КОНТРИВЕН раствор 10 тис. КІО/мл

ООО ФЗ БИОФАРМА

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 10 тис. КІО/мл

Раствор, 10 тис. КІО/мл

Упаковка

Ампулы 1 мл №5x1
Ампулы 1 мл №10x1
Ампулы 5 мл №5x1
Ампулы 5 мл №10x1

Ампулы 1 мл №5x1

Аналоги

Rp

ГОРДОКС 10 тис. КІОД/мл

Гедеон Рихтер(HU)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

D.1.2

info

Действующее вещество

АПРОТИНИН

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/10355/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл раствора содержит: 10000 КИО апротинина
  • Торговое наименование: КОНТРИВЕН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Ингибиторы протеиназ. Апротинин.

Упаковка

Ампулы 1 мл №5x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КОНТРИВЕН раствор 10 тис. КІО/мл инструкция

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

КОНТРИВЕН

(CONTRYVEN)

Состав:

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит: 10000 КИО апротинина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы протеиназ. Апротинин. Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс» фермент– ингибитор», апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0, 5 мг/дл по сравнению с начальным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функций почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг/дл и больше была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всем внеклеточном пространстве, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, время полувыведения составляет от 0, 3 до 0, 7 часа. Позже, в частности через
5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако проникновение, очевидно, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КІОД/мл при использовании такой схемы:

2000000 КИОД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КИОД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИОД в час в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИОД/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КІОД до 2000000 КІОД имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы крови было изучено ex vivo. Около 20% антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесному фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и в меньшей степени – в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость проникновения крайне низкая.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с міткою131І от 25 % до 40 % обозначенной вещества выделяются в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой ингибирующей активности в отношении ферментов.

Данных по применению препарата пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако у пациентов с нарушением функций почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, которые имеют высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (то есть шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (белок крупного рогатого скота)или к любой из вспомогательных веществ, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром). У пациентов, у которых имеются специфические антитела ІgG к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела Игг К против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с бета-лактамными антибиотиками (несовместимы). Запрещается введение препарата вместе с растворами, которые содержат декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, которые содержат аминокислоты и липиды.

В зависимостиот дозы Контривен снижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. У больных с пониженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении апротинина и суксаметония возможно возникновение апноэ, что обусловлено мышечной релаксацией.

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0, 9% растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.

Введение препарата в гепаринизированную кровь увеличивает время свертывания цельной крови.

Применение апротинина может привести к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уженаявним нарушением функции почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.

Особенности применения.

Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение «польза/риск» применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функций почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражение почек. У пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0, 5 мг/дл по сравнению с нормальным значением (см. раздел «Фармакодинамика»). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функций почек или тем, которые имеют риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Апротинин необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, так как могут возникать псевдоаллергические реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал содержит апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторном введении через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. раздел " способ применения и дозы»). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина для всех пациентов должна составлять 1 миллилитр (10000 КІОД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы

1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае, если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротиніном (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать меры предосторожности. Как указано в разделе «способ применения и дозы», всем пациентам, как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы следует вводить тестовую дозу апротинина в объеме 1 миллилитр (10000 КИОД). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы препарата можно ввести антагонист H1(например клемастин) и антагонист H2(например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мер экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.

У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности, по сравнению со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Проведение мониторинга лабораторных показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования.

Применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациентов, получавших лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени (ЧТЧ) и целит-активированного времени свертывания крови (целит - АЧЗ).

Поэтому показатель частичного тромбопластинового времени (ЧТЧ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: Активированное время свертывания крови (АЧЗ), введение фиксированных доз гепарина, или титрование доз гепарина (см. ниже).

При использовании активированного времени свертывания (АЧЗ) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендуемая продолжительность АЧЗ теста с целітом-750 с или АЧЗ теста с каолином-480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения.

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АЧЗ): АЧЗ не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствии апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, используемая в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени относительно каолинового АЧЗ, по сравнению с АЧЗ с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АЧЗ с использованием діатомової земли или 480-секундный тест АЧЗ с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ-теста.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которая добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и длительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамін: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2, 7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамина.

Важно: применение апротинина не означает, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепарин сохраняющее средство.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (8, 5 мг)/1 мл натриюта (42, 5 мг)/5 мл натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в i триместре беременности, и его не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т. д) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность для плода (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, экскретируется апротинин в грудное молоко. Информация о применении Контривена в период грудного кормления отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, что попала в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат можно применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы.

Перед началом введения препарата всех пациентов необходимо провести тест на специфические антитела IgG к апротинина (см. раздел «Противопоказания»). Для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:

Тест-доза.

Из-за риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИОД(калликреин ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1000000 до 2000000 Киодшляхом медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1000000-2000000 Киодслид вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется в раствор первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИОД в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6000000 КИОД.

Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для ввода любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функций почек: согласно накопленному до настоящего времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам пожилого возраста: согласно имеющемуся в настоящее время клиническому опыту, пациентам пожилого возраста не нужно менять режим дозирования.

Нельзя применять препарат, если обнаружено помутнение содержимого ампулы или флакона. После открытия ампулы или флакона раствор необходимо немедленно применить.

Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства детям не установлены.

Передозировка. Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции.

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5 % при повторном введении в течение 6 месяцев и 0, 9 % при повторном введении после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок с летальным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, учащенный пульс, нарушение сердечного ритма, посинение губ;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожные высыпания, бледность кожи;

психические расстройства: психозы, галлюцинации, спутанность сознания;

другие: одышка, обильное потоотделение.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение лекарственного средства необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не было выявлено существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда во время введения апротинина, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение количества случаев инфаркта миокарда.

Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявления различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринізація, а в другом использовался эту информацию метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепаринізації (см. раздел «Особенности применения»), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования с основной внутривенной системы, что использовалась для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.

В пределах групп по частоте нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.


Клиническое описание

Часто
от > 1% до < 10 %

Нечасто
от > 0, 1 % до

< 1 %

Одиночные
от > 0, 01 % до < 0, 1 %

Редкие
< 0, 01 %

Системные нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения.

Реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии.

(Тромбо)флебит в месте инфузии.

Со стороны сердца

Нарушения со сторонымиокарда.

Инфаркт миокарда.

Ишемия миокарда

Окклюзия/тромбоз коронарных артерий.

Перикардиальный выпот.

Перикардиальный выпот.

Со стороны сосудов

Эмболии и тромбозы.

Тромбоз.

Артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например, почек, легких, головного мозга).

Тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нарушение свертываемости крови.

Диссеминированное внутрису-динное свертывание (ДВС).

Коагулопатия.

Со стороны иммунной системы

Острые реакции гиперчувствительности.

Аллергические реакции.

Анафилактические / анафилактоидные реакции.

Анафилактический шок (потенциально угрожающий жизни).


Со стороны почек и мочевыводящей системы

Нарушение функций почек.

Нарушение функций почек.

Острая почечная недостаточность.

Некроз почечных канальцев.

Олигурия.

Дополнительные побочные реакции, которые были обнаружены в післяреєстраційний период при применении апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отек.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре не выше 25оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Лекарственное средство нельзя вводить в смешанных инфузиях. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, которые содержат аминокислоты и жиры.

Упаковка. По 1 мл в ампулах №10 (5×2) в блистерах в пачке из картона, по 5 мл в ампулах №5 (5 х 1) в блистерах в пачке из картона. По 50 мл во флаконах №1 в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО " ФЗ "Биофарма", Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 09100, Киевская обл., г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.


И НС Т Р У К Ц И Я

по медицинскому применению лекарственного средства

КОНТРИВЕН

(CONTRYVEN)

Состав:

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит: 10000 КИЕ апротинина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы протеиназ. Апротинин. Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс» фермент–ингибитор», апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что производит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что производит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем достоверности была выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг/дл и более была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, период полувыведения составляет от 0, 3 до 0, 7 часа. Позже, в частности через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако проникание, очевидно, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕД/мл при использовании такой схемы:

2000000 КИЕД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КИЕД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КІОД на время в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕД/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КІОД до 2000000 КИЕД имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы крови было изученоex vivo. Около 20 % антифибринолитичной активности было обусловлено несвязанною форме в безбелковом слое, а 80 % препарата находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и в меньшей степени – в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлено афинностью основного апротинина в кислых протеогликанах.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость проникание крайне низкая.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5 % от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой131І от 25% до 40 % обозначенного вещества выделяются в течение
48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой ингибирующей активности относительно ферментов.

Данных относительно применения препарата пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако у пациентов с нарушением функций почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не нужно.

Клинические характеристики.

Показания.

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, которые имеют высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т. е. шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (белок крупного рогатого скота) или к любому из вспомогательных веществ, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром). У пациентов, у которых естьспецифическиеантитела ІgG к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела ІgGк апротининуперед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с
бета-лактамными антибиотиками (несовместимы). Запрещается введение препарата вместе с растворами, которые содержат декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, содержащими аминокислоты и липиды.

В зависимости от дозы Контривен снижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. У больных со сниженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении апротинина и суксаметония возможно возникновение апноэ, что обусловлено мышечной релаксацией.

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазиминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводит в 0, 9% растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.

Введение препарата в гепаринизированную кровь увеличивает время свертывания цельной крови.

Применение апротинина может привести к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функций почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.

Особенности применения.

Апротинин не следует использоватьпри проведении аортокоронарного шунтирования(АКШ) вместе с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение »польза/риск» использования апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функций почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражение почек. У пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормальным значением (см. раздел «Фармакодинамика»). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, которые имеют риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Апротинин необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, потому что могут возникать псевдоаллергические реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал содержит апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения допустимой дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, которые получают лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тестовую дозу следует вводит пациенту в операционной.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина для всех пациентов должна составлять 1 миллилитр (10000 КИЕД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы
1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется придерживаться мер предосторожности. Как указано в разделе «Способ применения и дозы», всех пациентов, как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы следует вводит тестовую дозу апротинина в объеме 1 миллилитр (10000 КИЕД). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы препарата можно ввести антагонист H1(например, клемастин) и антагонист H2(например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не понеся при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно остановить и приступить к проведению стандартных мер экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.

У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности, по сравнению со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводит соответствующееантикоагулянтное лечения гепарином.

Проведение мониторинга лабораторных показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования.

Использование апротитина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, что бы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная использованием гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациэнтов, которые получали лечение апротинином, во время проведения операции и на протяжении нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени (ЧТС) и целит-активированного времени свертывания крови(целит-АВС).

Поэтому показатель частичного тромбопластинового времени(ЧНС) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациэнтов, которые подлежат операции аортокоронарного шунтирования с использованием апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: Активированное время свертываемости крови(АВС), введение фиксированных доз гепарина, либо титрирование доз гепарина.

При использовании активированного времени свертываемости (АВС) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендуемая продолжительность

АВС теста с целитом-750 с или АВС теста с коалином-480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Дополнительные замечания относительно применения препарата в условиях искусственного кровообращения.

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АЧС): АЧС не может рассматриваем как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по каолиновому АЧС, по сравнению с АЧС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводит 750-секундный тест АЧС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АЧС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ-теста.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимого в катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствора первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учету массы тела пациента и длительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводит с учету концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2, 7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется количеством введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамина.

Важно: применение апротинина не означает, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепарин-сберегающее средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(8, 5 мг)/1 млнатрия и(42, 5 мг)/5 мл натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в i триместре беременности, и его не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасностьдляплода(см. раздел»Особенности применения").

Неизвестно, экскретируется ли апротинин в грудное молоко. Информация о применении Контривена в период грудного вскармливания отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, попавшего в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.

Способное влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат можно применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы.

Перед началом введения препарата у всех пациентов необходимо провести тест на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел "Противопоказания"). Для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:

Тест-доза

Из-за риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕД (калликреин ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызывала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1000000 до 2000000 КИЕД путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1 000 000-2 000 000 КИОД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствора первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствора первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводит от 250000 до 500000 КИЕД на время путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6000000 КИЕД.

Апротинин для внутривенного введения следует вводит через центральный венозный катетер, который не следует использовать для ввода любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводит только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводит медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек: согласно накопленного к настоящему времени клинического опыта, коррекция дозы не нужна.

Применение пациентам пожилого возраста: согласно имеющегося на сегодня клинического опыта, пациентам пожилого возраста нет необходимости изменять режим дозирования.

Нельзя применять препарат, если обнаружено помутнение содержимого ампулы или флакона. После открытия ампулы или флакона раствор необходимо немедленно применить.

Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для детей не установлены.

Передозировка. Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции.

У пациентов, которые получают апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введениячастота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5 % при повторном введениив течение 6 месяцев и 0, 9 % при повторномвведениипосле окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, в течение 6 месяцев получавших апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок с летальным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, ускоренный пульс, нарушение сердечного ритма, посинение губ;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожная сыпь, бледность кожи;

Психические расстройства: психозы, галлюцинации, помутнение рассудка;

другие: отдышка, обильное потовыделение.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введениелекарственного средстванеобходимо немедленно остановить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, небыло выявлено существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в том время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку заданием вышезазначенных исследований не было выявления отличий в частоте развития инфаркта миокарда, повышения вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверности исключено.

В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался неодобренный метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепаринизации (см. раздел «Особенности применения»), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбор образцов крови для тестирования с основной внутривенной системы, что использовалась для введения апротинина. С учету этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.

В пределахгрупп почастоте нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.


Клиническое описание

Часто
от > 1% до < 10 %

Нечасто
от > 0,1% до

< 1 %

Единичные
от > 0, 01% до < 0, 1 %

Очень редко
< 0, 01 %

Системные нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения.

Реакции, которые возникли в месте инъекции или инфузии.

(Тромбо)флебит в месте инфузии.

Со стороны сердца

Нарушения со стороны миокарда.

Инфаркт миокарда.

Ишемия миокарда.

Окклюзия/тромбоз коронарных артерий.

Перикардиальный выпот.

Перикардиальный выпот.

Со стороны сосудов

Эмболии и тромбозы.

Тромбоз.

Артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например, почек, легких, головного мозга).

Тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нарушения сворачивания крови.

Диссеминиро-ванное внутрисосудис-
тое сворачивание (ДВС).

Коагулопатия.

Со стороны иммунной системы

Острые реакции гиперчувствительности.

Аллергические реакции.

Анафилактичес-
кие/анафилактоидные реакции.

Анафилактичес-
кий шок ( потенциально угрожающийжизни).


Со стороны почек и мочеиспускательной системы

Нарушение функций почек.

Нарушение функций почек. Острая почечная недостаточность.

Некроз почечных канальцев.

Олигурия.

Следующие дополнительные побочные реакции, которые были выявлены в пострегистрационный период при применении апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отэк.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре не выше 25оС . Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Лекарственное средство нельзя вводить в смешанных инфузиях. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, которые содержат аминокислоты и жиры.

Упаковка. По 1 мл в ампулах № 10 (5×2)в блистерах в пачке с картона, по 5 мл в ампулах № 5 (5 х 1) в блистерах в пачке с картона. По 50 мл во флаконах №1 в пачке с картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО " ФЗ "БИОФАРМА", Украина.

Местонахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 09100, Киевская область, г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.