентов из группы плацебо.

** Доза препарата Ксельянз, рекомендованная для лечения ревматоидного артрита, составляет 5 мг дважды в день (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ниже приведены другие побочные реакции, возникавшие во время контролируемых и открытых расширенных исследований.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: анемия.

Инфекции и инвазии: дивертикулит.

Со стороны метаболизма и питания: дегидратация.

Психические расстройства: бессонница.

Неврологические расстройства: парестезия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, заложенность носовых пазух, интерстициальная болезнь легких (случаи зарегистрированы только у лиц с ревматоидным артритом, некоторые из них были летальными).

Со стороны кишечно-желудочного тракта: боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.

Расстройства гепатобилиарной системы: стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек сустава.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): немеланомный рак кожи.

Общие расстройства: лихорадка, повышенная утомляемость, периферический отек.

Пострегистрационные исследования по безопасности.

В постмаркетинговых исследованиях применения лекарственного средства Ксельянз были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку данные о побочных реакции сообщаются добровольно и касаются популяции неопределенных размеров, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

Расстройства со стороны иммунной системы: повышеннаячувствительность к препарату (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 °С.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, содержащая 1 блистер по 14 таблеток в блистере;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, содержит 4 блистера; по 14 таблеток в блистере.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstаtte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.