КЛОПИДОГРЕЛЬ-ЗЕНТИВА таблетки 75 мг

ООО Санофи-Авентис Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 75 мг

Таблетки, 75 мг

Упаковка

Блистер №14x1
Блистер №30x1
Блистер №30x3

Блистер №30x3

от 204.83 грн

Есть эффективные аналоги

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ФЛАМОГРЕЛЬ 75 75 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

КЛОПИДОГРЕЛЬ 75 мг

ООО "Опытный завод "ГНЦЛС"(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

ЛОПИРЕЛ 75 мг

ООО Тева Украина(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

ПЛАВИКС 300 мг

ООО Санофи-Авентис Украина(UA)

Таблетки

от 474.72 грн

bioequivalence-icon

Rp

ТРОМБОНЕТ 75 мг

Фармак(UA)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КЛОПИДОГРЕЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11825/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в форме основания 75 мг
  • Торговое наименование: КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Упаковка

Блистер №30x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КЛОПИДОГРЕЛЬ-ЗЕНТИВА таблетки 75 мг инструкция

Инструкциядля медицинского применения лекарственного средства

КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ

(CLOPIDOGREL-SANOFI)

Состав:

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в форме основания 75 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низькозаміщена, масло касторовое гидрированное, Opadry 32К14834, тип II (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный
(Е 172)), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «75» с одной стороны и «1171» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопидогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Итак, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема перорально разовой и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме крови неизмененного клопидогреля (около 2, 2-2, 5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через
45 минут после применения дозы. Абсорбция составляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение

Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемойin vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм

Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro иin vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому привлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется в основном с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделенin vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Вывод

Через 120 часов после получения внутренне меченого14с-клопидогреля у человека примерно 50% метки выводилось с мочой и примерно 46 % – с калом. После перорального применения однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного приема препарата.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитовex vivo отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункціонуючому метаболизма. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллели, как указано выше. Согласно опубликованным дании, генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженном метаболизма, встречаются у 2 % представителей народов Кавказа, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63-71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАО 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, что получали дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатов, приведенных выше, в метааналізі 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, которые получали клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составила 5, 9 % и 21, 4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, которые получали клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМИ 28(n = 227), TRITON-T1MI 38 (n = 1477), и ACTIVE-A-(n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON‑TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов

Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не исследовали у следующих особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность

После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения был продлен почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность

После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности

Побочными эффектами, чаще всего наблюдавшимися во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогреля у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условияхin vitro иin vivo, однако они не обнаружили никакого генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым препаратом доказали, что начальное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

− у пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения − через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения − через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

- у больных с острым коронарным синдромом:

– с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

– с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, которым противопоказано лечение антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, связанные с повышенным риском возникновения кровотечений. Через потенциальный аддитивный эффект повышается риск возникновения кровотечений. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с повышенным риском возникновения кровотечений, нужно проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина ІІb / ІІІа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов ІІb / ІІІа (см. раздел «особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение
500 мг АСК два раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК принимали вместе в течение до одного года (см. раздел «фармакодинамические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, клопидогрель не нуждался в корректировке дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не меняло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, одновременное применение клопидогреля и СИОЗС нужно проводить с осторожностью.

Одновременное применение других препаратов.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы "особенности применения»и "фармакокинетика").

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при одновременном применении с клопидогрелем или в рамках 12 часов между приемами этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелем аналогично.

В результате обсервационного и клинического испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности, не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или Эзомепразол (см. раздел «особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя угнетения агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно сатенололом, нифедипиномили с обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизмененной при одновременном применении сфенобарбиталомиэстрогеном.

Фармакокинетические свойствадигоксинаилитеофиллинане менялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средстване влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств какфенитоинитолбутамидиНПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно посредством метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, были продемонстрированы существенно более низкие уровни активного метаболита клопидогреля и уменьшенное угнетение агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость этих данных окончательно не выяснена, поступали спонтанные сообщения о случаях реоклюзії после устранения обструкции сосудов или возникновение тромботических событий на фоне применения нагрузочной схемы лечения клопидогрелем у пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые получали усиленную АРТ. Концентрации клопидогреля и средние уровни угнетение агрегации тромбоцитов могут снижаться при одновременном применении ритонавира. В связи с этим одновременное применение клопидогреля вместе с усиленной АРТ не рекомендуется.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/ІІІа или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе ингибиторы ЦОГ-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(СИОЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам (в том числе стоматологам) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП потенциально является состоянием, угрожающим жизни и требует немедленного лечения, в частности плазмафорезом.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностики приобретенной гемофилии должно быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: по данным медицинской литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Потому как меру пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2C8

Нужна осторожность для пациентов, которые одновременно применяют клопидогрель и лекарственные средства, которые являются субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинов

Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таких как клопидогрель, Тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинов(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и / или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Опыт примененияпрепарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Клопидогрель-Санофи содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Клопидогрель-Санофи содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые предостережения по применению

Пациентам следует обязательно сообщать врачам о том, что они принимают антиретровирусные препараты (лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекций).

Особые предостережения относительно остатков и отходов. Неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (вынужденная мера).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»).

Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или имеет незначительное влияние наскоро реакции при управленииавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и больные пожилого возраста. Клопидогрель-Санофи назначать по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

У больных острым коронарным синдромом

без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг.

Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента Ѕтклопидогрель назначать по 75 мг один раз в сутки, начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных возрастом от
75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК дольше 4-х недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе
75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска приема дозы:

− если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

− если прошло более 12 часов, пациенту следует принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу для компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт примененияпрепарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля изучена более чем у 44000 пациентов, которые приняли участие в клинических исследованиях (из них в более чем 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в целом была сопоставимой с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований, учитывали данные о побочных реакциях во время применения препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

Исследование CAPRIE у пациентов, которые применяли клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составляла 9, 3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9, 6 % в группе клопидогрель + АСК и 6, 3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании Clarity наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения большого кровотечения была сходной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, отличавшихся по первоначальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании Соммитобщая частота возникновения больших нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-Ачастота возникновения больших кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6, 7 % против 4, 3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5, 3% в группе клопидогрель + АСК, 3, 5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3, 5 % против 1, 8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1, 4 % против 0, 8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1, 1 % в группе клопидогрель + АСК и 0, 7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0, 8 % и 0, 6 % соответственно).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении средства в клинической практике, приведены в таблице 1. Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от> 1/100 до< 1/10), нечасто (от> 1/1000 до< 1/100), редко (от> 1/10000 до< 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

Таблица 1

Системы органов

Распространенные

Нераспространенные

Редко распространенные

Очень редко, частота неизвестна*

Со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия

Нейтропения, включая тяжелую нейтропению

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

Со стороны сердца

Коунис-синдром (вазоспастическая аллергическая стенокардия/ аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*

Со стороны иммунной системы

Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинов (таких как Тиклопидин, прасугрель) (см. раздел " особенности применения»)*

Психические нарушения

Галлюцинации, спутанность сознания

Со стороны нервной системы

Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

Изменение вкусового восприятия

Со стороны органов зрения

Кровотечение в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

Со стороны органов слуха и лабиринта

Вертиго

Со стороны сосудов

Гематома

Тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение

Кровотечения респираторных органов (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония

Со стороны ЖКТ

Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминаль-ная боль, диспепсия

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

Ретроперито-неальное кровоизлияние

Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит

Со стороны гепатобилиар-

ной системы

Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени

Со стороны кожи и подкожных тканей

Подкожное кровоизлияние

Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)

Буллезный дерматит (токсический

эпидермальный

некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), ангионевротический отек, эритематозные высыпания, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), эритематозная или эксфолиативные высыпания, экзема, плоский лишай

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Костно-мышечные кровоизлияния( гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия

Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия

Общие расстройства и реакции в месте введения

Кровотечения в месте инъекции

Лихорадка

Изменения в результатах лабораторных исследований

Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. № 14 (14х1): по 14 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

№ 30 (30х1), № 90 (30х3): по 30 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Санофи Уинтроп Индастриа.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. 1, ру де ля Вирж, Амбаре Эт Лаграв 33565-КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.

Заявитель.

ООО "Санофи-Авентис Украина".

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50а.