Форма выпуска и дозировка

tab_v_pliv_obol

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мг + 245 мг + 25 мг

Упаковка

Флакон №30x1

  • Производитель: Янссен-Силаг Италия
  • Форма товара: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
  • Условия отпуска: за рецептом

Варианты дозирования

Дозировка

200 мг + 245 мг + 25 мг

Варианты дозирования

200 мг + 245 мг + 25 мг

Форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Эквивалентность

А

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Характеристика

  • Заявитель: ТОВ "Джонсон і Джонсон Україна"
  • Регистрационное удостоверение: UA/14475/01/01
  • Срок действия регистрационного удостоверения: 07-07-2020
  • Состав: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить емтрицитабіну 200 мг; рилпівірину 25 мг (у формі гідрохлориду); тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату)
  • Торговое наименование: КОМПЛЕРА®
  • Условия отпуска: за рецептом
  • Фармакологическая группа: Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КОМПЛЕРА®

COMPLERA®

 

Склад:

діючі речовини:emtricitabine, rilpivirine (as hydrochloride), tenofovir disoproxil(as fumarate);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить емтрицитабіну 200 мг; рилпівірину 25 мг (у формі гідрохлориду); тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; крохмаль прежелатинізований; полісорбат 20; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин.

 

Лікарська форма.Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “GSI” з обох сторін.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХJ05A R08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. 

Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумаратіn vіvo перетворюється у тенофовір, нуклеозидний монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Емтрицитабін і тенофовір мають специфічну активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Рилпівірин є діарилпіримідиновим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються за допомогою клітинних ензимів з утворенням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно.Дослідженняin vitroпоказали, що емтрицитабін і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до переривання ланцюгів ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК-полімераз ссавців; не було свідчень щодо їх мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так ііn vіvo. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази α, β та мітохондріальну ДНК-полімеразу γ людини.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність комбінації емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру спостерігалася в клітинних культурах.

Антивірусна активність емтрицитабіну проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, клітинній лінії MAGI-CCR5 та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення ефективної концентрації 50 % (ЕС50) емтрицитабіну знаходилися в межах 0,0013-0,64 мкм. Емтрицитабін демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G (значення ЕС50від 0,007 до 0,75 мкм) та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС50від 0,007 до 1,5 мкм).

У дослідженнях фармакокінетичних взаємодій емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) (абакавіром, диданозином, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином), ННІЗТ (делавірдином, ефавіренцом, невірапіном та рилпівірином) та інгібіторами протеази (ампренавіром, нелфінавіром, ритонавіром та саквінавіром) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Рилпівірин демонстрував активність відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованій лінії Т-клітин; середнє значення ЕС50для HIV-1/IIIB становило 0,73 нМ (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активністьin vitro щодо ВІЛ-2 зі значеннями ЕС50від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл), лікування ВІЛ-2 інфекції рилпівірину гідрохлоридом не рекомендується через відсутність клінічних даних.

Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) зі значеннями ЕС50від 0,07 до 1,01 нМ (0,03 до 0,37 нг/мл), а також первинних ізолятів групи O зі значеннями ЕС50від 2,88 до 8,45 нМ (1,06 до 3,10 нг/мл).

Антивірусна активність тенофовіру проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, первинних моноцитах/макрофагах та лімфоцитах периферичної крові. Показники ЕС50знаходилися в межах 0,04-8,5 мкМ.Тенофовір демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕС50 від 0,5 до 2,2 мкм) та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС50від 1,6 до 5,5 мкм).

У дослідженнях взаємодії емтрицитабіну та тенофовіру з НІЗТ (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, зидовудин, тенофовір), ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, невірапін, рилпівірин) та інгібіторами протеази (ІП) (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Резистентність.

Згідно з доступними даними дослідженьinvitro та досліджень за участю пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, нижчеперелічені мутації у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку лікування, можуть впливати на ефективність Комплери®:K65R,K70E,K101E,K101P,E138A,E138G,E138K,E138Q,E138R,V179L,Y181C,Y181I,Y181V,M181I,M184V,Y188L,H22Y,F227C,M230I,M230L та комбінаціяL100I таK103N.

Негативного впливу мутацій ННІЗТ, окрім вищезазначених, також не можна виключати, оскільки відповідних дослідженьinvivo за участю достатньої кількості пацієнтів не проводилося.

Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням лікування Комплерою®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами.

У клітинних культурах. Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігаласяin vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком мутацій M184V або M184I при терапії емтрицитабіном або мутації K65R при терапії тенофовіром. До того ж, заміщенняK70E у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 спостерігалося при терапії тенофовіром та призводило до зменшеної чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину. Не було виявлено інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводити до зменшення чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. K65R, M184V та K65R+M184V мутації вірусу ВІЛ-1 залишаються повністю чутливими до рилпівірину.

Штами, резистентні до рилпівірину, відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Мутаціями, які виникали найбільш часто та асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.

У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусне лікування.

Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували рилпівірин в поєднанні з емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом, більший ризик вірусологічної невдачі у пацієнтів групи рилпівірину спостерігався протягом перших 48 тижнів цих досліджень (11,5 % в групі рилпівірину і 4,2​​ % у групі ефавіренцу). Низька частота вірусологічної невдачі, подібна між групами лікування, спостерігалася з 48-го до 96-го тижня дослідження (15 хворих, або 2,7 %, в групі рилпівірину і 14 хворих, або 2,6 %, в групі ефавіренцу). З цих випадків вірусологічної невдачі 5/15 (рилпівірин) та 5/14 (ефавіренц) спостерігалися у пацієнтів з базовим вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл.

У кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірину гідрохлорид у III фазі клінічних досліджень, було 78 випадків вірусологічної невдачі у пацієнтів, з доступною інформацією щодо генотипної резистентності для 71 з цих пацієнтів. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися найчастіше, були: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Найбільш поширені мутації були однаковими в аналізах на 48-му та 96-му тижнях. У дослідженнях наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У 52 % пацієнтів з вірусологічною невдачею в групі рилпівірину було продемонстровано появу супутніх ННІЗТ та НІЗТ мутацій. Мутаціями, пов’язаними з резистентністю до НІЗТ, що розвинулися протягом періоду лікування в трьох або більше пацієнтів, були K65R, K70E, M184V/I та K219E.

Протягом 96 тижнів у меншої кількості пацієнтів у групі рилпівірину з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл виявлялися заміщення, пов’язані з резистентністю, та/або фенотипічна резистентність до рилпівірину (7/288), ніж у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл (30/262). Серед тих пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до рилпівірину, 4 із 7 хворих з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл та 28 із 30 хворих з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл мали перехресну резистентність до інших ННІЗТ.

У пацієнтів, які вже отримували лікування ВІЛ-1

Дослідження GS-US-264-0106:7 з 469 пацієнтів, які отримували Комплеру®, мали усі дані генотипного та фенотипного тестування. Загалом у 4 пацієнтів з 469 (0,9 %) розвинулася генотипна та/або фенотипна резистентність до досліджуваних препаратів. У інших 3 пацієнтів, які отримували Комплеру®з початку дослідження, резистентності не виникло. Найчастішими мутаціями, що призводили до резистентності, у пацієнтів, які отримували Комплеру®, були M184V/I та E138K у зворотній транскриптазі. Усі пацієнти залишалися чутливими до тенофовіру. З 24 пацієнтів, які отримували Комплеру®та у яких було заміщення K103N, асоційоване з ННІЗТ на початку, у 17 з 18 у групі, яка приймала Комплеру®з початку дослідження, та у 5 з 6 пацієнтів, які перейшли на лікування Комплерою®на 24 тижні, спостерігалася вірусологічна супресія до 48-го та 24-го тижня лікування відповідно. У 1 пацієнта з наявністю K103N на початку лікування спостерігалася вірусологічна невдача, а також з’явилася додаткова мутація, що призводить до резистентності, до 48-го тижня лікування.

Дослідження GS-US-264-0111:до 48 тижня у жодного з 2 пацієнтів з вірусологічною невдачею, які перейшли на лікування Комплерою®з режиму лікування ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил, не розвинулося мутацій, що призводять до резистентності (0 з 49 пацієнтів).

Перехресна резистентність.Істотної перехресної резистентності не було продемонстровано між рилпівірин-резистентними штамами ВІЛ-1 та емтрицитабіном чи тенофовіром або між емтрицитабін- чи тенофовір-резистентними штамами і рилпівірином.

Фармакокінетика

Всмоктування.

Біоеквівалентність однієї таблетки Комплери®, вкритої оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну у дозі 200 мг, однієї вкритої оболонкою таблетки рилпівірину (гідрохлориду) у дозі 25 мг та однієї вкритої оболонкою таблетки тенофовіру дизопроксилу (фумарату) у дозі 245 мг встановлювалась після прийому одноразової дози здоровими пацієнтами після їжі. Після перорального прийому Комплери®з їжею емтрицитабін активно і швидко всмоктувався з максимальною концентрацією в плазмі крові через 2,5 години після прийому. Максимальна концентрація тенофовіру в плазмі крові спостерігалася через 2 години, рилпівірину – звичайно впродовж 4-5 годин. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату ВІЛ-1 інфікованими пацієнтами тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувався та перетворювався на тенофовір. Абсолютна біодоступність емтрицитабіну після прийому 200 мг у формі твердих капсул становила 93 %. При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце біодоступність тенофовіру становила близько 25 %. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома. Прийом Комплери®здоровими особами одночасно з їжею легкої (390 ккал) або стандартної калорійності (540 ккал) призводив до підвищення концентрацій рилпівірину та тенофовіру в плазмі крові порівняно з прийомом препаратів натщесерце. Cmaxта AUC рилпівірину підвищувалась на 34 % та 9 % (їжа легкої калорійності) та 26 % та 16 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. Cmaxта AUC тенофовіру підвищувались на 12 % та 28 % (їжа легкої калорійності) та 32 % та 38 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. Концентрація емтрицитабіну не залежить від прийому їжі. Комплеру®слід приймати під час їжі з метою забезпечення оптимального всмоктування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

При внутрішньовенному введенні об’єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру як окремих компонентів становив 1400 мл/кг та 800 мл/кг відповідно. Після перорального застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як окремих компонентів емтрицитабін та тенофовір широко розподіляються по всьому організму.Іn vіtroзв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становить < 4 % і не залежить від концентрації в межах
0,02-200 мкг/мл.In vitro 99,7 %рилпівірину зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном.In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно у діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація.

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолового компонента з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомерів (приблизно 9 % дози) та з’єднання із глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-О-глюкуроніду (приблизно 4 % дози).Дослідженняіn vіtroпоказали, що рилпівірину гідрохлорид головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 3А.Дослідженняin vitroпоказали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами ферментів CYP450.Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують іn vіtroметаболізм лікарських препаратів, що опосередковуються будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини та беруть участь у біотрансформації лікарських препаратів. Крім того, емтрицитабін не пригнічував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу, ‒ ензим, відповідальний за глюкуронідацію.

Виведення.

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі приблизно 86 % та фекаліях приблизно 14 %. 13 % дози емтрицитабіну визначали в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози14С-рилпівірину близько 85 % і 6,1 % дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незміненому вигляді з фекаліями в середньому складало 25 % прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (< 1 % дози) була виявлена у сечі.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою (за допомогою транспортерів органічних аніонів людини [hOAT1]), при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться в незміненому виді з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливим механізмом виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незмінною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Було оцінено лише двох пацієнтів віком від 65 років.

Стать.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру аналогічна у чоловіків і жінок, клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було.

Етнічне походження.

Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці, пов’язаних з етнічним походженням.

Діти.

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у немовлят, дітей та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігалась у дорослих. Фармакокінетика рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату у дітей та підлітків вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей не можуть бути сформульовані через обмежену кількість даних.

Порушення функції нирок.

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Однак дані з безпеки довготривалого застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери®таким пацієнтам показане, лише якщо потенційна користь лікування переважає ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Не рекомендується призначати Комплеру®пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Немає необхідності у корекції дози Комплери®для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, проте слід з обережністю призначати її таким пацієнтам. Застосування Комплери® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за Чайльдом-Туркоттом-П’ю (ЧТП)) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру®таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С.

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту В, є аналогічною тій, що спостерігається у здорових пацієнтів та інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що коінфекція вірусом гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію до рилпівірину.

Перехід з режиму лікування, що містить ефавіренц.

Дані дослідження ефективності (GS-US-264-011) вказують на те, що короткий період зниженої концентрації рилпівірину не впливає на антивірусну активність Комплери®. Через зниження рівня ефавіренцу в плазмі зменшувався індукційний ефект та нормалізувалися концентрації рилпівірину. Після переходу зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, протягом періоду зниження рівня ефавіренцу в плазмі і підвищення рівня рилпівірину у жодного пацієнта ні рівень ефавіренцу, ні рівень рилпівірину не був нижче відповідного рівняIC90одночасно. При переході зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, коригування дози не потрібне.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), у дорослих пацієнтів з вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій РНК/мл за відсутності відомих мутацій, що спричиняють резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), тенофовіру або емтрицитабіну.

Призначаючи лікування Комплерою®,слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якої з діючих речовин або допоміжних речовин.

Одночасне застосовування з деякими групами лікарських засобів, оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунка) та втрати терапевтичного ефекту Комплери®, наприклад:

-        протисудомні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;

-        антимікобактеріальні препарати: рифампіцин, рифапентин;

-        інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

-        системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком застосування одноразових доз;

-        трава звіробою звичайного(Hypericum perforatum).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Комплера®містить емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, які спостерігалися з цими препаратами окремо, можуть виникати і з Комплерою®. Дослідження взаємодії цих препаратів проводилися лише у дорослих.

Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP3А). Препарати, які індукують або пригнічують фермент CYP3A, можуть впливати на кліренс рилпівірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, протипоказані до одночасного застосування з Комплерою®

Одночасне застосування Комплери®та препаратів, які індукують фермент CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.

Одночасне застосування Комплери®та інгібіторів протонної помпи спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (через підвищення рівня pH шлунка), що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.

Лікарські засоби, не рекомендовані до одночасного застосування з Комплерою®

Комбінований препарат Комплера®не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід. Комплеру®не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком необхідності коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином.

Через схожість з емтрицитабіном Комплеру®не слід застосовувати одночасно з аналогами цитидину, такими як ламівудин. Не слід застосовувати Комплеру®одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування Комплери®та диданозину не рекомендується (див. таблицю 1).

Препарати, які виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками, одночасне застосування Комплери®з лікарськими засобами, які знижують функцію нирок або виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну, тенофовіру та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування Комплери® одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, наприклад аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2 (алдеслейкіну).

Інші ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази).Одночасне застосування Комплери®з іншими ННІЗТ не рекомендується.

Лікарські засоби, одночасне застосування яких потребує обережності

Інгібітори ферментів цитохрому P450.Одночасне застосування Комплери®з лікарськими засобами, які пригнічують дію ферменту CYP3A, призводить до підвищення рівня рилпівірину у плазмі крові.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT. Комплеру®слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade depointes). Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та препаратами, які подовжують інтервал QTк на електрокардіограмі. Надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу та 300 мг один раз на добу) у здорових осіб спричиняли подовження інтервалу QTк на ЕКГ.

Субстрати P-глікопротеїнів. Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїнуin vitro(концентрація напівмаксимального пригнічення (IC50) складає 9,2 мкМ). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад дабігатрану етексилату).

Було виявлено, що рилпівіринinvitroпригнічує білок-транспортерMATE-2K зі значенням IC50˂ 2,7 нм. Клінічна важливість цих даних невідома.

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами Комплери®та іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, наведено у Таблиці 1 (підвищення позначається як «↑», зниження- як «↓», відсутність змін – як «↔»).

 

Таблиця 1. Взаємодії між окремими компонентами Комплери®та іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби за терапевтичними групами

Вплив на концентрації лікарських засобів у сироватці крові

Зміна середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, Cmax, Cmin

Рекомендації стосовно одночасного застосування з Комплерою®

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ

Антиретровірусні препарати

Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ/Н[т]ІЗТ)

Диданозин/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Одночасне застосування Комплери®та диданозину не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Диданозин

(400 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1

Диданозин:

AUC: ↑ 12 %

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Диданозин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення концентрації диданозину в плазмі та збільшення ризику розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактат-ацидозу.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зниженням числа лімфоцитів CD4 у результаті внутрішньоклітинної взаємодії, яка підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Доза диданозину 250 мг одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом була пов’язана повідомленнями про високу частоту випадків вірусологічної невдачі під час лікування декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-1-інфекції.

Інгібітори протеази (ІП) потенційовані (із застосуванням низьких доз ритонавіру)

Атазанавір/ритонавір/ емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Одночасне застосування Комплери®та інгібіторів протеази, потенційованих ритонавіром, викликає підвищення концентрації рилпівірину в плазмі крові (пригнічення ферментів CYP3A).

Немає потреби в корекції дози.

Атазанавір/ритонавір/ рилпівірин

Взаємодія не досліджувалася.

Атазанавір

(300 мг 1 раз на добу)/ ритонавір

(100 мг/1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(300 мг/1 раз на добу)

Атазанавір:

AUC: ↓ 25 %

Cmax: ↓ 28%

Cmin: ↓ 26 %

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 34 %

Cmin: ↑ 29 %

Дарунавір/ритонавір/ емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Дарунавір

(800 мг 1 раз на добу)/
ритонавір

(100 мг 1 раз на добу)/
рилпівірин1

Дарунавір:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11 %

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↑ 130 %

Cmin: ↑ 178 %

Cmax: ↑ 79 %

Дарунавір

(300 мг 1 раз на добу)/
ритонавір

(100 мг 1 раз на добу)/
тенофовіру дизопроксилу фумарат
(300 мг 1 раз на добу)

Дарунавір:

AUC: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Лопінавір/ритонавір/ емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Лопінавір

(400 мг 2 рази на добу)/
ритонавір

(100 мг 2 рази на добу)/
рилпівірин1

(м’які капсули)

Лопінавір:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11 %

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↑ 52 %

Cmin: ↑ 74 %

Cmax: ↑ 29 %

Лопінавір

(400 мг 2 рази на добу)/
ритонавір

(100 мг 2 рази на добу)/
тенофовіру дизопроксилу
фумарат

(300 мг 1 раз на добу)

Лопінавір/ритонавір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 32 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 %

Антагоністи CCR5

Маравірок/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Клінічно значуща взаємодія не очікується.

 

Немає потреби в корекції дози.

Маравірок/рилпівірин

Взаємодія не досліджувалася.

Маравірок

(300 мг 2 рази на добу)/

тенофовіру дизопроксилу фумарат

(300 мг 1 раз на добу)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Концентрація тенофовіру не вимірювалась, взаємодія не очікується.

Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази

Ралтегравір/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Клінічно значуща взаємодія не очікується.

 

Немає потреби в корекції дози.

 

Ралтегравір/рилпівірин

Ралтегравір:

AUC: ↑ 9 %

Cmin: ↑ 27 %

Cmax: ↑ 10 %

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ралтегравір

(400 мг 2 рази на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

Ралтегравір:

AUC: ↑ 49 %

C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %

(механізм взаємодії невідомий)

 

Тенофовір:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Інші противірусні препарати

Ледипасвір/софосбувір

(90 мг/400 мг 1 раз на добу)/

емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат(200мг/25 мг/300 мг 1 раз на добу)

Ледипасвір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

GS-3310074:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91 %

Немає потреби в корекції дози. Підвищені концентрації тенофовіру можуть підсилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Слід вести ретельний моніторинг функцій нирок (див. розділ «Особливості застосування»). 

Софосбувір/

емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Немає потреби в корекції дози.

Софосбувір

(400 мг 1 раз на добу)/

рилпівірин

(25 мг 1 раз на добу)

Софосбувір:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 21 %

 

GS-3310074:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Рибавірин/

тенофовіру дизопроксилу фумарат

Рибавірин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: не розрахована

Немає потреби в корекції дози.

Телапревір

(750 мг кожні 8 годин)/
рилпівірин

Телапревір:

AUC: ↓ 5 %

Cmin: ↓ 11 %

Cmax: ↓ 3 %

 

Рилпівірин:

AUC: ↑ 78 %

Cmin: ↑ 93 %

Cmax: ↑ 49 %

Немає потреби в корекції дози.

Противірусні препарати проти вірусу герпесу

Фамцикловір/

емтрицитабін

Фамцикловір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: не розрахована

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: не розрахована

Немає потреби в корекції дози.

Протигрибкові

Кетоконазол/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Одночасне застосування Комплери®з азольними протигрибковими препаратами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину в плазмі (пригнічення ферментів CYP3A).

При застосуванні рилпівірину у дозі 25 мг немає потреби у корекції дози.

Кетоконазол

(400 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1

 

 

Флуконазол2

Ітраконазол2

Посаконазол2

Вориконазол2

Кетоконазол:

AUC: ↓ 24 %

Cmin: ↓ 66 %

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↑ 49 %

Cmin: ↑ 76 %

Cmax: ↑ 30 %

Кетоконазол/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

Антимікобактеріальні препарати

Рифабутин/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). При одночасному застосуванні Комплери®з рифабутином, слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою®, протягом усієї тривалості лікування рифабутином.

Рифабутин

(300 мг 1 раз на добу)/

рилпівірин3

 

 

 

 

 

 

 

Рифабутин

(300 мг 1 раз на добу)

рилпівірин

(25 мг 1 раз на добу)

 

Рифабутин

(300 мг 1 раз на добу)

рилпівірин

(50 мг 1 раз на добу)

Рифабутин:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

 

25-О-дезацетил-рифабутин:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↓ 42 %

Cmin: ↓ 48 %

Cmax: ↓ 31 %

 

Рилпівірин:

AUC: ↑ 16 %*

Cmin: ↔*

Cmax: ↑ 43 %*

* - у порівнянні з застосуванням рилпівірину 25 мг 1 раз на добу

Рифабутин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

Рифампіцин/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Не слід застосовувати Комплеру®у поєднанні з рифампіцином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.

Рифампіцин

(600 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рифампіцин:

AUC: ↔

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

 

25-дезацетил-рифампіцин:

AUC: ↓ 9 %

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↓ 80 %

Cmin: ↓ 89 %

Cmax: ↓ 69 %

Рифампіцин

(600 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(300 мг 1 раз на добу)

Рифампіцин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Рифапентин2

Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера®не вивчалась.

Не слід застосовувати Комплеру®у поєднанні з рифапентином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.

Антибіотики класу макролідів

Кларитроміцин

Еритроміцин

 

Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера®не вивчалась.

Одночасне застосування Комплери®з антибіотиками-макролідами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A).

За можливості, слід призначати альтернативні препарати, такі як азитроміцин.

АНТИКОНВУЛЬСАНТИ

Карбамазепін

Окскарбазепін

Фенобарбітал

Фенітоїн

Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера®не вивчалась.

Не слід застосовувати Комплеру®у поєднанні з цими антиконвульсантами, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.

ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Дексаметазон (системне застосування, за винятком одноразового застосування)

Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера®не вивчалась.

Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з дексаметазоном для системного застосування (за винятком одноразового застосування), оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве дозозалежне зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.

Слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів, особливо для довготривалого лікування.

ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ

Омепразол/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Не слід застосовувати Комплеру®одночасно з інгібіторами протонної помпи, оскільки це може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.

Омепразол

(20 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1

 

 

Лансопразол2

Рабепразол2

Пантопразол2

Езомепразол2

Омепразол:

AUC: ↓ 14 %

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↓ 14 %

 

Рилпівірин:

AUC: ↓ 40 %

Cmin: ↓ 33 %

Cmax: ↓ 40 %

Омепразол/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ

Фамотидин/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Комбінацію Комплери®та антагоністів H2-рецепторів слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину у плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка).

Слід застосовувати лише ті блокатори H2-рецепторів, які можуть призначатися один раз на добу. Необхідно застосовувати жорсткий розклад прийому H2-рецепторів: щонайменше за 12 годин до або мінімум через 4 години після прийому Комплери®.

Фамотидин

(одноразовий прийом у дозі 40 мг за 12 годин до прийому рилпівірину)/

рилпівірин1

 

Циметидин2

Нізатидин2

Ранітидин2

Рилпівірин:

AUC: ↓ 9 %

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

Фамотидин

(одноразовий прийом у дозі 40 мг за 2 години до прийому рилпівірину)/

рилпівірин1

Рилпівірин:

AUC: ↓ 76 %

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↓ 85 %

Фамотидин

(одноразовий прийом у дозі 40 мг через 4 години після прийому рилпівірину)/

рилпівірин1

Рилпівірин:

AUC: ↑ 13 %

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↑ 21 %

Фамотидин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

АНТАЦИДИ

Антациди (наприклад гідроксид алюмінію або магнію, карбонат кальцію)

Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера®не вивчалась.

Комбінацію Комплери®та антацидів слід застосовувати з обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Антациди слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому Комплери®.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

При одночасному застосуванні метадону та Комплери®немає потреби у корекції дози.

Однак рекомендується проведення клінічного спостереження, оскільки може з’явитися необхідність корекції підтримувальної терапії метадону для деяких пацієнтів.

Метадон

(індивідуальна доза 60-100 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин

R(-) метадон:

AUC: ↓ 16 %

Cmin: ↓ 22 %

Cmax: ↓ 14 %

 

Рилпівірин:

AUC: ↔*

Cmin: ↔*

Cmax: ↔*

*на основі історичного контролю

Метадон/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Метадон:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

АНАЛЬГЕТИКИ

Парацетамол/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Корекція дози не потрібна.

Парацетамол

(одноразовий прийом у дозі 500 мг)/

рилпівірин1

Парацетамол:

AUC: ↔

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 26 %

Cmax: ↔

Парацетамол/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Етинілестрадіол/

норетиндрон/

емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Корекція дози не потрібна.

Етинілестрадіол

(0,035 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин

 

Норетиндрон

(1 мг 1 раз на добу)/

рилпівірин

Етинілестрадіол:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↑ 17 %

 

Норетиндрон:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔*

Cmin: ↔*

Cmax: ↔*

*на основі історичного контролю

Етинілестрадіол/

норетиндрон/

тенофовіру дизопроксилу фумарат

Етинілестрадіол:

AUC: ↔

Cmax: ↔

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Норгестимат/

етинілестрадіол/

тенофовіру дизопроксилу фумарат

Норгестимат:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: не розрахована

 

Етинілестрадіол:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ

Дигоксин/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Корекція дози не потрібна.

Дигоксин/рилпівірин

Дигоксин:

AUC: ↔

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

Дигоксин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Дабігатрану етексилат

Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера®не вивчалась.

Не слід виключати ризику підвищення концентрації дабігатрану у плазмі крові (пригнічення Р-глікопротеїну в кишечнику).

 

Комбінацію Комплери®та дабігатрану етексилату слід застосовувати з обережністю.

ІМУНОСУПРЕСАНТИ

Такролімус/

тенофовіру дизопроксилу фумарат/

емтрицитабін

Такролімус:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: не розрахована

 

Емтрицитабін:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: не розрахована

 

Тенофовір:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: не розрахована

Корекція дози не потрібна.

АНТИДІАБЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ

Метформін/емтрицитабін

Взаємодія не вивчалась.

Корекція дози не потрібна.

Метформін

(850 мг разова доза)/

рилпівірин

Метформін:

AUC: ↔

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

Метформін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не вивчалась.

РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ

Звіробій звичайний (Hypericum perforatum)

Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера®не вивчалась.

Не слід застосовувати Комплеру®одночасно з препаратами, які містять звіробій звичайний, оскільки це може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові та втрату терапевтичного ефекту Комплери®.

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ HMG CO-A

Аторвастатин/ емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Корекція дози не потрібна.

Аторвастатин

(40 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1

Аторвастатин:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 15 %

Cmax: ↑ 35 %

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↓ 9 %

Аторвастатин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5 ТИПУ (PDE-5)

Силденафіл/емтрицитабін

Взаємодія не досліджувалася.

Корекція дози не потрібна.

Силденафіл

(одноразовий прийом у дозі 50 мг)/

рилпівірин1

 

 

 

Варденафіл2

Тадалафіл2

Силденафіл:

AUC: ↔

Cmin: дані відсутні

Cmax: ↔

 

Рилпівірин:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Силденафіл/тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не досліджувалася.

1Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату. Рекомендована доза відповідає 25 мг рилпівірину один раз на добу.

2 Ці препарати належать до класу, в межах якого можуть спостерігатись аналогічні взаємодії.

3Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату.

4Основний циркулюючий метаболіт софосбувіру.

 

Особливості застосування.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Слід продовжувати вживати відповідних заходів для запобігання передачі ВІЛ-інфекції.

Вірусологічна невдача та розвиток резистентності.Застосування Комплери®не оцінювали у пацієнтів з попередньою вірусологічною невдачею лікування іншими антиретровірусними препаратами. Даних для підтвердження ефективності застосування Комплери®пацієнтам з попередньою невдачею лікування ННІЗТ недостатньо. Призначаючи лікування Комплерою®, слід керуватися даними генотипного тестування на резистентність.

У сумарному аналізі ефективності двох клінічних досліджень III фази (C209 і C215) тривалістю 96 тижнів пацієнти, які отримували лікування за схемою емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл, мали вищий ризик вірусологічної невдачі (17,6 % при лікуванні рилпівірином проти 7,6 % ефавіренцом) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ≤ 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,9 % при лікуванні рилпівірином проти 2,4 % ефавіренцом). Частота вірусологічної невдачі у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин на 48-му та 96-му тижнях становила 9,5 % та 11,5 % відповідно, порівняно з 4,2 % і 5,1 % в групі прийому комбінації емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + ефавіренц. Різниця між частотою нових вірусологічних невдач у період з 48 по 96 тиждень у групах рилпівірину та ефавіренцу не була клінічно значущою. Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього лікування показали вищу резистентність, набуту за час лікування, до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням рилпівірином, ніж у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням ефавіренцом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Серцево-судинна система.У надтерапевтичних дозах (75 мг та 300 мг один раз на добу) рилпівірин спричиняв подовження інтервалу QTк на електрокардіограмі (ЕКГ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). Рилпівірин, що застосовується у рекомендованій дозі по 25 мг 1 раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Комплеру®слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade depointes).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.Не слід одночасно застосовувати Комплеру®з лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Комплеру®не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином. Не слід застосовувати Комплеру®одночасно з адефовіру дипівоксилом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування Комплери® та диданозину: не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення концентрації диданозину в плазмі крові та збільшення ризику розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, деякі з яких були летальними.

Ниркова недостатність.Не рекомендується призначати Комплеру®пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки (див. розділ «Особливості застосування» та«Фармакокінетика»). Не слід застосовувати Комплеру®одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами. Якщо одночасного прийому Комплери®та нефротоксичних засобів неможливо уникнути, слід здійснювати щотижневий контроль функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності після застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у високих дозах або при одночасному застосуванні декількох НПЗП пацієнтами, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат і у яких були фактори ризику ниркової дисфункції. Рекомендується належний моніторинг функції нирок при одночасному застосуванні Комплери®та НПЗП.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується оцінювати кліренс креатиніну в усіх пацієнтів перед початком лікування Комплерою®та контролювати функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфатів у сироватці) через 2–4 тижні лікування, через три місяці, та надалі через кожні 3–6 місяців.

Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок необхідна більш часта перевірка функції нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у пацієнта, який отримує Комплеру®, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції» щодо проксимальної тубулопатії).Оскільки препарат Комплера®є комбінованим препаратом і зміна інтервалу застосування окремих його компонентів неможлива, необхідно припинити лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або зі зниженням рівня фосфатів у сироватці до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). У випадку прогресуючого зниження функції нирок слід розглянути можливість припинення лікування Комплерою®, якщо інша причина не встановлена. У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери®або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можна застосовувати як окремі препарати.

Вплив на кістки.За допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДЕРА) в обох дослідженнях III фази (C209 та C215) спостерігався вплив рилпівірину у порівнянні із контрольним, загальним та фоновим режимом терапії на зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) всього тіла та мінерального складу кісток (МСК) на 48-му та 96-му тижні. За допомогою ДЕРА було визначено, що невелике, проте клінічно суттєве зниження МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня було аналогічним для групи рилпівірину та контрольної групи на 48-му та 96-му тижні. Не виявлено різниці у змінах МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня у групі рилпівірину порівняно з контрольною групою, у загальній популяції або у пацієнтів, які отримують базисне лікування, включаючи тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Під час 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

Під час інших досліджень (проспективних та крос-секційних) найбільш значущі зниження мінеральної щільності кісток спостерігалися у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у складі терапії, що містили інгібітори протеази. Для пацієнтів з остеопорозом з високим ризиком переломів кісток слід розглянути альтернативні режими лікування.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С.Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які проходять антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ).

У випадку супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С необхідно також звертатися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Безпечність та ефективність Комплери® при лікуванні хронічної інфекції ВГВ не встановлені. Емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ у дослідженнях фармакодинаміки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення лікування Комплерою®пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням перебігу гепатиту. Слід проводити ретельне спостереження за такими пацієнтами з контролем клінічного стану та лабораторних показників щонайменше протягом декількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту В. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом не рекомендується припиняти лікування, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової недостатності.

Захворювання печінки.Безпека та ефективність Комплери®не вивчалася у пацієнтів із значними розладами печінки. Фармакокінетика емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковими порушеннями будуть потребувати коригування дози. Немає потреби у корекції дози рилпівірину гідрохлориду для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (клас A або B за ЧТП). Застосування рилпівірину гідрохлориду пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за ЧТП) не вивчалося. Фармакокінетика тенофовіру вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, немає потреби у корекції дози для цих пацієнтів.

Малоймовірно, що корекція дози Комплери®необхідна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»). З обережністю слід призначати Комплеру®пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (клас В за ЧТП) та не рекомендується – пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за ЧТП).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Тяжкі реакції з боку шкіри. У постмаркетинговий період застосування Комплери®повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри з системними проявами, які включали, але не обмежувалися висипами з лихоманкою, бульозними висипами, кон’юнктивітом, ангіоневротичним набряком, підвищенням рівнів біохімічних показників функції печінки та/або еозинофілією. Ці симптоми зникали після припинення лікування Комплерою®. При появі реакцій з боку шкіри/слизових оболонок слід негайно припинити застосування Комплери® та вжити необхідних лікувальних заходів.

Маса тіла та метаболічні показники. Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з боротьбою організму пацієнта із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках спостерігалися докази зв’язку підвищення рівня ліпідів у крові з лікуванням, проте немає переконливих доказів впливу терапії на масу тіла. Моніторинг рівнів ліпідів та глюкози у крові слід проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічних рекомендацій. 

Порушення мітохондріальної функції у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу нуклеозидних аналогів.Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть призводити до ураження мітохондрій різного ступеня, особливо ставудин, диданозин та зидовудин. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; такі повідомлення переважним чином стосувалися режимів лікування, що містили зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозидів та нуклеотидів в утробі, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження стосовно можливого порушення мітохондріальної функції у випадку появи відповідних симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, викликанаPneumocystis jiroveci. Будь-які симптоми запалення слід оцінювати та, при необхідності, призначати лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування.

Остеонекроз.Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або тривалою комбінованою антиретровірусною терапією (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку.Застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років не вивчалося.Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід з обережністю призначати Комплеру®таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Допоміжні речовини.Комплера®містить лактозу, моногідрат. Отже, препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку/ контрацепція у чоловіків та жінок.Комплеру®слід приймати у комбінації з ефективними засобами контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.Достатніхта добре контрольованих досліджень застосуванняКомплери®або діючих речовин, що входять до її складу, не проводилося. Дані щодо застосування рилпівірину вагітним жінкам відсутні або дуже обмежені (до 300 завершених вагітностей). Велика кількість даних стосовно вагітних жінок (більше ніж 1000 завершених вагітностей) свідчить про відсутність вроджених вад або токсичного впливу на ембріон/новонародженого, пов’язаних з прийомом емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.

Дослідження на тваринах не показали репродуктивної токсичності діючих речовин Комплери®.

Як застережний захід у період вагітності слід уникати застосування Комплери®.

Годування груддю.Емтрицитабін та тенофовір екскретуються у грудне молоко людини. Невідомо, чи проникає рилпівірин у грудне молоко людини. Існує обмежена кількість даних щодо впливу всіх компонентів Комплери®на новонароджених/немовлят, тому слід припинити годування груддю на час лікування Комплерою®.

З метою уникнення інфікування немовлят, ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не слід годувати немовлят груддю.

Вплив на фертильність.Даних про вплив препарату Комплера®на фертильність людини немає. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду або тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі іншими механізмами.

Комплера®не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Досліджень з вивчення впливу Комплери®на здатність до керування автотранспортом або роботи з механізмами не проводилося. Проте пацієнти мають бути поінформовані, що повідомлялося про випадки запаморочення, втомлюваності та сонливості під час лікування компонентами Комплери® (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі:Рекомендована доза Комплери®– 1 таблетка 1 раз на день перорально. Препарат Комплера®слід приймати під час їжі.

У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери®або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можуть застосовуватись як окремі препарати. За додатковою інформацію звертайтеся до затверджених інструкцій для медичного застосування таких препаратів.

У випадку пропуску прийому Комплери® в межах 12 годин від звичайного часу прийому пропущену таблетку слід прийняти з їжею якомога швидше та відновити звичний розклад прийому лікарського засобу. Якщо з часу звичайного прийому пройшло більше 12 годин, слід відновити звичний режим прийому Комплери®, не приймаючи пропущену таблетку.

Якщо протягом 4 годин після прийому Комплери®сталося блювання, слід прийняти ще одну таблетку з їжею. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому Комплери®, пацієнту не слід приймати додаткову дозу.

Коригування дози.При одночасному застосуванні Комплери®з рифабутином слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою®протягом усієї тривалості лікування рифабутином.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчалося. Слід з обережністю призначати Комплеру®пацієнтам літнього віку (див. розділи«Особливості застосування» та«Фармакокінетика»).

Пацієнти зпорушенням функції нирок.Застосування Комплери® призводило до невеликого збільшення середнього рівня креатиніну в сироватці крові на початку лікування, яке залишалося стабільним і не вважалося клінічно значущим (див. розділ«Побічні реакції»).

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери®1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Однак дані довготривалих досліджень з безпеки застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери®таким пацієнтам показане, лише якщо потенційні переваги лікування переважають потенційний ризик.

Не рекомендується призначати Комплеру®пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Існує обмежена інформація щодо застосування Комплери®пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за Чайльдом-Туркоттом-П’ю (ЧТП)). Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з легкою або помірною формою печінкової недостатності. Слід з обережністю призначати Комплеру®пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Застосування Комплери®пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за ЧТП) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру®таким пацієнтам.

У разі припинення лікування Комплерою®пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В слід проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів щодо ознак загострення гепатиту (див. розділ«Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Препарат Комплера®слід приймати перорально під час їди один раз на добу. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою. Не слід розжовувати, подрібнювати або розламувати таблетки, оскільки це може впливати на всмоктування лікарського засобу.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування Комплери®для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Застосування дітям (віком до 18 років) не рекомендовано.

 

Передозування.

У разі передозування може підвищитися ризик побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням Комплери®та її окремих компонентів.

У випадку передозування пацієнт має перебувати під наглядом щодо ознак токсичності (див. розділ«Побічні реакції»). За потреби слід застосовувати стандартну підтримувальну терапію, у тому числі обстеження клінічного стану пацієнта та контроль життєво важливих функцій та ЕКГ (інтервал QT).

Специфічного антидоту при передозуванні Комплери®не існує. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може суттєво прискорити виведення активної речовини з організму.

Активоване вугілля можна також застосовувати з метою прискорення виведення неабсорбованого рилпівірину гідрохлориду.

 

Побічні реакції.

Комбінація емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату досліджувалася у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування. Режим застосування однієї таблетки Комплера®досліджувався у пацієнтів з вірусною супресією, яких переводили з лікування ритонавір-підсиленим інгібітором протеази або комбінацією ефавіренц/ емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат. У пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з прийомом рилпівірину гідрохлориду та емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нудота (9 %), запаморочення (8 %), незвичайні сновидіння (8 %), головний біль (6 %), діарея (5 %) та безсоння (5 %). У період між 48-м та 96-м тижнями нових побічних реакцій не спостерігалися. У пацієнтів з вірусною супресією, яких переводили на лікування Комплерою®, найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з прийомом Комплери®, були слабкість (3 %), діарея (3 %), нудота (2 %), та безсоння (2 %). Нових побічних реакцій при переході лікування на Комплерою® у таких пацієнтів не спостерігалося. Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у цих дослідженнях був порівнянним з попереднім досвідом окремого застосування цих препаратів з іншими антиретровірусними засобами.

У хворих, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, спостерігалися рідкісні випадки порушення функцій нирок, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдрому Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (зрідка сприяє переломам). Пацієнтам, що отримують Комплеру®, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ«Особливості застосування»).

Припинення лікування Комплерою®пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням гепатиту (див. розділ«Особливості застосування»).

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів Комплери®і спостерігалися у клінічних дослідженнях та в постмаркетинговий період, наведено у таблиці 2 нижче та розподілено за системами органів та частотою виникнення. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000).

 

Таблиця 2.

Частота

Побічна реакція

Порушення кровоносної та лімфатичної системи

Часто:

нейтропенія1,зниження кількості лейкоцитів2, зниження рівня гемоглобіну2, зниження кількості тромбоцитів2

Нечасто:

анемія1, 4

Порушення з боку імунної системи

Часто:

алергічні реакції1

Нечасто:

синдром імунної реактивації

Порушення харчування та обміну речовин

Дуже часто:

підвищення загального рівня холестеролу (натще)2, підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (натще)2, гіпофосфатемія3,5

Часто:

гіпертригліцеридемія1, 2, гіперглікемія1, зниження апетиту2

Нечасто:

гіпокаліємія3,5

Рідко:

лактат-ацидоз3

Психічні розлади

Дуже часто:

безсоння1, 2

Часто:

депресія2, пригнічений настрій2, розлади сну2, аномальні сновидіння1, 2

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто:

головний біль1, 2, 3, запаморочення1, 2, 3

Часто:

сонливість2

Порушення з боку травної системи

Дуже часто:

підвищений рівень амілази підшлункової залози2, блювання1, 2, 3, діарея1, 3, нудота1, 2, 3

Часто:

підвищений рівень амілази, включаючи амілазу підшлункової залози1, підвищений рівень ліпази сироватки1, 2, біль у животі1, 2, 3, дискомфорт в ділянці живота2, здуття живота3, диспепсія1, метеоризм3, сухість у роті2

Нечасто:

панкреатит3

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Дуже часто:

підвищений рівень трансаміназ (АСТ та/або АЛТ)1, 2, 3

Часто:

підвищений рівень білірубіну1, 2

Рідко:

гепатит3, жирова дегенерація печінки3

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто:

висипання1, 2, 3

Часто:

везикулобульозне висипання1, гнійничкові висипання1, кропив’янка, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація)1, 4, макулопапульозні висипання1, свербіж1

Нечасто:

ангіоневротичний набряк1, 3, 6, тяжкі реакції з боку шкіри з системними прявами7

Порушення з боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

Дуже часто:

підвищений рівень креатинкінази1

Нечасто:

рабдоміоліз3, 5, м’язова слабкість3, 5

Рідко:

остеомаляція (проявляється як біль в кістках та іноді є однією з причин переломів)3, 5, 8, міопатія3, 5

Порушення з боку сечовидільної системи

Нечасто:

проксимальна ниркова тубулопатія, включаючи синдром Фанконі3, підвищений рівень креатиніну3, протеїнурія3

Рідко:

ниркова недостатність (гостра та хронічна)3, гострий некроз канальців3, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)3, 8, нефрогенний нецукровий діабет3

Системні порушення та порушення, пов’язані із способом прийому

Дуже часто:

астенія1, 3

Часто:

біль1, стомлюваність2

1         Побічна реакція, пов’язана з прийомом емтрицитабіну.

2         Побічна реакція, пов’язана з прийомом рилпівірину.

3         Побічна реакція, пов’язана з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату.

4         Якщо емтрицитабін застосовувався пацієнтам дитячого віку, частою була анемія та дуже частою – зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

5         Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

6         Ця побічна реакція спостерігалася рідко при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату. Вона також була виявлена при застосуванні емтрицитабіну у постмаркетинговий період, проте не спостерігалася під час рандомізованих клінічних досліджень застосування емтрицитабіну у дорослих чи дітей. Категорія частоти була визначена як «нечасто» зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих досліджень (n = 1 563).

7         Ця побічна реакція була виявлена у результаті постмаркетингового спостереження, проте не спостерігалась у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях застосування Комплери®. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали Комплеру®чи усі її компоненти у межах рандомізованих контрольованих досліджень (n = 1 261).

8         Ця побічна реакція була виявлена у постмаркетинговий період при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату, проте не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень чи програми розширеного доступу для тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 7 319).

 

Лабораторні відхилення.

Ліпіди:на 96-му тижні III фази випробувань C209 та C215 у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування у групі прийому рилпівірину середня зміна рівня холестерину (натщесерце) від вихідного значення склала 5 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (натщесерце) – 4 мл/дл, рівня холестеринуліпопротеїдів низької щільності (натщесерце)– 1 мл/дл, тригліцеридів (натщесерце) – 7 мл/дл. На 48 тижні ІІІ фази випробування у пацієнтів з вірусною супресією, які перейшли на лікування Комплерою®з лікування ритонавір-підсиленим інгібітором протеази, середня зміна рівня холестерину (натщесерце) від вихідного значення склала 24 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (натщесерце) – 2 мл/дл, рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (натщесерце)– 16 мл/дл, тригліцеридів (натщесерце) – 64 мл/дл.

Опис деяких побічних реакцій

Ниркова недостатність.Оскільки Комплера®може вражати нирки, рекомендується проводити моніторинг функції нирок.Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай минала або ставала менш тяжкою після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Хоча у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну не зникало повністю після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. У пацієнтів з факторами ризику ниркової недостатності (наприклад пацієнти з наявними факторами ризику на початку лікування, прогресуванням ВІЛ, пацієнти, які одночасно приймають нефротоксичні лікарські засоби) функції нирок можуть повністю не відновитися після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином.Одночасне застосування Комплери®та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до 40-60 % підвищення концентрації диданозину в сироватці та збільшує ризик побічних реакцій, викликаних диданозином. У поодиноких випадках повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, іноді летальні.

Метаболічні показники. Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла, а також підвищуватися рівні ліпідів та глюкози у крові.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникати запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса); однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування. 

Остеонекроз. Про випадки остеонекрозу повідомлялося у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосовуванні комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота цих випадків невідома.

Тяжкі реакції з боку шкіри.Протягом постмаркетингового періоду застосування Комплери®повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри з системними проявами, які включали висипи з лихоманкою, бульозні висипи, кон’юнктивіт, ангіоневротичний набряк, підвищення рівнів біохімічних показників функції печінки та/або еозинофілію (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Існує обмежена кількість даних про безпеку препарату для дітей (віком до 18 років). Застосування Комплери®цій групі пацієнтів протипоказане.

При застосуванні емтрицитабіну (одного із компонентів Комплери®) дітям нижчезазначені побічні реакції спостерігалися з більшою частотою, ніж у дорослих: часто – анемія (9,5 %) та дуже часто – зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) (31,8 %).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчалося. Літні пацієнти більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому слід з обережністю призначати Комплеру®таким пацієнтам.

Пацієнти з нирковою недостатністю.Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримують лікування Комплерою®.

Пацієнти ізко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду і тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту В або ВІЛ/ вірусом гепатиту С аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів, інфікованих лише ВІЛ. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівнів AСT та AЛT спостерігається більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування Комплерою®у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ спостерігались клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту у таких хворих.

 

Термін придатності.

3роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми. Флакон містить пакетик(и) з осушувачем. По 1 флакону у картонній пачці.

 

Категорія відпуску.За рецептом.

 

Виробник.

Відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С.п.А./JanssenCilagS.p.A.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 BorgoS. Michele, Latina,Italy.