КСАРЕЛТО таблетки 10 мг

Байер Шеринг Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 2,5 мг
Таблетки, 10 мг
Таблетки, 15 мг
Таблетки, 20 мг

Таблетки, 10 мг

Упаковка

Блистер №5x1
Блистер №10x1
Блистер №10x10

Блистер №10x1

от 637.26 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

РИВАРОКСАБАН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9201/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана
  • Торговое наименование: КСАРЕЛТО®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КСАРЕЛТО таблетки 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

Состав:

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид(Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой10 с одной стороны и крестообразной надписью-с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХВ01А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан-высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образования тромба. Ривароксабан не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинам

Ични эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r= 0, 98). При использовании других объектов / набороврезультаты будут более эффективными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) відкаліброванета провалідоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят обширные ортопедические вмешательства, 5/95 процентилів для протромбина (тестNeoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (исходные значения до проведения вмешательства: 12-15 с).

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n= 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз(50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС)двух различных типов: РСС с3 факторов (факторы II, IX и Х) таРСС із4 факторов (факторы II, VII, IX и Х). При застосуванніРСС с3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПВ(протромбинового времени (Neoplastin) примерно на 1, 0 с за 30 минут, а на тліРСС із4 факторов такие значения снизились на около 3, 5 сек. НатомістьРСС с3 факторов проявляли мощнее и быстрее общее влияние на угнетение поменял образовании эндогенного тромбина, ніжРСС із4 факторов (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результатHepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертываемости крови не нужно.

Однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики ВТЭ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных, которым проводятся большие ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках програмиRECORD, включавшей контролируемые, рандомизированные, двойные слепые клинические исследования фазиІІІ, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось тотальное протезирование тазобедренного сустава, и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 часов после операции. При этом его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции.

Во всех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (выявленного венографічно или симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА или летальному исходу) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) – заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомного ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности – массивные кровотечения была сходной у пациентов, которые получали ривароксабан

10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица1. Результаты клинических исследований фазы III относительно эффективности и безопасности

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Популяция, поисследование-валась

4541 пациент, которым проводилосьтотальное эндопротезирование тазобедренного сустава

2509 пациентов, которым проводилось тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава

2531 пациент, которым проводилось тотальное эндопротезирование коленного сустава

Дозата продолжительность лечения после операции

Риварок-сабан

10 мг

1 р / д

35 ± 4 дня

Энокса-парин

40 мг

1 р / д

35 ± 4 дня

Р

Риварок-сабан

10 мг

1 р / д

35 ± 4 дня

Энокса-парин

40 мг

1 р / д

12 ± 2 дня

р

Риварок-сабан

10 мг

1 р / д

12 ± 2 дня

Энокса-парин

40 мг

1 р / д

12 ± 2 дня

р

Все случаи ВТЭ

18

(1, 1 %)

58

(3, 7 %)

< 0, 001

17

(2, 0 %)

81

(9, 3 %)

< 0, 001

79

(9, 6 %)

166

(18, 9 %)

< 0, 001

Серьезная ВТЕ

4

(0, 2 %)

33

(2, 0 %)

< 0, 001

6

(0, 6 %)

49

(5, 1 %)

< 0, 001

9

(1, 0 %)

24

(2, 6 %)

0, 01

СимптомнаВТЕ

6

(0, 4 %)

11

(0, 7 %)

3

(0, 4 %)

15

(1, 7 %)

8

(1, 0 %)

24

(2, 7 %)

Массивные кровоточащие

6

(0, 3 %)

2

(0, 1 %)

1

(0, 1 %)

1

(0, 1 %)

7

(0, 6 %)

6

(0, 5 %)

Анализ обобщенных результатов исследований фазы III подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований сравнение эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки, в отношении снижения частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптоматических ВТЭ.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® как лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследование Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и einsteinchoice) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследованиеeinstein DVT иeinstein PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг
1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по крайней мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНВ (≥ 2, 0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ / МНО в пределах терапевтического диапазона 2, 0-3, 0.

В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивалось с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В дослідженніEinsteinChoice изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА потому нелетального повторного возникновения симптомного ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты радомизации (медиана: 351 день). Действие лекарственного средства sareltoò в дозе
20 мг 1 раз в сутки тау дозі10 мг 1 раз в сутки порівнювалиіз действием 100 мг ацетилсалициловой кислоти1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

В дослідженніEinsteinDVT(см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К за первичным показателем эффективности
(г < 0, 0001) (показатель «не уступает»); отношение рисков: 0, 680 (0, 443-1, 042), р = 0, 076 (показатель «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0, 67 [(95 % ДИ (доверительный интервал): 0, 47-0, 95), номинальное значение р = 0, 024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находятся в границах терапевтического диапазона в среднем 60, 3 % времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55, 4 %, 60, 1 62, 8 % времени в группах с запланированной продолжительности лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем середньогоперіоду в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2, 0-3, 0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (г = 0, 932 для взаимодействия). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0, 69 (95% Ди: 0, 35-1, 35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІEinsteinDVT

Популяция исследования

3449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен

Терапевтические дозы и продолжительность

Ксарелто)

3, 6 или 12 месяцев

N= 1 731

Эноксапарин/ антагонист витамина Кb)

3, 6 или 12 месяцев

N=1 718

Симптомная рецидивирующая ВТЭ*

36

(2, 1%)

51

(3, 0%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

20

(1, 2%)

18

(1, 0%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

14

(0, 8%)

28

(1, 6%)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ

1

(0, 1%)

0

Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЕЛА нельзя исключить

4

(0, 2%)

6

(0, 3%)

Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение

139

(8, 1%)

138

(8, 1%)

Массивные кровотечения

14

(0, 8%)

20

(1, 2%)

а)Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением в дозе 20 мг один раз в сутки.

b) эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* г < 0, 0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 2, 0); соотношение рисков: 0, 680 (0, 443 – 1, 042), р=0, 076 («превосходит»).

В дослідженніEinsteinPE (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/ антагонист вітамінуК по первичным показателем эффективности
[г = 0, 0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1, 123 (0, 749-1, 684)]. Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0, 849 [(95 % ДИ: 0, 633-1, 139), номинальное значение г = 0, 0275]. Значения МНО находятся в границах терапевтического диапазона в среднем 63 % времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и
65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем середньогоПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2, 0-3, 0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (г = 0, 082 для взаимодействия). В пределах самого терцилю соответственно до центра, соотношение рисков в случае приема ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0, 642 (95 % ДИ: 0, 277-1, 484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [10, 3 % (249/2412)], чем в группе, получавшей эноксапарин / антагонист витамина К [11, 4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1, 1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2, 2 % (52/2405)] с соотношением рисков 0, 493 (95 % ДИ: 0, 308-0, 789).

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІEinstein РЕ

Популяция исследования

4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ксарелто)

3, 6 или 12 месяцев

N= 2 419

Эноксапарин/антагонист витамина Кb)

3, 6 или 12 месяцев

N=2 413

Симптомная рецидивирующая ВТЭ*

50

(2, 1%)

44

(1, 8%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

23

(1, 0%)

20

(0, 8%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

18

(0, 7%)

17

(0, 7%)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ

0

2

(< 0, 1%)

Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЕЛА нельзя исключить

11

(0, 5%)

7

(0, 3%)

Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение

249

(10, 3%)

274

(11, 4%)

Массивные кровотечения

26

(1, 1%)

52

(2, 2%)

а)Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением в дозе 20 мг один раз в сутки.

b) эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* Р < 0, 0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2, 0); соотношение рисков: 1, 123 (0, 749-1, 684).

Был проведен сводный анализ результатов исследований einsteindvtи РЕ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 4).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІEinsteinDVT таEinstein РЕ

Популяция исследования

8 281 пациент с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ксарелто)

3, 6 или 12 месяцев

N= 4 150

Эноксапарин/ антагонист витамина Кb)

3, 6 или 12 месяцев

N=4 131

Симптомная рецидивирующая ВТЭ*

86

(2, 1%)

95

(2, 3%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

43

(1, 0%)

38

(0, 9%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

32

(0, 8%)

45

(1, 1%)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ

1

(< 0, 1%)

2

(< 0, 1%)

Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЕЛА нельзя исключить

15

(0, 4%)

13

(0, 3%)

Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение

388

(9, 4%)

412

(10, 0%)

Массивные кровотечения

40

(1, 0%)

72

(1, 7%)

а)Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением в дозе 20 мг один раз в сутки.

b) эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* Р < 0, 0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1, 75); соотношение рисков: 0, 886 (0, 661-1, 186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0, 771[(95 % ДИ: 0, 614-0, 967), номинальное значение г = 0, 0244].

Исследование einstenextension (см. таблицю5) ривароксабан продемонстрировал преимущества плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, пролеченных ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у больных, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, которые получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, чем у пациентов, которые лечились плацебо.

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІEinsteinExtension

Популяция исследования

1197 пациентов, у которых продолжалось лечение или профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии

Терапевтические дозы и продолжительность

Ксарелто)

6 или 12 месяцев

N= 602

Плацебо

6 или 12 месяцев

N=594

Симптомная рецидивирующая ВТЭ*

8

(1, 3%)

42

(7, 1%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

2

(0, 3%)

13

(2, 2%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

5

(0, 8%)

31

(5, 2%)

Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЕЛА нельзя исключить

1

(0, 2%)

1

(0, 2%)

Массивные кровотечения

4

(0, 7%)

0

(0, 0%)

Клинически значимые немассивные кровотечения

32

(5, 4%)

7

(1, 2%)

а)Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* г < 0, 0001 («превосходит»); соотношение рисков: 0, 185 (0, 087-0, 393).

В дослідженніEinstenChoice (см. таблицу 6) лекарственное засібКсарелтоÒ в дозах 20 мг и
10 мг продемонстрировал преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения)был сходен у пациентов, получавших лекарственное средство в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению зацетилсалициловой кислотой в дозе100 мг.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІEinsteinChoice

Популяция исследования

3396 пациентов с длительныйпрофилактикойповторного возникновения ТГВ

Терапевтические дозы

КсарелтоÒ 20 мг

1 раз в сутки

N= 1107

КсарелтоÒ 10 мг

1 раз в сутки

N= 1127

АСК 100 мг

1 раз в сутки

N= 1131

Медиана длительности терапии [интерквартильный диапазон]

349 [189-362] дней

353 [190-362] дни

350 [186-362] дней

Симптомная рецидивирующая ВТЭ*

17
(1, 5%)*

13
(1, 2%)**

50
(4, 4%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

6
(0, 5%)

6
(0, 5%)

19
(1, 7%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

9
(0, 8%)

8
(0, 7%)

30
(2, 7%)

Летальная ТЭЛА/Смертельные случаи, когда наличие ТЕЛА нельзя исключить

2
(0, 2%)

0

2
(0, 2%)

Симптомнарецидивируючавте, инфаркт миокарда, инсультабосистемнаемболия вне пределов ЦНС

19
(1, 7%)

18
(1, 6%)

56
(5, 0%)

Массивные кровотечения

6
(0, 5%)

5
(0, 4%)

3
(0, 3%)

Клинически значимые немассивные кровотечения

30
(2, 7)

22
(2, 0)

20
(1, 8)

Симптомная рецидивирующая ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая польза)

23
(2, 1%)+

17
(1, 5%)++

53
(4, 7%)

* г < 0, 0001 («превосходит»)КсарелтоÒ20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0, 34 (0, 20-0, 59);

** г < 0, 0001 («превосходит»)КсарелтоÒ10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0, 26 (0, 14-0, 47) ;

+КсарелтоÒ20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0, 44 (0, 27-0, 71), p= 0, 0009 (номинальное);

++КсарелтоÒ10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0, 32 (0, 18-0, 55), p< 0, 0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составила 0, 7 %, рецидивирующий ВТЭ– 1, 4 %, летальных исходов из всех причин – 0, 5 %. В исходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках был применен предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту предрасположенности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана в сравнении с традиционной терапией скорректированные отношение рисков серьезных кровотечений, рецидивирующий ВТЭ и летальных последствий из всех причин составляют соответственно 0, 77 (95 % ДИ 0, 40-1. 50), 0, 91 (95 % ДИ 0, 54-1, 54) и 0, 51 (95 % ДИ 0, 24-1, 07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного Показания.

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан было по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфоліпідним синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардіоліпінові антитела, анти-бета-2-гликопротеине антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 – варфарина (МНО 2, 0-3, 0). Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабану (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Применение детям

Европейское медицинское агентство отложило обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний.

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей смотри раздел «Дети».

Фармакокинетика.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смах) достигаются через
2-4 часа после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после перорального применения дозы 2, 5 мг и 10 мг высокая (80-100 %) независимо от приема пищи. Применение таблетки ривароксабана 2, 5 мг и 10 мг во время употребления пищи не влияет на (площадь под кривой зависимости концентрация – время) тасмахривароксабана. Ксарелто® таблетки 2, 5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой до дозы около 15 мг (один раз в сутки). В случае применения высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление является более выраженным при приеме лекарственного средства натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70 %).

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте.

Отмечается 29% и 56% снижение в исмах при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC іСмах) была сопоставима для ривароксабана 20 мг назначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая, предсказуем, дозо-пропорциональное фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования по биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека является высоким и составляет около 92 % - 95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения-умеренный, показатель VSS (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Метаболизм и выведение

из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов

почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается ізоферментамиСУР3А4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Исходя из полученныхinvitro данным, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Важнейшим соединением в плазме человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4, 5 часа. При пероральном применении выведение ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Особые группы больных

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение в 1, 5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы.

Различные весовые категории

. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 КГИ более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет необходимости в коррекции дозы.

Межэтнические особенности

. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс Аза классификацией Чайлда– пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1, 2-кратное увеличение) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда– пью) средняя частота ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Aucнезвязанного вещества повышалась в 2, 6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (2, 6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ (2, 1-кратно) продлевался. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда – Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяли по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), среднетяжелым (клиренс креатинина
30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1, 4, 1, 5 и 1, 6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1, 5, 1, 9 и 2 раза больше по сравнению с таким у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1, 3, 2, 2 и 2, 4 раза соответственно. Данные относительно пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл / мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывания с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина
< 15 мл / мин. Ксарелто® следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина
15-29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования – 90 %) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического/ фармако-динамического (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПВ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5-30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Эмах модели. По ПЧ – наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент – от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК / ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов, на базовые уровни фактора Ха и ПЧ влияли хирургические вмешательства, в результате чего возникали различия углового коэффициента соотношения концентрация/ПЧ между показателями после оперативного вмешательства и в стабильном состоянии.

Детский возраст

. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства у детей и подростков до 18 лет не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана.

Не зарегистрировано влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) удорослихпацієнтів, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющие нестабильные гемодинамические показатели).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

Клинически значимое активное кровотечение.

Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное розширеннявен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутрішньоспінальні или внутрішньоцеребральні сосудистые аномалии.

Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракціонованим гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана етексилат, апіксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания печени, ассоциирующиеся с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и с (по классификации Чайлда – пью) (см. раздел «фармакокинетика»).

Возраст пациента до 18 лет.

Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2, 6-кратного/2, 5-кратного повышения средней рівноважноїAUC ривароксабана и 1, 7-кратного/1, 6-кратному увеличению средней Смах ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольної групитакими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ–протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P–gp(см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3a4 абоР-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме в меньшей степени.

Например, Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который является мощным ингибитором sur 3a4 и ингибитором R-gp средней интенсивности, вызвал 1, 5-кратное увеличение средних значений AUC и 1, 4-кратное увеличение Смах ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел "особенности применения").

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изоферментсур 3a4 іР-gp, вызывал 1, 3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Смах ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1, 8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1, 6-кратное увеличение Смах ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Смахривароксабану в 1, 6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором 3a4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1, 4-кратное увеличение средних значений и 1, 3-кратное увеличение вкусов ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел "особенности применения").

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарону, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)]. Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты( НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза – 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, что не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-Селектина или gpiib/IIIa-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ІЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов повышается риск развития кровотечений у пациентов, которые одновременно применяют СИОЗС или ІЗЗСН вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2, 0-3, 0) на ривароксабан

(20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2, 0-3, 0) протромбиновое время и МНО (тест Neoplastin) увеличивались более как аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбіновий потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Хата ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНВпри достижении Сміпривароксабану (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан менее всего влияет на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором 3a4 іР-gp, приводило к примерно 50% снижению среднего уровня ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими індукторамиСУР3А4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует любые важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свертываемости крови(ПЧ, АЧТВ, HepTest) является предсказуемым, с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «фармакологические свойства»).

Особенности применения.

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клинический надзор, что соответствует практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают лекарственное средство КсарелтоÒ, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение лекарственного средства ксарелто прекращают (см. раздел "передозировка").

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальную вагинальную кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Несмотря на это, дополнительно до надлежащего клинического надзора в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии(см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, получающих лекарственное средство Ксарелто для профилактики ВТЭ после оперативного вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, рекомендуются регулярные медицинские осмотры, тщательное наблюдение за дренированием хирургических ран и периодический контроль уровня гемоглобина.

При любом снижении гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана при помощи откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения о экспозицию ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1, 6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы " способ применения и дозы», «фармакологические свойства»).

Ксарелто® следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые параллельно применяют лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольної группы (например кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно ізоферментівСУР 3A4 таР-gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2, 6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ІЗЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

* врожденной или приобретенной патологии свертываемости крови;

• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;

• иного желудочно-кишечного захворюваннябез язв в активной стадии, что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);

* сосудистой ретинопатии;

* бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Хирургические вмешательства при переломах бедра

Ривароксабан не изучали в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, которые имеют подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардіоліпінові антитела, анти-бета-2-гликопротеине антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений по сравнению с таковыми при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия

Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксарелто® как альтернативу нефракционированному гепарину для пациентов с легочной эмболией, которые имеют нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлено.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксіальній анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимого паралича, у пациентов, которые применяют антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовящимся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированной с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установление или извлечение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. раздел «фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер изымать не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства (других, чем эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов)

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто®
10 мг следует прекратить как минимум за 24 часа до начала вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® нужно восстановить послепроведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнуто адекватного гемостаза, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролізтаDRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в післяреєстраційний период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является самым высоким в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® беременными женщинами не изучалась.

Результаты исследований на животных указывают на непродуктивную токсичность (см. раздел «фармакологические свойства»). Черезпотенційну репродуктивную токсичность, значительный риск кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучались. Уходидоисследований на животных установлено, что сароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. раздел «фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщали о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при условии эффективного гемостаза.

Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа ортопедического оперативного вмешательства.

· Післявтручання по поводу заміникульшового сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 5 недель.

* Послезаменительоленного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

В течение первых 3 нед для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется призначатипо 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего – по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Краткосрочную терапию (по крайней мере в течение 3 месяцев) следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать для пациентов зТГВ или ТЭЛА, которые не связаны с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз в сутки с целью профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Период

Режим дозирования

Общая суточная доза

Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

1-21 день

15 мг дважды в сутки

30 мг

22 день и далее

20 мг один раз в день

20 мг

Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Послезавершение терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев

10 мг один раз в сутки или

20 мг один раз в день

10 мг

или 20 мг

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Ксарелто® по 15 мг во время лечения по 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1-21 день) пациент должен немедленно принять таблетку лекарственного средства Ксарелто®, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто® в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продлить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки, пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованной дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

У пациентов, которые проходят лечение ТГВ, ТЭЛА и которым проводят профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение лекарственного средства Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2, 5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышены. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО.

В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с Ксарелто®, пока показатель МНО не будет составлять ≥ 2.

В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартное дозирование антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно применяет лекарственное средство Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).


Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например нефракціонованого гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Несмотря на это, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

· Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов: при назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

· Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) степени: в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. В дальнейшем, при рекомендуемой дозе 20 мг один раз в сутки, следует рассмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в сутки, если оцененный риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «особенности применения», «Фармакодинамика» и «фармакокинетика»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, что ассоциируются с коагулопатией, которая приводит к клинически значимому риску кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда – Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется(см. раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется(см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Ксарелто®, 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом перорально.

Таблетки Ксарелто®в измельченном виде могут быть введены через желудочный зонд. Правильное расположение зонда в желудке должно быть проверено перед введением Ксарелто®. Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд следует промыть водой (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто® детям до 18 лет не установлена. Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства детям до 18 лет.

Передозировка.

Зафиксированы редкие случаи передозировки до 600 мг без таких осложнений как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеющийся специфический нейтрализующее средство (андексанет альфа), который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабанустановит примерно 5-13 часов (см. раздел «фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность застосуванняспецифічного нейтрализующего средства (андексанету альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтних лекарственных средств обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный факторVIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения цихлечебных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. раздел«Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витаминк не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.

Безопасность лекарственного средства Ксарелто® оценивали в ході13 исследованиях фазы III за участі53103 пациентов, которые получали лечение ривароксабаном (см. таблицу 7).


Таблица 7. Количество пациентов, участвовавших в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях фазы III.

Показания

Количество пациентов*

Общая суточная доза

Максимальная продолжительность лечения

Предупреждение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым выполняется плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

6 097

10 мг

39 дней

Профилактика ВТЭ у соматических больных

3 997

10 мг

39 дней

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов

6790

День 1-21: 30 мг

День 22 и далее: 20 мг

После не менее 6 месяцев: 10 мг или 20 мг

21 месяц

Предупреждение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

7 750

20 мг

41 месяц

Предупреждение атеротромботических явлений у пациентов после ГКС

10 225

5 мг или 10 мг соответственно, одновременно с АСК или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином

31 месяц

Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА

18244

5 мг одновременно с АСК или 10 мг

47 месяцев

* Пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу ривароксабана.

Чаще всего у пациентов, которые получали ривароксабан, сообщали о отмечены такие побочные реакции как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4, 5 %) и желудочно-кишечных кровотечениях (3, 8 %).

Таблица 8. Частота развития кровотечений и анемии у пациентов, которые получали ривароксабан в течение исследования фазы III

Показания

Любое кровотечение

Анемия

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) удорослихпацієнтів, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

6, 8% пациентов

5, 9% пациентов

Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов

12, 6% пациентов

2, 1% пациентов

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива

23 % пациентов

1, 6% пациентов

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляциейпредсердий

28 на 100 пациенто-лет

2, 5 на 100 пациенто-лет

Профилактика атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ГКС)

22 на 100 пациенто-лет

1, 4 на 100 пациенто-лет

Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА

6, 7 на 100 пациенто-лет

0, 15 на 100 пациенто-лет**

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, відрепортовані и рассмотрены.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору побочных явлений.

Ниже в таблице 9 приведена частота побочных реакций, возникавших при применении лекарственного средства Ксарелто®. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частотапобічнихреакцій определяется такимобразом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 –
< 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редкие (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмеченные у пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или в пострегистрационном периоде*

Часто

Нечасто

Одиночные

Очень редко

Частота неизвестна

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)A, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок

Расстройства со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль

Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние

Пнарушения со стороны органов зрения

Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

Сэрцэви пнарушения

Тахикардия

Сосудистые нарушения

Артериальная гипотензия, гематома

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки

Носовое кровотечение, кровохарканье

Расстройства сстороныжелудочно-кишкового тракта

Кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвота

Сухость во рту

Гепатобилиарные нарушения

Повышение уровня трансаминаз

Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня гамма-глутамилтранс-феразы (ГГТ)A

Желтуха, повышение уровняконъюгированного билирубина (с или без одновременного повышения уровня АЛТ), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение)

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожное и подкожное кровоизлияния

Крапивница

Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

Нарушения со стороныопорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани

Боль в конечностях

Гемартроз

Кровоизлияния в мышцы

Компарт-мент-синдром вследствие кровотечения

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и менорагіюВ), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)

Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, вызвавшего гипоперфу-Зию

Системные нарушения и состояния, связанные с местомприменивние лекарственного средства

Лихорадка, периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности(включая утомляемость и астению)

Плохое самочувствие (включая недомогание)

Локализованный отека

Результаты анализов

Повышение уровня лактатдегидро-геназы (ЛДГ)A, повышение уровня липазиа, повышение уровня амилазиа

Травмы, отравления, процедурные осложнения

Постпроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из ран), кровоподтеки, секреция из раны A

Сосудистая псевдо-аневризмаС

A Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

B Отмечены в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет.

С определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ГКС (после чрескожного вмешательства).

* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору побочных реакций. Поскольку частота побочных реакций не увеличилась и не было идентифицировано новых побочных реакций данные дослідженняСОМРАЅЅ не было включено для расчета частоты в данной таблице.

Информация относительно отдельных побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего кровотечения или открытой в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальную вагинальную кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Несмотря на это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечдля определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и / или у пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство, которое влияет на гемостаз (см. раздел «особенности применения. Риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и / или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичных осложнениях, известные как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому во время оценки состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 (5×1) или 10 (10×1), или 100(10×10)таблеток в блистере.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Месторасположение.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.