КОТЕЛЛИК таблетки 20 мг

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 20 мг

Таблетки, 20 мг

Упаковка

Блистер №21x3

Блистер №21x3

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КОБИМЕТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15199/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кобиметинибу 20 мг в форме кобиметиниба гемифумарата 22, 20 мг
  • Торговое наименование: КОТЕЛЛІК®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №21x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КОТЕЛЛИК таблетки 20 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применениялекарственного средства

Котеллік®

(Cotellic®)

Состав:

действующее вещество: сobimetinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кобиметинибу 20 мг в форме кобиметиниба гемифумарата 22, 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН‑101; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат;

смесь пленочной оболочки: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, примерно 6, 6 мм в диаметре, с тиснением «СОВ» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХL01XE38.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кобіметиніб является обратным селективным алостеричним пероральным ингибитором, который блокирует путь, опосредованный мітогенактивованою протеїнкіназою (MAPK), избирательно воздействуя на мітогенактивовану киназу, регулируемую позаклітинними сигналами MEK 1 и MEK 2, что приводит к подавлению фосфорилирования киназы, регулируемой позаклітинними сигналами ERK 1 и ERK 2. Таким образом, кобіметиніб блокирует пролиферацию, индуцированную путем, опосредствованным MAPK, через подавление сигнального узла MEK1/2.

В доклинических моделях комбинированное применение кобіметинібу и вемурафенібу продемонстрировало, что путем одновременного целенаправленного воздействия на мутированные белки BRAF V600 и белки MEK в клетках меланомы комбинация двух препаратов подавляет реактивацию MAPK‑опосредованного пути через MEK1/2, что приводит к более выраженному угнетению внутриклеточной передачи сигнала и уменьшения пролиферации опухолевых клеток.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями кобиметиниб продемонстрировал умеренную скорость всасывания со среднимтмахна уровне 2, 4 часа. Средняя рівноважнаСмах іAUC0‑24становили 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл соответственно. Соотношение средней аккумуляции в равновесном состоянии составляло примерно 2, 4 раза.

Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне дозы ~ 3, 5 мг – 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобіметинібу составила 45, 9% (90% доверительный интервал: 39, 7%, 53, 1%) у здоровых лиц. У здоровых лиц было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что кобиметиниб подвергался выраженному метаболизму и выводился с фекалиями. Количество всосавшегося препарата составляло около 88%, что свидетельствует о высокой степени всасывания и пресистемный метаболизм.

На фармакокинетику кобіметинібу не влияет одновременное применение с пищей (пища с высоким содержанием жира) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокінетикукобіметинібу, препарат можно применять с или без пищи.

Распределение

Кобиметиниб связывается с белками плазмы крови на 94, 8 %in vitro. Не наблюдалось связывания с эритроцитами у человека (соотношение крови к плазме 0, 93).

Объем распределения составил 1050 л у здоровых лиц, получавших препарат внутривенно в дозе 2 мг. Очевидный объем распределения на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа составил 806 л у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Кобиметиниб является субстратом P-gpin vitro. Неизвестно, проникает ли кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Окисление с помощью sur3аи глюкуронидация с помощью gt2b7 очевидно являются основными путями метаболизма кобиметиниба. Кобиметиниб является основным веществом в плазме крови. Окислительные метаболиты в количестве более 10% общей циркулирующей радиоактивности или метаболиты, специфичные для человека, не наблюдались в плазме крови. Неизмененный лекарственное средство в фекалиях и моче составляет 6, 6 % и 1, 6 % принятой дозы соответственно, что свидетельствует о том, что кобіметиніб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Данныеиn vitroсвидетельствуют, что кобиметиниб не является ингибиторомоат1, OAT3 или 2.

Вывод

Кобиметиниб и его метаболиты охарактеризованы в исследовании баланса массы у здоровых лиц. В среднем 94% дозы восстановилось в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выделяется с фекалиями.

После внутривенного введения кобіметинібу в дозе 2 мг средний клиренс в плазме крови составлял 10, 7 л/час. Средний очевидный клиренс после перорального приема в дозе 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями составлял 13, 8 л/ч.

Средний период полувыведения кобиметиниба после перорального приема составлял 43, 6 часа (диапазон: от 23, 1 до 69, 6 часа). Томуперіод до полного удаления кобіметинібу из системного кровотока может длиться до 2 недель после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, начальный статус (Восточная объединенная онкологическая группа (ECOG)), легкое и умеренное нарушение функции почек не влияли на фармакокинетику кобіметинібу. Первоначальный возраст и начальная масса тела были идентифицированы как статистически значимые ковариаты для клиренса кобиметиниба и объема распределения соответственно. Однако анализ чувствительности свидетельствует о том, что ни одна из этих ковариат не имела клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

Пол не влияет на экспозицию кобіметинібу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 210 женщин и 277 мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на экспозицию кобіметинібу, за данимипопуляційного фармакокинетического анализа, который включал 133 пациентов в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе доклинических данных и исследовании баланса массы у человека, кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Официальных исследований фармакокинетики не проводили у пациентов с нарушением функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ при применении данных 151 пациента с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до90 мл/мин), 48 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 доменше чем 60 мл/мин) и 286 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина больше или равна 90 мл/мин) показал, что клиренс креатинина не имеет важного влияния на экспозицию кобіметинібу. Легкое или умеренное нарушение функции почек не влияет на экспозицию кобіметинібу на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данных по применению препарата Котеллик®пациентам с тяжелой почечной недостаточностью очень мало.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику кобіметинібу изучали в 6 лиц с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда‑Пью), у 6 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда‑Пью), у 6 лиц с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) и у 10 здоровых человек. Системная общая экспозиция кобіметинібу после применения однократной дозы была сходной у лиц с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами, в то время как у лиц с тяжелым нарушением функции печени наблюдалась меньшая общая экспозиция кобіметинібу (AUC0‑∞соотношение геометрических средних 0, 69 в сравнении со здоровыми лицами), что не считалось клинически значимым. Экспозиция несвязанного кобіметинібу была сходной у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени, в то время как у лиц с тяжелым нарушением функции печени экспозиция была вдвое больше (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Исследования фармакокинетики кобиметиниба у детей не проводили.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Котеллик®показан для применения в комбинации с вемурафенибом для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (см. разделы "особенности применения»и "фармакодинамика").

Противопоказания.

Повышенная чувствительность докобиметиниба или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб

ИнгибиторыCYP3A

КобіметинібметаболізуєтьсяСУР3А, іAUCкобіметинібу увеличивалась примерно у7 раз в присутствии мощного інгібіторуСУР3А(итраконазол)у здоровых лиц. Величина взаимодействия потенциально может быть меньше у пациентов.

Мощные ингибиторыCYP3A4(см. раздел " особенности применения»)

Следует избегать одновременного применения мощных інгібіторівСУР3Апід время лечения кобіметинібом. Мощные ингибиторисур3а4 включают (но не ограничиваются) ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, интраконазол, вориконазол, Кларитромицин, телитромицин, посаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если возможно избежать одновременного применения с мощным ингибитором сур3а, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности. Если мощные інгібіториСУР3Азастосовувати краткосрочно (до 7 дней), следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии кобіметинібом на период применения ингибитора.

Умеренные ингибиторыCYP3A4(см. раздел " особенности применения»)

Следует проявлять осторожность при одновременном применении кобиметиниба с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают (но не ограничиваются) амиодарон, эритромицин, флуконазол, Миконазол, Дилтиазем, Верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. Если кобиметиниб применять одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательноконтролировать на предмет безопасности.

Слабые ингибиторыCYP3A4

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.

ИндукторыCYP3A

Одновременное применение кобіметинібу с мощным индуктором CYP3A не изучали в клиническом исследовании, однако возможно уменьшение экспозиции кобіметинібу. Поэтому следует избегать одновременного применения с умеренными и мощными индукторами CYP3A(например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и зверобоем). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных препаратов с отсутствием или минимальной индукционной активностью относительно 3а. Поскольку концентрация кобіметинібу может существенно снижаться при одновременном применении с умеренными и сильными индукторами CYP3A, эффективность для пациентов может ухудшаться.

ИнгибиторыP- гликопротеина

Кобиметиниб представляет собой субстратомР-гликопротеин (P‑gp). Одновременное применение інгібіторівР‑gp, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально может увеличивать концентрацию кобіметинібу в плазме крови.

Влияние кобиметиниба на другие лекарственные средства

СубстратыCYP3A иCYP2D6

Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов со злокачественными новообразованиями показал, что концентрации мидазолама в плазме крови (чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) не менялись в присутствии кобіметинібу.

СубстратыCYP1A2

Invitroкобиметиниб является возможным индуктором CYP1A2 и, таким образом, он может уменьшать экспозицию субстратов этого фермента, например теофиллина. Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили с целью оценки клинического значения этой находки.

Субстраты BCRP

In vitroкобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили с целью оценки этой находки, и нельзя исключить клинически значимое угнетение BCRP в кишечнике.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафениб

Нет данных о каком-либо клинически значимом межбольничном взаимодействии между кобиметинибом и вемурафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, и поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобіметинібу на системы транспортировки лекарственных средств

Исследованиеin vitroпоказали, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако кобиметиниб слабо подавляет эти транспортеры. Клиническое значение этих находок не исследовали.

Дети

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Котеллик®в комбинации с вемурафенибом следует подтвердить положительный статус мутацийbraf V600 меланомы у пациентов с помощью валидированного теста.

Применение препаратукотеллик®в комбинации с вемурафенибом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении ингибитором BRAF

Существуют ограниченные данные относительно пациентов, получающих комбинацию препарата Котеллик®с вемурафенибом, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущем применении ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность этой комбинации будет меньше у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому до назначения комбинированной терапии пациентам, получавшим лечение ингибитором BRAF, следует рассмотреть другие варианты лечения. Последовательность схем лечения после прогрессирования при терапии ингибитором BRAF не установлена.

Применение препаратукотеллик®в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Безопасность и эффективность комбинированного лечения препаратами Котеллик®и вемурафениб не изучали у пациентов с меланомой с мутациейbraf V600, которая метастазировала в головной мозг. Внутричерепная активность кобіметинібу на настоящее время неизвестна (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Кровотечение

Могут возникать кровотечения, в том числе обширные кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует с осторожностью применять препарат пациентам, у которых имеются дополнительные факторы риска кровотечений, такие как метастазы в мозг, и/или пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, увеличивающие риск кровотечения (включая антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию). Информацию о лечении кровотечения см. В разделе " способ применения и дозы».

Серозная ретинопатия

Серозная ретинопатия(накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалась у пациентов, получавших лечение Мэк‑ингибиторами, включая препарат Котеллик®(см. раздел «Побочные реакции»). Большинство явлений были представлены как хориоретинопатия или отслойка сетчатки.

Среднее время до первого появления серозной ретинопатии составил 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство случаев, которые наблюдались в клинических исследованиях, исчезали, или их тяжесть уменьшалась до бессимптомного степени 1 после перерыва в лечении или уменьшения дозы.

Во время каждого посещения состояние пациентов следует оценивать на предмет появления новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений. При выявлении новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений рекомендуется проведение офтальмологического обследования. При диагностировании серозной ретинопатии следует отложить лечение препаратом Котеллік®, пока интенсивность визуальных симптомов не уменьшится до степени ≤И. Серозную ретинопатию можно корректировать с помощью прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Дисфункция левого желудочка

Сообщали о снижении фракции выброса левого желудочка от исходного уровня у пациентов, которые получали препарат Котеллік®(см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого появления этого явления составил 4 месяца (1-13 месяцев).

Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать до начала лечения с целью определения начального значения, далее через первый месяц лечения, а затем – по меньшей мере каждые 3 месяца или по клиническим показаниям к прекращению лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от начального значения можно корректировать, прерывая лечения, уменьшая дозу или прекратив лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всем пациентам, у которых лечение восстановленное со снижением дозы препарата Котеллік®, следует определять фракцию выброса левого желудочка примерно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а далее – по клиническим показаниям.

Пациентов с начальным показателем фракции выброса левого желудочка ниже установленной нижней границы нормы или ниже 50 % не изучали.

Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени

Отклонения от нормы лабораторных показателей со стороны печени могут наблюдаться при применении препарата Котеллик®в комбинации с вемурафенибом и при применении вемурафениба в монотерапии (см. инструкцию для медицинского применения для данного лекарственного средства).

Отклонения от нормы лабораторных показателей со стороны печени, особенно повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) наблюдалось у пациентов, которые получали лечение препаратами Котеллік®и вемурафеніб(см. раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще при наличии клинических показаний(см. раздел «Способ применения и дозы»).

При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени III степени следует прервать лечение вемурафенибом или уменьшить его дозу. При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени IV степени следует прервать лечение или снизить дозу, или отменить лечение как препаратом Котеллік®, так и вемурафенібом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Поступали сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Котеллик®(см. раздел "Побочные реакции").

При диагностировании рабдомиолиза лечение препаратом Котеллик® следует прервать и проводить мониторинг уровней КФК и других симптомов до нормализации клинических проявлений. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении лечения препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях повышение уровня КФК степеней III и IV, включая бессимптомное повышение, по сравнению с начальным уровнем также наблюдалось у пациентов, получавших препарат Котеллик®с вемурафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого повышения уровня КФК III степеней или ІVстановив 16 дней (диапазон – от 11 дней до 10 месяцев); среднее время до полного исчезновения симптомов составил 16 дней (диапазон – от 2 дней до 15 месяцев).

Следует определить уровни КФК и креатинина в сыворотке крови до начала лечения, чтобы установить их начальные значения, а затем контролировать ежемесячно во время лечения или по клиническим показаниям. Если уровень КФК в сыворотке крови повышен, необходимо проверить наличие признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин. В зависимости от степени тяжести симптомов или повышение КФК может быть нужно прервать лечение, уменьшить дозу или прекратить применение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея

У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик®, сообщали о случаях диареи степени ≥ III и тяжелой диареи.

Диарею следует лечить с помощью противодиарейных средств и поддерживающей терапии. При возникновении диареи ≥ III степени, что возникает, несмотря на поддерживающую терапию, лечение препаратами Котеллік®и вемурафеніб следует отложить до момента уменьшения интенсивности диареи до степени ≤ И. При рецидиве диареи≥ III степени дозу препаратов Котеллік®и вемурафеніб следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: інгібіториСУР3А4

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения препаратом Котеллік®. Следует проявлять осторожность при одновременном приеме умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Котеллік®. Если невозможно избежать одновременного применения с сильным или умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности и корректировка дозы в случаях, если это клинически показано (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

ПодовженняQT

Если во время лечения происходит 500 мс, см. инструкцию для медицинского применения иммурафениба (разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически свободное от натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять два эффективных метода контрацепции, например, презервативы или другие барьерные методы (со спермицидом, в случае наличия) во время лечения препаратом Котеллик®и в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения.

Беременность

Нет данных по применению препарата Котеллик®беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали эмбриолетальность и врожденные пороки крупных сосудов и черепа. Препарат Котеллік®не следует применять в период беременности, если это не является крайне необходимым, и только после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли кобиметиниб в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии препаратом Котеллік®следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Нет данных о влиянии кобиметиниба на фертильность человека. У животных исследования фертильности не проводили, однако наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивные органы самок. Клиническое значение этого воздействия неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Котеллик®имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работу с другими механизмами. О нарушениях зрения сообщали в некоторых пациентов, которые получали лечение кобіметинібом во время клинических исследований (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациентам следует посоветовать не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами при возникновении нарушений зрения или любых других побочных эффектов, которые могут влиять на их способности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Котеллик®в комбинации с вемурафенибом следует начинать и проводить под наблюдением квалифицированного врача, опытного в назначении противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом этого лечения у пациентов следует подтвердить положительный статус мутаций BRAF V600 меланомы с помощью валидированного теста (см. разделы «особенности применения» и «фармакодинамика»).

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Котеллик®составляет 60 мг (3 таблетки по 20 мг)1 раз в сутки.

Препарат Котеллик® принимать в течение 28-дневного курса. Каждая доза состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), которую следует принимать 1 раз в сутки в течение 21 дня непрерывно (от 1‑часня до 21‑часня – период лечения), а затем делать семидневный перерыв (от 22‑го дня до 28‑го дня – перерыв). Каждый следующий курс лечения препаратом Котеллик® следует начинать в течение 7 дней после перерыва в лечении.

Информацию о дозировке вемурафениба см. В инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Котеллик®следует продолжать, пока наблюдается польза от лечения или до возникновения неприемлемой токсичности (см. таблицу 1 ниже).

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы пропущен, ее следует принять, но не позже чем за 12 часов до приема следующей дозы для поддержания режима дозирования 1 раз в сутки.

Рвота

При возникновении рвоты после приема препарата Котеллік®пациенту не следует принимать дополнительную дозу в тот же день, а на следующий день лечение следует продолжить в соответствии с назначением.

Общие рекомендации по модификации дозы

Решение о снижении дозы препарата Котеллік®или обоих препаратов должно базироваться на оценке врачом индивидуальной безопасности пациента или переносимости. Модификацию дозы препарата Котеллик®следует проводить независимо от модификации дозы вемурафениба.

Если приемдоз пропущен в связи с токсичностью, эти дозы не следует пытаться компенсировать. После того как доза была снижена, ее не следует увеличивать впоследствии.

В таблице 1 Ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик®.

Рекомендации по модификации дозы препарата Котеллік®

Таблица 1.

Степень (CTC-AE)*

Рекомендуемая доза препарата Котеллік®

Степень I или степень II (переносимая)

Снижение дозы не требуется.

Поддерживали прием препарата Котеллік® в дозе 60 мг 1 раз в сутки (3 таблетки).

Степень III (непереносимая) или степень III / IV

Первое появление

Прекратить лечение до уменьшения токсичности до степени≤ И возобновить лечение в дозі40 мг 1 раз в сутки(2таблетки)

Второе появление

Прекратить лечение до уменьшения токсичности до степени≤ И возобновить лечение в дозе 20 мг 1 раз в сутки (1 таблетка)

Третье появление

Рассмотреть вопрос о постоянной отмене

* Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивалась по Общей терминологии критериев нежелательных явлений, версия 4. 0 (CTC‑AE)

Рекомендации по модификации дозы в связи с кровотечением

Явления ІVступеня или геморрагический инсульт: лечение препаратом Котеллік® следует прервать. Лечение препаратом Котеллик® следует окончательно прекратитиприкровотечах, связанных с применением препарата Котеллик®.

Явления III степени: лечение препаратом Котеллик® следует приостановить на время оценки нежелательного явления во избежание потенциального влияния на его развитие. Данные об эффективности модификации дозы препарата Котеллик® при кровотечениях отсутствуют. При рассмотрении вопроса о возобновлении лечения препаратом Котеллик® следует провести клиническую оценку состояния пациента. При наличии клинических показаний можно продолжать применение вемурафениба при прерывании лечения препаратом Котеллик®.

Рекомендации по коррекции дозы в связи с дисфункцией левого желудочка

Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения препаратом Котеллік®, если симптомы со стороны сердца связаны с применением препарата Котеллік®и не уменьшаются после временного прекращения.

Рекомендации по модификации дозы препарата Котеллик®для пациентов со снижением

фракции выброса левого желудочка от начального уровня

Таблица 2.

Состояние пациента

Значение фракции выброса левого желудочка

Рекомендуемая модификация дозы препарата Котеллік®

Значение фракции выброса левого желудочка после перерыва в лечении

Рекомендуемая суточная доза препарата Котеллик®

Бессимптомность

≥ 50%

(или 40-49% иабсолютное снижение от начального уровня< 10%)

Продолжить применение в текущей дозе

Не применимо

Не применимо

˂ 40%

(или 40-49%и

≥ 10%

абсолютное снижение от начального уровня)

Прекратить лечение на

2 недели

Абсолютное снижение на 10% от начального уровня

первое появление: 40мг

второе появление: 20мг

третяпоява:

окончательная отмена

˂ 40%

(или абсолютное снижение на≥ 10% от начального уровня)

Постоянная отмена

Симптомность

Не применимо

Прекратить лечение на

4 недели

Симптомы отсутствуют, и абсолютное снижение

10%от начального уровня

первое появление: 40мг

другапоява: 20мг

третяпоява:

окончательная отмена

Симптомы отсутствуют, и 40%

(или абсолютное снижение на≥ 10% от начального уровня)

Окончательная отмена

Симптомы наличествуют независимо от фракции выброса левого желудочка

Окончательная отмена

Лечение вемурафенибом может продолжаться во время модификации лечения препаратом Котеллик®, если это клинически показано.

Рекомендации по модификации дозы в связи с рабдомиолизом и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Рабдомиолиз или симптоматическое повышение уровня КФК

Лечение препаратом Котеллик®следует прервать. Если в течение 4 недель симптомы рабдомиолиза или уровень креатинфосфокиназы (КФК) не уменьшаются, то лечение препаратом Котеллік® следует окончательно прекратить.

Если в течение 4 недель тяжесть заболевания уменьшилась по крайней мере на одну степень, то при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллик® можно восстановить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг. За состоянием пациентов следует проводить тщательный надзор. При модификации дозы препарата Котеллик®применение вемурафениба можно продолжать.

Бессимптомное повышение уровня КФК

Степень IV. Лечение препаратом Котеллик® следует прервать. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом уровень КФК не снижается до степени ≤ III, то лечение препаратом Котеллік® следует окончательно прекратить. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом Котеллік® уровень КФК снижается до степени ≤ III, то при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллік® можно возобновить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг, и тщательным наблюдением за состоянием пациента. При модификации дозы препарата Котеллик®применение вемурафениба можно продолжать.

Степень ≤ III. После исключения рабдомиолиза модификация дозы препарата Котеллік® не нужна.

Рекомендации по модификации дозы препарата Котеллик® при применении с вемурафенибом

Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени

Степень I и II: при отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени лечение препаратом Котеллик®и вемурафенибом следует продолжать в назначенной дозе.

Степень III: лечение препаратом Котеллик®следует продолжать в назначенной дозе. Дозу вемурафениба можно уменьшить, если это клинически приемлемо. Информацию о дозировке вемурафениба см. В инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.

Степень IV: лечение препаратами Котеллик®и вемурафениб следует прервать. При уменьшении отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени до степени ≤ И в течение 4 недель лечения препаратом Котеллік®следует возобновить, уменьшив дозу на 20 мг, а вемурафеніб применить в клинически приемлемой дозе в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного средства. Лечение препаратом Котеллік®и вемурафенібом следует прекратить, если отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени не уменьшилось до степени ≤ И в течение 4 недель или если отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени IV степени возникает снова после начального улучшения.

Чувствительность к свету

При возникновении чувствительности к свету степени≤ II (переносимая) следует применять поддерживающую терапию.

При возникновении чувствительности к свету II степени (непереносима) или степени ≥ III: препараты Котеллік®и вемурафеніб следует отменить к уменьшению чувствительности до степени ≤ И. Лечение можно начать без изменения дозы препарата Котеллік®. Дозу вемурафениба следует уменьшить, если это клинически приемлемо, см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства относительно дальнейшей информации.

Сыпь

Сыпь может возникать при лечении как препаратом Котеллик®, так и вемурафенибом. Препарат Котеллик®и/или вемурафениб можно временно отменить и / или уменьшить их дозу, как клинически показано.

При сыпях степени ≤ II (переносимые) следует применять поддерживающую терапию. Дозировка препарата Котеллик®может быть продлена без модификации дозы.

Угревидная сыпь степени II (непереносимая) или степени ≥ III: следует придерживаться общих рекомендаций по модификации дозы препарата Котеллик®(Таблица 1). Дозировку вемурафениба можно продолжить при модификации лечения препаратом Котеллик®(если клинически показано).

Сыпь степени ІІ (непереносимий) или степени ≥ ІІІ невугреподібний или макулопапулезная: применение препарата Котеллік® можно продолжить без модификации дозы, если клинически показано. Применение вемурафениба можно временно прекратить и / или уменьшить дозу, см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства относительно дальнейшей информации.

УдлинениеQT

Если во время лечения проводится 500 мс, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба (см. раздел «способ применения и дозы») по коррекции дозы вемурафениба. Модификация дозы препарата Котеллик®не требуется при применении в комбинации с вемурафенибом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте≥ 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные по применению препарата Котеллик®пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничены, поэтому влияние нельзя исключить. Препарат Котеллік®следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может наблюдаться повышение концентрации несвязанного кобіметинібу в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении препарата Котеллік®могут возникать отклонения лабораторных показателей функции печени, поэтому следует проявлять осторожность пациентам с любой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты неевропеоидной расы

Безопасность и эффективность препарата Котеллик® для пациентов неевропеоидной расы не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Котеллик® для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.

Способ применения

Препарат Котеллик®предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целыми с водой. Препарат можно принимать с пищей или без пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Котеллик® для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Данных о передозировке в клинических исследованиях у человека нет. При подозрении на передозировку лечение кобиметинибом следует отложить и назначить поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке кобиметинибом нет.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Котеллік®в комбинации с вемурафенібом изучали у 247 пациентов с распространенной меланомой с мутацієюBRAF V600 в исследовании GO28141. Среднее время до появления первых нежелательных явлений≥ III степени составил 0, 6 месяца в группе применение препаратов Котеллік® + вемурафеніб сравнению с 0, 8 месяца в группе плацебо + вемурафеніб.

Безопасность применения препарата Котеллік®в комбинации с вемурафенібом также изучали у 129 пациентов с распространенной меланомой с мутацієюBRAF V600 в дослідженніNO25395. Профиль безопасности в дослідженніNO25395 был сравним с таковым у дослідженніGO28141.

В дослідженніGO28141, наиболее частыми побочными реакциями (> 20 %), которые наблюдались с большей частотой в группе применения препарата Котеллік®в комбинации с вемурафенібом, были диарея, сыпь, тошнота, повышение температуры, реакция фоточувствительности, повышение уровня АЛТ, АСТ, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови и рвота. Самыми частыми побочными реакциями (>20 %), которые наблюдались с самой высокой частотой в группе плацебо + вемурафениб, были артралгия, алопеция и гиперкератоз. Слабость наблюдалась с подобной частотой в обеих группах.

Полное описание всех побочных реакций, ассоциированных с лечением вемурафенибом, см. в краткой характеристике вемурафениба.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции определены по результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (GO28141), в котором изучали безопасность и эффективность применения препарата Котеллик®в комбинации с вемурафенибом по сравнению с применением только вемурафениба ранее нелеченным пациентам с нерезектабельной местно распространенной (стадия III) или метастатической меланомой (стадия IV) с мутациейbraf V600.

Частота побочных реакций определена на основе проведенного анализа по безопасности у пациентов, которым применяли кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом с медианой наблюдения 11, 2 месяца (дата завершения внесения данных – 19 сентября 2014 года).

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с меланомой, подано ниже по классификации Система Орган класс по MedDRA, частоте и степени тяжести. Частоту классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и 1/100), редко (≥ 1/10000 и 1/1000), очень редко ( 1/10000).

Ниже приведены побочные реакции, которые считаются связанными с применением препарата Котеллік®. В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести и сообщены в соответствии с ncictcaev4. 0 (общие критерии токсичности) для оценки токсичности в дослідженніGO28141.

Побочные реакции у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом в исследовании go28141^

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая кисты и полипы): часто– базальноклеточная карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома**, кератоакантома**.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто-анемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто – дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Со стороны органов зрения: очень часто-серозная ретинопатияа, нечеткость зрения; часто-нарушение зрения.

Сосудистые расстройства: очень часто-гипертензия, кровотечение*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто-диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто-фоточувствительность, сыпь, макуло-папулезная сыпь, угревидный дерматит, гиперкератоз**.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – рабдомиолиз***.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто-повышение температуры, лихорадка.

Исследование: очень часто-увеличение уровня креатинфосфокиназы, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня щелочной фосфатазы в крови; часто – уменьшение фракции выброса, повышение уровня билирубина в крови.

^ Дата завершения внесения данных-19 сентября 2014 года.

* См. подразделКровотечениевразделе«Описание отдельных побочных реакций»

** См. подразделКожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератозв разделе "Описание отдельных побочных реакций".

*** См. подраздел "рабдомиолиз «в разделе»Описание отдельных побочных реакций".

a Включает хоріоретинопатію и отслоение сетчатки, что свидетельствует о серозную ретинопатию (см. раздел «Особенности применения»).

B Объединенные данные включат отчеты о реакции фоточувствительности, солнечный ожог, солнечный дерматит, актинический эластоз.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечение

Кровотечения наблюдались чаще в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все типы и степени: 13% по сравнению с 7 %). Среднее время до первого появления составлял 6, 1 месяца в группе применения комбинации препаратукотеллик® с вемурафенибом.

Большинство явлений были степени I или II и не считались серьезными. Большинство побочных реакций исчезали без изменения дозы препарата Котеллік®. В постмаркетинговый период сообщали о больших кровотечениях (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. В случае возникновения кровотечения лечение следует проводить по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Рабдомиолиз

О случаях рабдомиолиза сообщали в постмаркетинговый период. Симптомы рабдомиолиза требуют соответствующего клинического обследования и лечения по показаниям одновременно с модификацией дозы препарата Котеллік® или с прекращением применения препарата, в зависимости от степени тяжести побочных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Фоточувствительность

Фоточувствительность наблюдалась с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были степени I или II, при этом события степени ≥ III возникли у 4% пациентов в группе комбинированного применения препарата Котеллик®+ вемурафениб по сравнению с 0% в группе плацебо + вемурафениб.

Не наблюдалось очевидной тенденции относительно времени появления явлений степени≥ III. Проявления чувствительности к свету степени≥ ІІІу группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафеніб в основном лечили с помощью лекарственных средств для местного применения в сочетании с прерыванием применения обоих препаратов: кобіметинібу и вемурафенібу(см. раздел«Способ применения и дозы»).

Не наблюдалось действие фототоксичности при применении препарата Котеллик®в режиме монотерапии.

ШКирна плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

Кожная плоскоклеточная карцинома наблюдалась с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 3% по сравнению с 13 %). О кератоакантом сообщали с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 2% по сравнению с 9 %). Гиперкератоз наблюдался с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 11% по сравнению с 30 %).

Серозная ретинопатия

Случаи серозной ретинопатии наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллік®(см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, которые сообщают о новых нарушениях зрения или об усилении уже имеющихся нарушений зрения, рекомендуется провести офтальмологическое обследование. Серозную ретинопатию можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Дисфункция левого желудочка

Снижение фракции выброса левого желудочка от исходного уровня наблюдалось у пациентов, которые получали препарат Котеллік®(см. раздел «Особенности применения»). Фракцию выброса левого желудочка следует определять до начала лечения с целью установления начальных значений, и далее через первый месяц лечения, а затем по меньшей мере каждые 3 месяца или согласно клиническим показаниям до момента отмены лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от начального значения можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонение от нормы лабораторных показателейфункции печени

Отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, в частности АЛТ, Асти щелочной фосфатазы, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик®в комбинации с вемурафенибом (см. раздел "особенности применения").

Показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще, если для этого имеются клинические Показания (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

Бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови наблюдалось с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб в исследовании go28141 (см. раздел «способ применения и дозы» и«особенности применения»). По1 случае рабдомиолиза с одновременным повышением уровня креатинфосфокиназы в крови зафиксировано в каждой группе лечения этого исследования.

В таблице 3 приведена частота измеренных отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и повышением уровня креатинфосфокиназы всех степеней и ступеней III–IV.

Лабораторные показатели функции печени и другие лабораторные показатели

в исследовании III фазы GO28141

Таблица 3.

Изменения сообщенных лабораторных данных

Кобиметиниб + вемурафениб

(n = 247)

(%)

Плацебо + вемурафениб

(n = 246)

(%)

Все ступени

СтупеніІІІ–IV

Все ступени

Степени-III-IV

Функциональная печеночная проба

Повышение уровня щелочной фосфатазы

69

7

55

3

Повышение уровня АЛТ

67

11

54

5

Повышение уровня АСТ

71

7

43

2

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

62

20

59

17

Повышение уровня билирубина в крови

33

2

43

1

Отклонения со стороны других лабораторных показателей

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

65

12

14

< 1

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В исследованииии фазы применения препарата Котеллик®в комбинации с вемурафенибом пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 247), 183 пациентов (74 %) были в возрасте 65 лет и 44 пациента (18 %) были в возрасте 65-74 года, 16 (6 %) были в возрасте 75-84 года и 4 пациента (2 %) были в возрасте 3 85 лет. Количество пациентов, у которых развились побочные явления, было сходным среди пациентов в возрасте 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет чаще развивались серьезные побочные реакции и побочные реакции, повлекшие отмену кобиметиниба, по сравнению с пациентами в возрасте 65 лет.

Нарушение функции почек

Исследование фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводили. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данные по применению препарата Котеллик®пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Препарат Котеллік®следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Срок годности.

5 лет

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 таблетке в прозрачном, двухслойном блистере из поливинилхлорида (ПВХ) / поливинилиденхлорида (ПВДХ) [контактный материал], с покровной фольгой.

По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария