КСЕЛОДА таблетки 500 мг

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 150 мг
Таблетки, 500 мг

Таблетки, 500 мг

Упаковка

Блистер №10x12

Блистер №10x12

от 6097 грн

Есть эффективные аналоги

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАПЕЦИТАБИН АМАКСА 150 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН АККОРД 150 мг

Аккорд Хелскеа С.Л.У.(ES)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 150 150 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 500 500 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН 150 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КАПЕЦИТАБИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/5142/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 19.07.2021
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 500 мг
  • Торговое наименование: КСЕЛОДА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Упаковка

Блистер №10x12

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КСЕЛОДА таблетки 500 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Кселода®

(Xeloda®)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг –Opadry® розовый 03А14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)); для таблеток по 500 мг –Opadry® розовый 03А14380 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу – 150;

таблетки по 500 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, сверху отпечаток XELODA, снизу – 500.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ. L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин-нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразование до 5-ФУ происходит под диютимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также нездоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека Капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселем, что может быть связано с повышением активноститимидинфосфорилазы доцетакселем.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействия на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабина, 5 '- дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) та5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1 и 14 были сходными. В день 14 показатель 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема пищи на 14-ый день максимальные концентрации Смах капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4, 67, 3, 05, 12, 1, 0, 95 и 5, 46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмах равна 1, 50, 2, 00, 2, 00, 2, 00 и 3, 34 ч, aAUC– 7, 75, 7, 24, 24, 6, 2, 03 и36, 3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человекаinvitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 %и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5 '- ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях до концентрации в прилежащих тканях составляла 3, 2 (диапазон от 0, 9 до 8, 0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21, 4 (диапазон от 3, 9 до 59, 9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8, 9 (диапазон от 3, 0 до 25, 8, N=8). При измерении, активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреїдопропіоназою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0, 85, 1, 11, 0, 66, 0, 76 и 3, 23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95, 5 %, с калом – 2, 6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы Инэ было выявлено влияния препарата Кселода® на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax иauc) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода®и 5' - ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250мг/м2 дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пацієнтаза Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активностьАЛТ іАСТ не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике в отношении больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину 5'-ДФУР (увеличение на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение на 114% при снижении КК на 50 %). ФБАЛ- метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением фбал на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2капецитабіну дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18)Cmax капецитабина была ниже на 36 %, аAUC – на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности малиСмах капецитабина ниже на 25% и ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С за Дьюком);

- метастатический рак.

Рак желудка:

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

– местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. Известная полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и кормление грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода®. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введенияѕ-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода®приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO на 91%. Поскольку метаболізмR-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международный коэффициент нормализации или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении препарата Кселода® и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, что сопровождалось возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода®, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозировка составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день) – лишь 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику препарата Кселода®. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Кселода® и Аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении препарата Кселода® в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумабу не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство-пища

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода® в течение 30 мин после употребления пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении препарата Кселода®с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода® с едой. Прием препарата Кселода® с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие зависит от дозы.

Токсическое действие зависит от дозы выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная еритродизестезія). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание калуі мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 / сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или когда капецитабин применяется одновременно с лекарственными средствами с известной нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Кселода®необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводят в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется мучительным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени 2 или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до i степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают препарат Кселода® и цисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Кселода®.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении препарата Кселода® сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, піруетну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Кселода®пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо-или гиперкальциемия.

Во время лечения препаратом Кселода® сообщалось о гипо-или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении препарата Кселода®пациентам с заболеванием центральной и периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.

При назначении препарата Кселода® пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты-производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин.

Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных исходах. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функции печени применение препарата Кселода® необходимо тщательно мониторировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2, 5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапией можно возобновить при снижении уровня білірубінуі активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связана с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или смертельных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD*2A, c. 1679T> G, c. 2846A> T тас. 1236G> A/HapB3 вариации), которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Кселода® (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Было продемонстрировано, что пациенты с известными гетерозиготными dpyd вариациями (в частности, dpyd * 2a, c. 1679T> G, c. 2846A> T тас. 1236G> A/HapB3 вариации) имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности в случае лечения с применением капецитабина.

Частота гетерозиготногоDPYD*2A генотипа в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет, около, 1 %, 1, 1 % дляс. 2846A> T, 2, 6-6, 3 % дляс. 1236G> A/HapB3 вариаций и 0, 07-0, 1 % дляс. 1679T> G. Рекомендуется проведение генотипирования данных аллелей с целью выявления пациентов, имеющих повышенный риск возникновения тяжелой токсичности. Данные по частоте данных DPYD вариаций в различных популяциях европеоидной расы ограничены. Не следует исключать, что другие жидкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготные мутации гена DPYD) и если считают, что польза применения препарата Кселода® преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов во избежание возникновения серьезной токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что dpyd*2A, c. 1679t > Gвариации приводят к большему снижению ферментной активности с более высоким риском развития побочных реакций чем другие виды вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент неопределенное. Таким образом, в случае отсутствия серьезной токсичности доза препарата может быть повышена при условии тщательного контроля состояния пациента.

Пациенты, которые имели отрицательный результат теста на аллели, которые указаны выше, однако все еще могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических dpyd вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Лечение препаратом Кселода®может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Кселода®пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат, как вспомогательное вещество, содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Кселода®.

Таблетки препарата Кселода® не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками препарата Кселода® могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции на протяжении лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение препарата Кселода®у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Кселода® может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных Капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Кселода®.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Кселода® в грудное молоко человека. Исследования по влиянию капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, получающих грудное вскармливание, неизвестна, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Кселода®на фертильность. В базовые исследования применения препарата Кселода®были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Кселода® может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Кселода®может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат Кселода® в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, глотая целиком и запивая водой. Таблетки препарата Кселода®не следует измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Следует придерживаться процедур безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Кселода®в качестве адъювантной терапии составляет 2 500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Кселода®распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы становитьпо1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с более дальним недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/М21 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, получающим комбинацию Капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Кселода®необходимо уменьшить до 800 – 1000 мг/м2 2 раза в добупротягом 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/М22 раза в течение 2 недель с более дальним недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозупрепарату Кселода®.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим препарат Кселода® в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Кселода® рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м2чи 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Кселода®1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)

Площадь поверхности тела, м2

Полная доза

1250 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

950 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

625 мг/м2

Доза на 1 прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

≤1, 26

1500

-

3

1150

800

1, 27-1, 38

1650

1

3

1300

800

1, 39-1, 52

1800

2

3

1450

950

1, 53-1, 66

2000

-

4

1500

1000

1, 67-1, 78

2150

1

4

1650

1000

1, 79-1, 92

2300

2

4

1800

1150

1, 93-2, 06

2500

-

5

1950

1300

2, 07-2, 18

2650

1

5

2000

1300

≥2, 19

2800

2

5

2150

1450

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Кселода®1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м2

Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1000 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

750 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

500 мг/м2

Доза на 1 прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

≤1, 26

1150

1

2

800

600

1, 27-1, 38

1300

2

2

1000

600

1, 39-1, 52

1450

3

2

1100

750

1, 53-1, 66

1600

4

2

1200

800

1, 67-1, 78

1750

5

2

1300

800

1, 79-1, 92

1800

2

3

1400

900

1, 93-2, 06

2000

-

4

1500

1000

2, 07-2, 18

2150

1

4

1600

1050

≥2, 19

2300

2

4

1750

1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода® можно устранить симптоматической терапией и / или изменением дозы препарата Кселода®(прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными могут угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменение ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение препаратом Кселода® необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1, 5 × 109/л и/или тромбоцитов < 100 × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1, 0 × 109/л или тромбоцитов < 75 × 109/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Кселода®(3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности*

Изменения дозы в течение курса терапии

Корректировка дозы для следующего цикла (%начальной дозы)

Степень И

Дозу не меняют

Дозу не меняют

СтепеньII

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1

100 %

- со вторым появлением признаков токсичности

75 %

- с третьим появлением признаков токсичности

50 %

- с четвертым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

не применяется

СтепеньIII

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1

75 %

- со вторым появлением признаков токсичности

50 %

- с третьим появлением признаков токсичности

Отменить препарат

не применяется

СтепеньIV

с первым появлением признаков токсичности

Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1

50 %

- со вторым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

не применяется

* в соответствии с общими критериями токсичности (Версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4. 0. Информацию о ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Кселода® в течение3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Кселода® или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапіюпрепаратом Кселода® необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения препаратом Кселода®можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Кселода®.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин за Кокрофтом-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2не нужным. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степени, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина меньше 30 мл/мин лечение препаратом Кселода® необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении препарата Кселода® в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных возрастом ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Кселода® в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Кселода® и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Кселода®до 75% (950 мг/м2 дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселем, дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2двиче в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Кселода® для детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение жкт и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Кселода® базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение препаратом Кселода® в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапіїпрепаратом Кселода® при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сопоставимо.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная еритродизестезія), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата Кселода®, были получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Кселода® и в клинических исследованиях применения препарата Кселода® в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия препаратом Кселода®

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 таЅО14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: частые– герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто– сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые-липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые– анемия, нейтропения; нечасто– фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые-анорексия; частые-дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые–сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые-бессонница, депрессия; нечастые– спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: частые– головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто– афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко - токсическое лейкоенцефалопатія.

Со стороны органов зрения: частые– слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые– снижение остроты зрения, диплопия; редко–стеноз слезной протоки, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уши: нечастые-головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение інтервалуQT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства: частые – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые– одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто– легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: очень частые– диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто– желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто– кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов; нечастые-желтуха; редко-печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто–синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії может в конце концов привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярне высыпания, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые – образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, оборотный лучевой синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые– боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто– отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто– гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечастые-вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто– слабость, астения; часто– гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто– отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия препаратом Кселода®» указанные тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3-4 степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Кселода®в комбинации с различными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и/или наблюдались с высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Кселода®.

Инфекции и инвазии: частые– опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые-нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые-угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: частые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые– снижение аппетита; часто– гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые-расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень частые-парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые-звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые-ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны ЖКТ: очень частые – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезії ротовой полости, парестезии в ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые-алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые-артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые-ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», что включали лишь побочные реакции 3 – 4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывомладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и у 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2двічі в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникала в 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коваріанти: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0, 1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения препаратом Кселода® наблюдали у почти 50% больных. По результатам мета-анализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коваріанти: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0, 1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0, 1 % при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальному раку и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапияпрепаратом Кселода® на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0, 1 %.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

В случае контакта с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода® и комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего количества пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию препаратом Кселода® (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанные с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблетокпо 150 мг или по 500 мг в блистере. 6 блистеров с таблетками по 150 мг (60 таблеток) или 12 блистеров с таблетками по 500 мг (120 таблеток) в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария