КОРАКСАН 5 МГ таблетки 5 мг

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 5 мг

Таблетки, 5 мг

Упаковка

№14x2
№14x4

№14x4

от 374.51 грн

Есть эффективные аналоги

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КОРАКСАН 7,5 МГ 7,5 мг

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ(FR)

Таблетки

Rp

БРАВАДИН 7,5 мг

КРКА, д.д., Ново место(SI)

Таблетки

от 112.23 грн

Rp

БРАДИУМ 7,5 мг

АТ Фармак(UA)

Таблетки

Rp

ИВАКАРД 7,5 мг

Гриндекс(LV)

Таблетки

Rp

РАЕНОМ 7,5 мг

Гедеон Рихтер(HU)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

ИВАБРАДИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/3905/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5, 39 мг гидрохлорида ивабрадина
  • Торговое наименование: КОРАКСАН® 5 МГ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.

Упаковка

№14x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КОРАКСАН 5 МГ таблетки 5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Кораксан®5 мг (Coraxan® 5 mg)

Кораксан®7, 5 мг (Coraxan® 7. 5 mg)

Состав:

действующее вещество: ivabradine;

1 таблеткасодержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5, 39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7, 5 мг ивабрадина, что соответствует 8, 085 мг ивабрадина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кораксан®5 мг: таблетка продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками на обеих краях и тиснением «5» с одной стороны и «»- с другой.

Кораксан®7, 5 мг: таблетка треугольной формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с тиснением «7. 5» с одной стороны и «» − с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код ATX С01Е B17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ивабрадин – это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-потока, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипередсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с потоком сетчатки глаза, которые схожи по структуре соf-потокомсинусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичное ингибирование ивабрадиномиһ-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как своевременное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд. /мин (см. раздел "Побочные реакции").

При применении ивабрадина в рекомендуемых терапевтических дозах (5-7, 5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд. /мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

· в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или інтравентрикулярну проводимость или на корригированный интервал QT;

· у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка[ФВЛШ]составляет 30-45 %) ивабрадин не оказывал какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛШ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальное и антиішемічну эффективность івабрадину было доказано в ходе пяти вдвойне слепых рандомизированных исследований (в трех ‒ сравнивали с плацебо и по одному с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовали 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличение дозы івабрадину до 7, 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в міждозовий период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения івабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 сек. В ходе этого исследования антиангинальные и антиішемічні свойства івабрадину были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность івабрадину в дозах 5 и 7, 5 мг дважды в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии приблизительно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначавшегося дополнительно к атенолола в дозе 50 мг в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в міждозовий период (через 12 часов после приема).

Исследования продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальное и антиишемическая эффективность івабрадину были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ПД), что отражает потребность миокарда в кислороде в покое и во время физической нагрузки (ПД = ЧСС × систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (ад) и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило стойкий эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и смертности при участии 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛШ < 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии (86, 9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо как в общей популяции (относительный риск [ВР] 1, 00; p = 0, 94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд. /мин (ВР 0, 91; p = 0, 17). Однако в группе больных с ЧСС ≥ 70 уд. /мин, которые принимали ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальним ИМ уменьшилась на 36 % (p = 0, 001), а реваскуляризации коронарных сосудов – на 30 % (p =0, 016).

Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24% в группе ивабрадина (p = 0, 05). Это преимущество было вызвано главным образом значительным снижением частоты госпитализаций в результате им (42%; p = 0, 021). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным им было еще существеннее (73%; p = 0, 002)в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд. / мин.

В широкомасштабном исследовании Signify по изучению заболеваемости и смертности с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛШ > 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с более высокой дозировкой, чем утверждено (начальная доза 7, 5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов старше 75 лет] и титрація дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы по частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо (ВР 1, 08; Р = 0, 197). Брадикардия наблюдалась у 17, 9% пациентов группы ивабрадина (2, 1% в группе плацебо). Во время исследования 7, 1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией ІІ классу или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3, 4 % случаев в год против 2, 9 %, ВР 1, 18; р = 0, 018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класуССЅ ≥ И такого эффекта выявлено не было (n = 14 286) (ВР 1, 11; р = 0, 110).

Использование в исследовании выше утвержденной дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование заболеваемости и смертности, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛШ ≤ 35 %). В исследовании принимали участие больные с систолической ХСН II‒IV функциональных классов (по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью ≥ 4 недель и ЧСС ≥ 70 уд. /мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7, 5 мг дважды в сутки. Медиана наблюдения-22, 9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд. /мин по сравнению с исходным значением 80 уд. /мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10, 8 уд. /мин после 28 дней приема, 9, 1 уд. /мин-12 месяцев и 8, 3 уд. /мин-24 месяцев.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18 % (ОР 0, 82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0, 75-0, 90; p < 0, 0001). Абсолютное уменьшение ВР составило 4, 2 %. Эффект от лечения ивабрадином был очевидным уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки главным образом были обусловлены конечными точками СН, госпитализации по поводу ухудшения СН (абсолютное уменьшение ВР - 4, 7 %) и смертей от СН (абсолютное уменьшение ВР - 1, 1 %).

Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Ивабрадин (N = 3241) n (%)

Плацебо (N = 3264)
n (%)

ВР

(95% Ди)

p-значение

Комбинированная первичная конечная точка

793(24, 47)

937(28, 71)

0, 82(0, 75‒0, 90)

< 0, 0001

Компоненты первичной конечной точки:

* смерть в результате сердечно-сосудистых событий;

* госпитализация по поводу ухудшения СН

449(13, 85)

514(15, 86)

491(15, 04)

672(20, 59)

0, 91(0, 80‒1, 03)

0, 74(0, 66‒0, 83)

0, 128

< 0, 0001

Другие вторичные конечные точки:

· смерть по любой причине;

* смерть, вызванная СН;

· госпитализации по любой причине;

* госпитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания

503(15, 52)

113(3, 49)

1231(37, 98)

977(30, 15)

552(16, 91)

151(4, 63)

1356(41, 54)

1122(34, 38)

0, 90(0, 80‒1, 02)

0, 74(0, 58‒0, 94)

0, 89(0, 82‒0, 96)

0, 85(0, 78‒0, 92)

0, 092

0, 014

0, 003

0, 0002

Уменьшение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд. /мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24 % (ОР 0, 76, 95 % ДИ 0, 68-0, 85; p < 0, 0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть по любой причине (ОР 0, 83, 95 % ДИ 0, 72-0, 96; p < 0, 0109) и смерть вследствие сердечно-сосудистых событий (ОР 0, 83, 95 % ДИ 0, 71-0, 97; p < 0, 0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует таковому у общей популяции.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, которые получали терапию β-блокаторами (ВР 0, 85, 95 % ДИ 0, 76-0, 94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд. /мин, которые принимали β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ВР 0, 97, 95 % ДИ 0, 74-1, 28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализации по поводу ухудшения СН (ВР 0, 79, 95 % ДИ 0, 56-1, 10) или смерть от СН (ВР 0, 69, 95 % ДИ 0, 31-1, 53).

У 887 (28%) больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентами группы плацебо (Р = 0, 001).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических исследований, целью которых была документальная фиксация функции систем колбочек и палочек и восходящего визуального пути (с помощью анализа електроретинограми, статических и кинетических зрительных полей цветового зрения, остроты зрения), у пациентов, принимающих ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтвердили каких-либо ретинальної токсичности.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является s-энантиомером, который не показал биоконверсииin vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация(Cmax)в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %. Во избежание интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время употребления пищи (см. раздел «способ применения и дозы»).

Распределение. Примерно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг дважды на добусмаха плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а следовательно, достоверно не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения[AUC]), эффективный период полувыведения − 11 часов. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл / мин, а почечный клиренс ивабрадина-70 мл / мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Примерно 4% активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность / нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0, 5-24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65-75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров в общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на кинетику івабрадину является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса івабрадину и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является недостаточной; относительно больных тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «способ применения и дозы» и «противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамикипродемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Кораксан®показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд. /мин. Препарат следует назначать:

  • пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов
  • в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд. /мин.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам.

* ЧСС в состоянии покоя < 70 уд. / мин до начала лечения.

* Кардиогенный шок.

* Острый инфаркт миокарда.

  • Тяжелая артериальная гипотензия (ад < 90/50 мм рт. ст.).
  • Тяжелая печеночная недостаточность.
  • Синдром слабости синусового узла.
  • Синоатриальная блокада.
  • Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
  • Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

* Нестабильная стенокардия.

* AV-блокада III степени.

  • Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азолу (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозаміцин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»и «Фармакокинетика»).
  • Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к інгібіторівСУР3А4 умеренного действия, имеющие свойства снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Беременность, период кормления грудью и женщины репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции (см. раздел " применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, продлевающие интервал QT:

* Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.

· Некардіоваскулярні: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может повлечь за собой возникновение брадикардии, комбинация которой с гипокалиемию может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Противопоказано одновременное применение івабрадину и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азолу (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозаміцин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по1 гдвичи в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как Дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд. /мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Нерекомендованные комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать потребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином можно начать с дозы 2, 5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя > 70 уд. /мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 – рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, вследствие чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов

, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику івабрадину таких лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применять ивабрадин с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботичними препаратами.

Особенности применения.

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение івабрадином не продемонстрировал благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых событий) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. Несмотря на возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрації дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд. /мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, которые одновременно применяют амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства и класса. Во время лечения івабрадином рекомендуется регулярный клинический контроль за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты сAV-блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендован.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд. /мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд. /мин или пациент ощущает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд. /мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять виды вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как Верапамил или Дилтиазем, противопоказано (см. разделы «противопоказания» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (Амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации nyha) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, из-за того что исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае возникновения какого-либо непредсказуемого нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентами с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст. ) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Доказательств риска возникновения тяжелой брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза илипринимают препараты, удлиняющие интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендован тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются в изменениях в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, принимающих ивабрадин, наблюдалось более эпизодов повышения АД (7, 1 %) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (6, 1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внедрения изменений в терапии пациентов с Хснпид время применения ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции.

Беременность. Данные по применению ивабрадина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных обнаружили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивную функцию, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которые нуждаются в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако в послерегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо принимать во внимание при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Кораксан®назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально два раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Кораксан® 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Кораксан®7, 5 мг не подлежит делению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведения титрации дозирования рекомендовано принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадинуне должна превышать5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2, 5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения длятся симптомы стабильной стенокардии, дозу івабрадину можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд. /мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7, 5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение является незначительным и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд. /мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы,

которые являются проявлениями брадикардии

(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения низкой дозы 2, 5 мг дважды в сутки (1/2 таблетки препарата Кораксан®5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд. /мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7, 5 мг дважды в сутки в случае, если во время лечения івабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд. /мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2, 5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Кораксан®5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд. /мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд. /мин, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки оставляют неизмененной.

Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд. /мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении івабрадину по 7, 5 или 5 мг дважды в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС является постоянно > 60 уд. /мин в состоянии покоя, у пациентов, принимающих ивабрадин по 2, 5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей более крупной.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд. /мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Впациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2, 5 мг дважды в сутки, то есть ½ таблетки препарата Кораксан®5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек. Пациенты, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «противопоказания» и «фармакокинетика»). препарата в крови.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детьми (< 18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и длительной брадикардии (см. раздел "Побочные реакции"). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Ивабрадинвучался в ходе клинических исследований с участием около 45 000 человек.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина-зрительные феномены (фосфены) и брадикардия‒ являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут проявляться следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (3 1/10); часто (3 1/100, < 1/10); нечасто (3 1/1000, < 1/100); редко (3 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информацией).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АV-блокадаІступеня (на ЭКГ – удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АV-блокадаІІ таІІІ степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое кровяное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно связана с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоэдема; высыпания. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно связанная с брадикардией; усталость, вероятно связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно связанное с брадикардией.

Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены)наблюдались у 14, 5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфени проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77, 5 %) – в течение терапии. Менее 1% пациентов нуждались в изменениях обычной деятельности или отмене лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3, 3 % пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС≤ 40 уд. /мин имели 0, 5 % пациентов.

В дослідженніSIGNIFYфібриляція предсердий наблюдалась у 5, 3 % пациентов, которые принимали ивабрадин, по сравнению с 3, 8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех вдвойне слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4, 86 % у пациентов, которые принимали ивабрадин, по сравнению с 4, 08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску в 1, 26, 95 % доверительный интервал 1, 15-1, 39.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ пленки; по 2 или 4 блистера в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лаборатории Сервье Индастри/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Местоположениепроизводителя и его адрес места осуществления деятельности.

905 рут де Саран, 45520 жиди, Франция / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель.

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд / Servier (Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Уиклоу, Ирландия / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель.

Леон Сервье / Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрене Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

Для получения любой информации относительно лекарственного средства просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.